XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias ... - ASIC - · PDF file– Eritema/Rash: Deficiência de múltiplas carboxílases, Acidúria mevalónica, Síndrome Hiper IgD, Acrodermatite

Quando Suspeitar de Doença Hereditária do Metabolismo

Teresa Campos

5 de Dezembro de 2016

XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias do MetabolismoDHM – parte 2

Organização: Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

Introdução

Pistas…

Investigação complementar

Casos clínicos

Conclusão

Bibliografia

Quando suspeitar de

DHM

IntroduçãoQuando

suspeitar de DHM

ENCRUZILHADA DE CAMINHOS…

O desafio das Doenças Hereditárias do Metabolismo…

• Doenças individualmente raras mas…

• Um grupo vasto de doenças (> 1000) e em permanente crescimento

• Apresentação clínica semelhante à de outras doenças mais comuns (infecções, intoxicações, desequilíbrios nutricionais, …)

• Uma doença metabólica pode apresentar-se:

– Nos diferentes grupos etários

– Manifestações clínicas diversas e de gravidade variável

– Modo agudo, sub-agudo, intermitente e crónico

IntroduçãoQuando

suspeitar de DHM


• Formação académica inapropriada:

– Principais vias metabólicas

– Relação bioquímica-clínica-analítica

• Livros e artigos de DHM frequentemente organizados por grupos bioquímicos

• Exames complementares de diagnóstico:

– De uso menos familiar

– Realizados em laboratórios externos

– Colheita e armazenamento inapropriados

IntroduçãoQuando

suspeitar de DHM


IntroduçãoQuando

suspeitar de DHM

A importância do diagnóstico!

• Tratamento disponível para muitas doenças metabólicas

• Prognóstico dependente do início de tratamento

• Oportunidade diagnóstica:

– Estudos em crise metabólica

– Estudos post mortem

• Evitar escalada diagnóstica e tratamentos inespecíficos

• Importância para a família:

– Avaliação e aconselhamento familiar

– Necessidade de “respostas”

– Preparação do futuro

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

História familiar

Sinais e sintomas pouco comuns

Ausência de resposta ao tratamento

Gravidade exagerada

Evolução clínica inesperada

Atingimento de órgãos aparentemente não

relacionados

Achados laboratoriaisRegressão

Exame físico

Jejum/ Dieta/ Diversificação alimentar

…

• A maioria das DHM tem transmissão autossómica recessiva mas estão descritas todas as formas de transmissão

• Consaguinidade

• Etnia, endogamia

• Mortes fetais e neonatais

• Mortes súbitas e/ou inexplicadas– Sépsis por agente não identificado– Encefalopatia/meningite

– Morte súbita do lactente

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

História familiar

Importância dos registos clínicos e dos relatos minuciosos dos pais.

• A mesma doença pode ter manifestações clínicas diferentes dentro de uma família

– Transmissão ligada ao X: Lionização variável do X - manifestações clínicas diversas no sexo feminino

– Transmissão autossómica dominante com penetrância variável

– Citopatias mitocondriais

• História familiar: miopatia, neuropatia, cardiomiopatia, ptose…

• Doença/ estilo de vida da mãe– Doenças do metabolismo intermediário (Ex: PKU materna)

– Dietas restritas (Ex: Vegan – défice de vitamina B12)

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

História familiar

Uma história familiar positiva deve motivar um maior índice de suspeição

… mas uma história familiar negativa não deve ser tranquilizadora!

• Doença materna durante a gravidez

– Síndrome de HELLP (anemia hemolítica, citólise hepática e trombocitopenia) ou

esteatose gravídica – Def. de LCHAD e de CPT2

• A presença/ausência de manifestações pré-natais (hidrópsia, restrição de crescimento intra-uterino, microcefalia…) pode orientar a suspeita diagnóstica:

– Metabolismo intermediário: Frequentemente sem manifestações pré-natais (excepto alguns defeitos de síntese de aminoácidos ex: serina, glutamina)

– Metabolismo energético: Podem apresentar dismorfia, RCIU, alterações de órgão (cerebrais, renais…)

– Metabolismo de moléculas complexas: Frequentemente com dismorfia e alterações estruturais. Hidrópsia.

