Extensões e exceções à transmissão mendeliana
Prof. Rinaldo PereiraPrograma de Pós Graduação em
Ciências Genômicas e Biotecnologia
Segregação Mendeliana
• Como vimos na aula anterior– Existe um conjunto de fenótipos que apresentam
um padrão de segregação que pode facilmente ser explicado pela segregação igual ou segregação independente (quando analisamos mais de um fenótipo)
Ou seja:
Fenótipo dominante Fenótipo recessivo
Fenótipo dominante Fenótipo dominante
Fenótipo dominante Fenótipo recessivo
X
X
P:
F1:
F2:
AA aa
1 A 1 a
Aa Aa
½ A; ½ a ½ A; ½ a
¼ AA; ½ Aa ¼ aa
3 : 1
Segregação igual
dominante; recessivo Recessivo; dominante
Dominante;dominante Dominante,dominante
dominante; dominante
X
X
P:
F1:
F2:
AAbb aaBB
1 Ab 1 aB
AaBb AaBb
¼ AB; ¼ Ab; ¼ aB; ¼ ab A; ½ a
¼ A_B_
¼ AB; ¼ Ab; ¼ aB; ¼ ab A; ½ a
dominante; recessivo
recessivo; dominante
recessivo; recessivo
¼ A_bb
¼ aaB_
¼ aabb
93331
Segregação independente
As extensões e exceções à análise mendeliana colocadas no contexto das interações gênicas
Interação gênica
• Interação entre alelos de um mesmo gene– Relações de dominância
• Dominância completa• Dominância incompleta• Codominância• Alelos letais
• Interação entre alelos de genes diferentes– Epistasia
• Penetrância e expressividade
Relações de dominância
• Até o momento apresentamos locos onde os alelos apresentam uma relação de dominância e recessividade– É uma simplificação com raízes nos estudos
estabelecidos por Mendel, que não explica a grande maioria das relações gene-fenótipo
• Uma pergunta básica– A característica genética de interesse é resultado
da contribuição de um gene ou mais genes
Teste de complementação• Diferentes mutantes para
a característica em questão
• Cruzamento entre os mutantes e verificação dos padrões de complementação
• Do ponto de vista molecular:
Dominância incompleta
Dominância incompleta
• Cruzamento entre plantas de pétalas vermelhas e plantas de pétalas brancas, F1 apresenta plantas de pétalas rosa
• Cruzamento de F1– ¼ plantas com pétalas
vermelhas– ½ plantas com pétalas rosa– ¼ plantas com pétalas
brancas
Dominância incompleta em humanos• Capacidade de sentir o gosto amargo de
feniltiocarbamida– Controlada por um loco principal com dominância
incompleta• Reddy BM, Rao DC . Phenylthiocarbamide taste sensitivity revisited:
complete sorting test supports residual family resemblance. Genet Epidemiol. 1989;6(3):413-21.
– Gene TAS2R38 – cromossomo
Codominância• Exemplo do sistema ABO
Codominância• Exemplo do sistema ABO
– Diferentes oligossacarídeos na membrana da hemácea
– Gene ABO codifica para uma glicosiltransferase– Loco com grande heterogeneidade
Codominância• Anemia falciforme
– Alelos: HbA, HbS
– Genótipos:• HbA HbA – Hemáceas normais• HbS HbS – Anemia servera; frequentemente fatal;
hemoglobina anormal faz com hemáceas adquiram forma de foice
• HbA HbS – Não ocorre anemia, mas hemáceas adquirem forma de foice sob baixas concentrações de oxigênio
Codominância
• Anemia falciforme• Codon CAG - CTG
Codominância
• Análise de hemoglobina S através de eletroforese
Dominância incompleta e codominância
Alelos letais - Pleitropia
AY
AML
M
AYA AYA
AYAY letalAYA amarelo
AA preto
X
Hetrozigotos – sem caudaHomozigotos para o aleo ML
letal
Outro exemplo de alelo letal
Alelos letais em humanos
• Fibrose cística– Em homozigose e sem tratamento pode ser letal
• Fenilcetonúria– Em homozigose e sem tratamento pode ser letal
• Doenças ligadas ao X recessivas– Maior letalidade em homens
• Ex. Incontinent Pigmenti
Um pouco mais sobre pleitropia
• Quando a região genômica afetada por alguma forma de variação interfere na síntese de uma proteína com múltiplos papeis no organismo o conjuntos de sintomas pode ser amplo dificultando a análise de segregação
Vejamos o exemplo da porfiria variegata
• Mutações no gene que codifica para a enzima protoporfirogênio oxidase (biosíntese do grupo heme)
• Acúmulo de porfirinas
Síndrome de Marfan
• Outro exemplo de doença com pleitropia– Autossômico dominante– Incidência de 1/10.000 norte americanos– É clinicamente caracterizada por defeitos no
sistema ocular (miopia; deslocamento de cristalino), esquelético (dolicoestenomelia: membros anormalmente longos e delgados; peito escavado, escoliose...) e cardiovascular (prolapso da válvula mitral)
EpistasiaGene epistático- o gene que tem efeito de interferir no efeito de outros genes. Os genes epistáticos podem ser recessivos ou dominantes.