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Antecedentes pré-natais/obstétricos

Pistas…Quando

suspeitar de DHM


In: Saudubray, van der Berghe, Walter. Inborn Metabolic Diseases, 5th Edition. Chapter 1.

• Hidrópsia fetal

– Doenças do metabolismo lisossomal (+++): D. de Niemann-Pick, D. de Niemann-Pick tipo C, Galactosialidose, Gangliosidose GM1, D. de Wolman, Doença de Farber, Mucolipidose II – Doença da célula I, MPS VII, D. de Gaucher, D. infantil de depósito do ácido siálico

– Defeitos congénitos da glicosilação

– Glicogenose tipo IV

– Deficiência primária da carnitina

– Síndrome de Pearson, …

Pistas…Quando

suspeitar de DHM


• Idade e tipo de apresentação

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

História da doença

In: G Hoffmann; J Zschocke; W Nyhan. Inherited Metabolic Diseases – A Clinical Approach. Chapetr B1.

• Idade e tipo de apresentação:

– Doenças do tipo intoxicação:• Geralmente aguda ou intermitente• Assintomático nas primeiras horas de vida

• Sintomas secundários à acumulação de substrato tóxico:– Dieta – Catabolismo: jejum, infecções, variação hormonal e de crescimento, cirurgia,

acidentes, …

– Doenças do cicloda ureia, aminoacidopatias agudas, acidúrias orgânicas clássicas: 2 a 5 dias de vida

– Galactosemia: primeira semana de vida– Intolerância hereditária à frutose: dos 4 aos 8 meses (diversificação

alimentar)

Pistas…Quando

suspeitar de DHM



– Doenças do metabolismo energético:• Podem manifestar-se em qualquer idade

• Despertados por jejum e intercorrências com grandes gastos energéticos: defeitos da oxidação dos ácidos gordos, defeitos da cetogénese, glicogenoses, defeitos da gluconeogénese

• Despertados por intercorrências infecciosas e dieta rica em hidratos de carbono: doenças mitocondriais

Pistas…Quando

suspeitar de DHM



– Doenças do metabolismo de moléculas complexas:• Geralmente evolução insidiosa

• Sem factores precipitantes

Pistas…Quando

suspeitar de DHM


• Sinais e sintomas

– Encefalopatia aguda• Acidúrias orgânicas, leucinose, doenças do ciclo da ureia, citopatias mitocondriais• Geralmente boa resposta aos fluidos e glicose ev• Prognóstico dependente do diagnóstico e intervenção imediatas

– Atraso do desenvolvimento grave/ Regressão neurológica• Atenção! A perda de capacidades previamente aprendidas ocorre após um período de

lenta aquisição.

– Epilepsia (refractária, mioclónica, …)• Crises refractárias no período neonatal: hiperglicinemia não-cetótica, dependentes da

piridoxina e piridoxal-P, def. sulfito oxidase e do co-factor molibdénio, responsivas ao ácido folínico

– Má evolução estaturo-ponderal grave

– Vómitos recorrentes/Desidratação desajustada

– Mialgia/ Fraqueza muscular

Pistas…Quando

suspeitar de DHM


• Condição clínica não explicada:

– Sintomas sugestivos de infecção mas…:• Apirexia

• Marcadores infecciosos dentro dos parâmetros da normalidade

• Sem isolamento de microorganismo patogéneo

• Nas crianças, principalmente nos lactentes e recém-nascidos, as manifestações clínicas (palidez, letargia, dispneia, hipotensão,…) são semelhantes

– Sintomas sugestivos de intoxicação mas…:• Sem história de ingestão de tóxicos

• Pesquisa de drogas negativa

Pistas…Quando

suspeitar de DHM



– Resposta exagerada a intercorrências infecciosas comuns:• Incapacidade de adaptação ao stress catabólico da doença

• Sintomas mais graves e mais duradouros

• Diferença notória entre irmãos

– Ausência de melhoria com o tratamento: • Persistência ou agravamento dos sintomas apesar da instituição atempada de

terapêutica dirigida para a patologia presumível

Pistas…Quando

suspeitar de DHM



– Atingimento multissistémico ou de órgãos aparentemente não relacionados

– Evolução progressiva

– Doença catastrófica no período neonatal• Deterioração aguda após um período de aparente normalidade

• Sinais inespecíficos de disfunção cerebral progressivos:

– Dificuldade na alimentação, letargia -> Coma, alterações de tónus, padrão respiratório, ritmo cardíaco, temperatura corporal

Pistas…Quando

suspeitar de DHM


• Dismorfias/malformações:– Doenças de sobrecarga lisossomal

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico


– Doenças do peroxissoma

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico



– Doenças do metabolismo da síntese dos esteróis

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico





Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico





– Citopatias mitocondriais

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico

• Cabelo:

– Pilli torti: Doença de Menkes

– Trichorrhexis nodosa: Acidúria argininossuccínica

– Hirsutismo: Doenças de sobrecarga lisossomal

– Alopécia: Deficiência de múltiplas carboxílases

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico

• Alterações oculares:

– Opacidades corneanas: Doença de sobrecarga lisossomal

– Queratite pseudodendrítica: Tirosinemia tipo 2

– Úlceras corneanas (deposição de cristais): Cistinose

– Córnea verticilata: Doença de Fabry

– Anel de Kayser-Fleisher: Doença de Wilson

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico

• Alterações oculares:

– Catarata: Galactosemias

– Ectopia lentis: Homocistinúria

– Mancha cor de cereja: Gangliosidoses, Sialidoses

– Retinite pigmentar: Citopatias mitocondriais, Deficiência de OAT, Ceróide lipofuscinoses

– Atrofia óptica: Citopatias mitocondriais

• Alterações cutâneas:

– Ictiose: Ictiose ligada ao X, Síndrome de Refsum, Síndrome de Sjogren-Larsson

– Angioqueratomas: Doença Fabry

– Acrocianose ortostática: Encefalopatia etilmalónica

– Eritema/Rash: Deficiência de múltiplas carboxílases, Acidúria mevalónica, Síndrome Hiper IgD, Acrodermatite enteropática

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico


– Úlceras (que não cicatrizam): Deficiência de prolidase

– Lipogranulomas: Doença de Farber

– Cútis laxa: Defeitos congénitos da glicosilação

– Xantoma/ Xantelasma: Hipercolesterolémia

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico


– Fotossensibilidade: Porfirias

– Hiperpigmentação: Adrenoleucodistrofia, Hemocromatose

– Ocronose: Alcaptonúria

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico

• Alterações esqueléticas:

– Displasias esqueléticas: Doenças de sobrecarga lisossomal, Defeitos congénitos da glicosilação, defeitos da síntese dos esteróis

– Contracturas: Mucopolissacaridoses, Doença de Farber

– Osteoporose: Doença de Gaucher

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Exame Físico

• Icterícia – Deficiência de α1-antripsina

– Galactosemia

– Argininemia– Deficiência de citrina

– Doença da síntese dos ácidos biliares

• Hepatomegalia/esplenomegalia:– Doenças de sobrecarga lisossomal

– Glicogenoses

• Hérnias:– Doenças de sobrecarga lisossomal

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Particularidades da urina

• Odor

Odor Doença

Pés suados, acre Acidúria Glutárica tipo IIAcidúria isovalérica

Piscina Hawkinsinúria

Xarope de bordo Leucinose

Couve cozida Hipermetioninémia

Couve cozida/ manteiga rançosa Tirosinemia

Urina de gato Def. de múltiplas carboxílases

Rato/ mofo Fenilcetonúria

Peixe podre Trimetilaminúria

Acetona Cetonúria (acidúrias orgânicas; def. cetólise)

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Particularidades da urina

• Odor

Cor Doença

Castanha escura/ Preta

Alcaptonúria(fraldas descartáveis – rosa)

Vermelha Porfiria

Azul Má absorção do triptofano

Verde Hipermetioninémia

Alaranjada Hiperuricemia – metabolismo purinas

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Achados laboratoriais

Parâmetro Alteração Distúrbio metabólico

Glicose Hipoglicemia Metabolismo glicogénio/gluconeogénese

Acidúria orgânica, int. açúcares

Hipoglicemia hipocetótica oxidação

Corpos cetónicos Hipercetose

Hipocetose

Acidúria orgânica

Gasometria Acidose metabólica

Alcalose respiratória

Acidúria orgânica, citopatia mitocondrial

Doença do ciclo da ureia

Anion Gap > 20 mmol/L Acidúria orgânica

Amónia Hiperamoniémia Doença do ciclo da ureia (+++)