Gene Hipostático- o gene que sofre interferência
Interação entre alelos de diferentes genes:Epistasia na coloração de concha
1. Base molecular da complementação2. Epistasia: Duplo recessivo
TYPE A_ B_ A_ bb aa B_ aa bb mendelian ratio… 9 3 3 1
parallel pathways… 9 3 3 1 dominant epistasis… 12 3 1 recessive epistasis… 9 3 4
duplicate additive genes… 9 6 1 duplicate dominant genes… 15 1 duplicate recessive genes… 9 7
recessive suppression (sup. has phenotype)… 10 6 recessive suppression (sup. has no phenotype)… 13 3
Interações gênicas
Mendel Vias paralelasEpistasia dominanteEpistasia recessivaGenes duplicados aditivosGenes duplicados dominantesGenes duplicados recessivosSupressão recessiva (1)Supressão dominante (2)
Vias paralelas
bw+/_; st+/_ 9
bw+/_; st/st 3
bw/bw; st+/_ 3
bw/bw; st/st 1
9 : 3 : 3 : 1
Vias paralelas
o+/_; b+/_ 9
o+/_; b/b 3
o/o; b+/_ 3
o/o; b/b 1
9 : 3 : 3 : 1
Epistasia dominante
Epistasia dominante
D/_; W/_ 9
d/d; W/_ 3
D/_; w/w 3
d/d; w/w 1
12 : 3 : 1W D gene expression
Epistasia recessiva
w+/_; m+/_ 9
w+/_; m/m 3
w/w; m+/_ 3
w/w; m/m 1
9 : 3 : 4
Interação GênicaInteração gênica provoca uma modificação nas proporções dihíbrido
mutações com fenótipos diferentes proporção fenotípica 9:3:4
Interação gênica na mesma rota metabólica
epistasia recessiva e padrão de pelagem em cães labradores
B/-.E/- b/b.E/- B/-.e/e ou b/b.e/e
cor da pelagem deposição do pigmentoalelo B - preto alelo E - deposição nos pelosalelo b - marrom alelo e - não deposita nos pelos
Genes duplicados dominantes
A1/_; A2/_ 9
A1/_; a2/a2 3
a1/a1; A2/_ 3
a1/a1; a2/a2 1
15 : 1 1 allelo dominante pigmentoFormato de fruto em Capsella bursa-pastoris
Genes duplicados recessivos(ação complementar)
C/_; P/_ 9
C/_; p/p 3
c/c; P/_ 3
c/c; p/p 1
9 : 7 1 alelo recessivo pigmentação
Epistasia em humanos
• Atualmente é consenso que a variação genética normal e patólogica em humanos tem suas bases em interação entre alelos de diferentes locos
• Métodos para identificar e caracterizar esta interação estão em desenvolvimento
Variações nos padrões de herança mendelianos
• Penetrância: proporção de indivíduos com genótipo para um determinado fenótipo, manifestando o fenótipo
– Penetrância completa• Todos Indivíduos com alelos para a doença/fenótipo apresentam a doença/fenótipo
– Penetrância incompleta• Indivíduo apresenta o genótipo para a doença, mas não a manifesta• Determinada mais facilmente em herança dominante• Indivíduo que certamente teria o alelo, não manifesta o fenótipo• Pode ocorrer também em herança recessiva, nos indivíduos homozigotos, porém é
mais difícil de detectar. Implica na avaliação de uma grande número de famílias e aplicação de métodos estatísticos.
Penetrância incompleta
Cálculo da penetrância
• Número de irmandades com pelo menos um irmão e seu genitor afetado/ Número de irmandades com pelo menos um irmão afetados
• Este cálculo vale para herança dominante• Há métodos mais elaborados para cálculos
de penetrância (fogem ao escopo de nosso curso)
Penetrância incompleta
Causas da penetrância incompleta
• Genes epistáticos– Genes não alélicos que interagem com o gene em
questão• Genes modificadores
– Genes não alélicos que alteram a expressão do gene em questão
Penetrância dependente da idade
• Doença de Huntington– Sintomas não vistos normalmente até os 30 anos
de idade– Autossômica dominante
Normal
Huntington
Variações nos padrões de herança mendelianos
• Expressividade variável
– Variabilidade na manifestação fenotípica
• Para doenças genéticas, variação de um estado mais brando até um estado mais grave
• A variação é mais comum em indivíduos de diferentes famílias• Evidência para epistasia (genes modificadores)
Expressividade variável
Variações nos padrões de herança mendelianos
• Heterogeneidade genética-a maioria das doenças genéticas humanas apresentam
heterogeinidade genética, ou seja, diferentes mutações podem causar fenótipos idênticos ou similares
• Novos conceitos– Heterogeinidade alélica
• Mutações diferentes no mesmo loco– Ex.: Distrofias musculares de Duchenne e Becker. Doenças
clinicamente diferentes, devido a mutações diferentes no gene DMD
– Heterogeinidade do loco• Mutações em locos diferentes
– Ex.: Amelogenesis imperfecta
Heterogeneidade genética
Heterogeneidade genética
Heterogeneidade genética
Genealogia de uma família onde a surdez infantil profunda é causada por genes situados em locos diferentes
Variações nos padrões de herança mendelianos
• Pleiotropia– Os genes que exercem efeitos em múltiplos
aspectos da fisiologia ou anatomia são pleiotrópicos
– A pleitropia é uma característica comum dos genes envolvidos em doenças genéticas humanas
Pleiotropia
Variações nos padrões de herança mendelianos
• Imprinting genômico– Síndrome de Algeman – Síndrome de Prader-Willi
– Trataremos deste tópico em Epigenética
Imprinting genômico
Variações nos padrões de herança mendelianos
• Antecipação e Expansão de repetições– Distrofia miotônica
– Trataremos no futuro
AntecipaçãoDistrofia miotônica
Vamos no futuro discutir as bases moleculares
Ligação Genética(Segregação não independente)
AABB AABb AAbb AaBB AaBb Aabb aaBB aaBb aabb
Genótipos possíveis para dois locos
Gametas Segregação Independente
Conceito de fase de ligação (cis ou trans)
AB ABAb
Ab ABaB
ABAbaBab
Abab
aB aBab
ab
AB/ab Ab/aB
Gametas Segregação Dependente
ABab
AbaB