Acidúria orgânica (++)

Outros (def. oxidação...) (+)

Pistas…Quando

suspeitar de DHM


Parâmetro Alteração Distúrbio metabólico

Hemograma NeutropeniaAnemiaTrombocitopenia

Acidúras orgânicas (anemia macrocítica – def. metabolismo da vit. B12)Doença de Gaucher

Lactato Hiperlactacidemia Acidose láctica primária

Secundária (acidúrias, def. oxidação,...)

Provas hepáticas Hiperbilirrubinemia

Insuficiência hepática

Galactosemia, tirosinemia, intolerância hereditária à frutose

Def. oxidação, metabolismo glicogénio, doenças mitocondriais

Açucares redutores Positivos Galactosemia, intolerância hereditária à frutose

CPK Elevada Defeito da oxidação, Glicogenoses, citopatias mitocondriais

Pistas…Quando

suspeitar de DHM


Pistas…Quando

suspeitar de DHM


N

↓

N

N

↑

N

↓

↑

N

↑

N

↑

N

↑

Acidose metabólica

Cetose

Glicemia

Amónia

Lactato

Lactato

Acidúrias orgânicas

Deficiências da cetólise, diabetes, hiperlactacidemia

Deficiência de carboxílases, doença mitocondrial, acidúrias orgânicas

Leucinose, acidúrias orgânicas, deficiências da cetólise

Glicogenoses, doença mitocondrial

Leucinose, acidúrias orgânicas

Lactato

Glicemia

Deficiência da piruvato desidrogenase

Deficiência de β-oxidação

Glicemia Acidose tubular renal

Sim

Não

Pistas…Quando

suspeitar de DHM


Parâmetros Patologia

Doença do ciclo da ureia

Acidúria orgânica

Defeito da β-oxidação

Síndrome Hiperinsulinismo

- hiperamoniémia

Deficiência de piruvato

carboxílaseg

Acidose +/- +e +/- - +

Cetonúriaa - + - - ++

Hipoglicemiab - +/- + + +

↑ Ácido lácticoc - + +/- - +

↑ AST e ALT (+)d - + - +/-

↑ CK - - + - -

↑ Ácido úrico - + + - -

Citopenia - + - - -

Perda ponderal - +f - - +

Adaptado de: Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders; Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:32.

Os defeitos da fosforilação oxidativa mitocondrial, a deficiência de citrina, a intolerância às proteínas com lisinúria e a deficiência de ornitina aminotransferase também podem condicionar hiperamoniémia.a Nos recém-nascidos, a presença de cetonúria (++ ou +++) sugere acidúria orgânica.b Hipoglicemia e hiperamoniémia (“pseudo-Reye”) podem ser manifestações predominantes da acidúria orgânica devida a deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA líase.c Valores de lactato sérico (até 6mmol/L) podem ser resultado de choro e actividade muscular intensas.d O aumento de AST e de ALT pode estar presente mas não é uma constante nas doenças do ciclo da ureia.e Pode estar ausente nos recém-nascidos.f Ocorre apenas nos recém-nascidos.g Apenas o tipo B está associado a hiperamoniémia (não ocorre nos tipos A e C)

• Atraso de desenvolvimento ligeiro/moderado

• Atraso ligeiro da linguagem

• Atraso estaturo-ponderal moderado

• Infecções frequentes

• Crises epilépticas:

– Convulsões febris

– Síndromes epilépticos

• Irmãos mais velhos de lactente com morte súbita

Pistas…Quando

suspeitar de DHM

Sem necessidade de investigar DHM…

Investigação complementarQuando

suspeitar de DHM


suspeitar de DHM

• A urgência clínica é muitas vezes a primeira apresentação da doença hereditária do metabolismo!

• O período sintomático é o momento ideal para a colheita de produtos para a orientação diagnóstica.

• Primeiro excluir doenças com tratamento disponível.


suspeitar de DHM

Provas de primeiro nível

• Fundamentais para a avaliação e o tratamentos iniciais

• Antes de qualquer atitude terapêutica – desde que não atrase o início do tratamento emergente

• Glicemia capilar (deve ser efectuada de imediato em situações de alteração do estado de consciência e convulsões)

• Gasometria (cálculo de anion gap = [Na+] - [Cl- + HCO3-], N- 7 a 16 mmol/l)

• Tira-teste urinária (cor, cheiro, corpos cetónicos, pH, densidade, …)

Apresentação aguda

Quando suspeitar de

DHM


Investigação complementar

• Hemograma completo

• Glicemia plasmática

• Sódio, potássio, cloro, cálcio, fósforo, magnésio, ureia, creatinina, ácido úrico

• Transamínases, bilirrubinas total e directa

• Creatinacinase (CK)

• Amónia e lactato (não usar torniquete)

• Estudo da coagulação

• Proteína C reactiva



suspeitar de DHM


Amónia

µmol/l = µg/dl x 0,59

Recém-nascido:

Saudável: < 100 µmol/l (<180μg/dl)

Suspeita de doença metabólica: >150 µmol/l

Após período neonatal:

Saudável: 50 µmol/l (<90μg/dl)

Suspeita de doença metabólica: >100 µmol/lGlicose

1mmol/l = 18mg/dl

Hipoglicemia: < 45 mg/dl

Hipoglicorráquia: (glicose LCR)/(glicose plasma) <

0,35-0,4

Lactato

mmol/l = mg/dl x 0,11

Sangue: < 2,2 mmol/l (< 19mg/dL)

LCR: < 1,8 mmol/L (< 16mg/dL)


Investigação laboratorialQuando

suspeitar de DHM

Provas de segundo nível

• Investigação metabólica específica:

acilcarnitinas, aminoácidos, ácidos orgânicos, carnitina, homocisteína, …

• Colher preferencialmente na apresentação inicial e guardar

• Antes de qualquer atitude terapêutica – desde que não atrase início de tratamento emergente


Investigação laboratorialQuando

suspeitar de DHM

Provas de segundo nível

• Sangue em papel-filtro (cartão Guthrie) - acilcarnitinas– Preencher 2 círculos

• Sangue – aminoácidos, hormonas– 1,5 a 2 mL de sangue em tubo de heparina-lítio (aminoácidos)

– Tubo de bioquímica (hormonas)

– Se não for possível enviar de imediato, centrifugar, separar plasma e congelar

• Urina – ácidos orgânicos, aminoácidos, substâncias redutoras – Inicial em tubo seco para congelar

– Se enviado ao laboratório de referência em menos de 24h pode ficar armazenado refrigerado a 4ºC

• LCR – aminoácidos, neurotransmissores– 20 gotas de LCR em tubo seco (se traumática, centrifugar) e congelar de imediato



suspeitar de DHM

Provas post-mortem

• Sangue em heparina-lítio (punção cardíaca se necessário): 5 ml. Centrifugar e congelar plasma a

-20ºC.

• Sangue em tubo de gel: 5 ml. Centrifugar e armazenar a –20ºC.

• Para extracção de DNA: colher 5 ml de sangue em tubo com EDTA. Armazenar à temperatura ambiente.

• Para cariótipo: Colher 5 ml de sangue em tubo de heparina-sódio. Armazenar à temperatura ambiente ou no frigorífico (4ºC) se entrega ao laboratório >24h.

• Cartão de Guthrie x 2: Armazenar à temperatura ambiente.

• Urina (punção supra-púbica, cateterização):10-20 ml. Congelar a –20ºC.

• Humor vítreo (se não existir urina). Tubo seco, congelar a –20ºC.

• Biópsia de pele (estéril, 0.4 cm). Usar biótomo. Desinfectar (povidona-iodada ou clorohexidina) e lavar com SF. Colocar em SF, armazenar no frigorífico (4ºC) se não puder se entregue de imediato ao laboratório.

• Biópsia de fígado/músculo: 3 fragmentos (formol, gluteraldeído e tubo seco com congelação imediata em azoto líquido/gelo seco a –80ºC).

• Outros tecidos: de acordo com critérios clínicos.



suspeitar de DHM

Apresentação crónica

• Iniciar investigação excluindo doenças com tratamento disponível.

• Nas doenças crónicas, progressivas, sem potencial tratamento, o estudo etiológico deve ser efectuado de modo escalonado :

• Exames invasivos e dispendiosos

• Preparar a família para diagnósticos

• A investigação complementar é mais ampla e, por isso, deve ser orientada tendo em conta a conjugação de todos os dados clínicos, analíticos e imagiológicos.


suspeitar de DHM


• Glicosaminoglicanos (urina)• Oligossacarídeos (urina)• Ácidos gordos de cadeia muito longa (sangue)• Focagem isoeléctrica da transferrina (sangue)• Cromatografia dos oxiesteróis (sangue)• Estudos enzimáticos• Biópsias• Estudos moleculares • …


suspeitar de DHM


• RMN cerebral com espectroscopia

• Radiografias esqueléticas

• Ecografias

• Ecocardiograma/ Electrocardiograma

• Electroencefalograma

• Electromiografia

• …

• Avaliação Oftalmologia

• Avaliação Otorrinolaringologia

• Avaliação Ortopedia

• …

Casos clínicosQuando

suspeitar de DHM


suspeitar de DHM

Recém-nascido do sexo masculino, com 6 dias de vida, admitido no Serviço de

Urgência por vómitos e prostração…

• História da doença actual: Desde há 2 dias, notada maior sonolência, recusa alimentar e vómitos.

Caso clínico 1


suspeitar de DHM

• Antecedentes pessoais:

• Gestação de termo, sem intercorrências.

• Serologias “negativas”. Pesquisa de Streptococcus do grupo B negativa

• Parto eutócico. Apgar 9/10

• Antropometria: Peso – 3200Kg; Comp – 50 cm; P. cefálico – 35 cm

• Período neonatal sem intercorrências

• Alta do Berçário em D2

• Leite materno em exclusivo

• Rastreio de doenças metabólicas: D4

• Antecedentes Familiares:

• Pais jovens, saudáveis, não consanguíneos

• 1º filho

• Sem doenças heredofamiliares conhecidas


suspeitar de DHM

• Exame objectivo:

• Pouco reactivo. Hipotónico.

• Sem dismorfias.

• Mucosas coradas mas moderadamente desidratadas.

• Sem exantemas ou petéquias.

• Fontanela anterior normotensa e pulsátil

• Auscultação cardiopulmonar – normal.

• Abdómen – mole e depressível; sem organomegalias.


suspeitar de DHM

• Exames complementares:

• Glicemia – 78 mg/dL

• Corpos cetónicos (sangue ou urina) - ausentes

• Equilíbrio ácido-base - pH 7,48|pCO2 18|pO2 69|HCO3- 17

• Leucócitos 17.700/µlL(46,5% N e 45,5% L); plaquetas 599.000/μL; PCR 0,1 mg/L

• LCR – sem alterações

• Ecografia abdominal sem evidência de EHP, sem organomegalias

InternamentoInicia Ampicilina + Gentamicina


suspeitar de DHM

• Agravamento clínico:

• Apneia e crise convulsiva

• Ventilação mecânica

• Fenobarbital

• Coma não reactivo

• Ecografia transfontanelar: edema cerebral

• RN inicia sintomas em D4 de vida (nasce bem)

• Sem dismorfias

• Letargia e vómitos

• Suspeita de sépsis – apirexia, marcadores infecciosos negativos

• Agravamento clínico apesar da terapêutica

• Deterioração clínica aguda

• Alcalose respiratória


suspeitar de DHM

• Exames complementares:• Transamínases (AST e ALT) – aumentadas (4x/ normal)

• Sem colestase

• Amónia – 1303 umol/L ( N < 150 umol/L)

• Hiperamoniémia (+++)

• Citólise hepática

• Sexo masculino

Doenças do ciclo da ureia


suspeitar de DHM

Lactente do sexo feminino, de 5 meses de idade, admitida por prostração e vómitos…

• História da doença actual: Desde há 2 semanas, vómitos após as refeições e noção de perda ponderal. Hoje, após a sopa, novo vómito e sonolência.

Caso clínico 2


suspeitar de DHM

• Antecedentes pessoais:

• Gestação de termo, sem intercorrências.

• Parto por cesariana (trabalho de parto estacionário). Apgar 9/10

• Antropometria: Peso – 3430Kg; Comp – 49 cm; P. cefálico – 35 cm

• Período neonatal sem intercorrências

• Rastreio de doenças metabólicas: D3 – Normal

• Leite materno exclusivo até há 2 semanas - Início da diversificação alimentar: sopa, papa e fruta.

• Antecedentes Familiares:

• Pais saudáveis, não consanguíneos

• Dois meios-irmãos paternos saudáveis

• Sem doenças heredofamiliares conhecidas


suspeitar de DHM

• Exame objectivo:

• Letárgica. Pouco reactiva a estímulos.

• Apirética.

• Pele e mucosas ligeiramente ictéricas; moderadamente desidratadas.

• Sem exantemas ou petéquias.

• Fontanela anterior normotensa e pulsátil

• Auscultação cardiopulmonar normal

• Abdómen – mole e depressível; fígado palpável 2cm abaixo do rebordo costal


suspeitar de DHM

• Exames iniciais:• Glicemia – 40 mg/dL

• Tira-teste urinária – proteinúria (+++)

• Equilíbrio ácido-base – pH – 7,35; HCO3 – 22; lactato – 2,5

• Atitudes:• Colheita de restante estudo analítico

• Correcção da hipoglicemia: 2 ml/Kg de glicose a 10%

• Fluidoterapia de manutenção


suspeitar de DHM

• Restantes estudos analíticos:

• Hemograma sem alterações

• PCR negativa

• Função renal: ureia ligeiramente aumentada; creatinina normal

• Transamínases (AST e ALT) – aumentadas (4x/ normal)

• Colestase ligeira

• Amónia – normal

• Estudo da coagulação: aPTT e TP muito aumentados

• Pesquisa de substâncias redutoras – negativa

• Evolução no internamento

• Melhoria clínica após fluidoterapia

• Reinício da alimentação -> Vómito após a papa…


suspeitar de DHM

• Por esquecimento apenas realizada 6h após o início de fluidoterapia…

• Repetida pesquisa – Positiva!

Quando foi realizada a colheita de urina para substâncias redutoras?

• Hipoglicemia sintomática

• Vómitos após as refeições

• Início da sintomatologia coincidindo com diversificação alimentar

• Insuficiência hepática

• Tubulopatia

• Pesquisa de substâncias redutoras positivas

Intolerância Hereditária à frutose

ConclusãoQuando

suspeitar de DHM

• O principal obstáculo ao diagnóstico das DHM é não ser colocada essa possibilidade nos diagnósticos diferenciais!

• Existem dados da história e achados ao exame físico ou laboratoriais/imagiológicos que devem motivar a suspeita de uma DHM.

• A investigação inicial de uma apresentação aguda não requer conhecimento exacto dos fundamentos bioquímicos.

• Conjugando os dados decorrentes da avaliação inicial, tentar distinguir os diferentes grupos de patologia metabólica.

• É fundamental excluir doenças para as quais existe tratamento efectivo.

• Nas doenças progressivas, e frequentemente intratáveis, a abordagem diagnóstica deve ser gradual.

• Em caso de constelação de sintomas desconhecida ou curso evolutivo da doença não esperado, ponderar pedir uma segunda opinião.

ConclusãoQuando

suspeitar de DHM

1. Hoffmann GF, Zoschocke J, Nyhan W. Inherited Metabolic Diseases – A clinical approach. Springer; 2010.

2. Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH. Inborn Metabolic Diseases – Diagnosis and Treatment, Fith Edition: Springer; 2012.

3. Onyriuka AN. Inherited Metabolic Disease in the Neonatal Period: Approach to Clinical Diagnosis. J. Nepal Paediatr. Soc. January-April, 2012/Vol 32/Issue 1.

4. Clarke JFR. A Stepwise Clinical Approach to Inherited Metabolic Diseases.

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BibliografiaQuando

suspeitar de DHM

Teresa CamposCentro Hospitalar de São João, Porto

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XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias do MetabolismoDHM – parte 2

Organização: Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

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XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias ... - ASIC - · PDF file– Eritema/Rash: Deficiência de múltiplas carboxílases, Acidúria mevalónica, Síndrome Hiper IgD, Acrodermatite