Imunidade

Sistema Imunitário

Imunidade Inata

Há reconhecimento de determinantes antigénicoscomuns a muitos patogénios, usando poucos recetores

•

Resposta rápida

•Reconhecimento dedeterminantes antigénicosespecíficos de patogéniosparticulares, usando um vasto conjunto de recetores

Resposta lenta

Imunidade adquirida

Patogénios(microrganismos

e vírus)

Barreiras/ defesas:PeleMucosasSecreções

Defesas internas:FagócitosInterferãoSistema complementoResposta inflamatóriaCélulas natural killer

Resposta Humoral:Anticorpos defendem contra a infeção em fluídos corporais.

Resposta mediada por células:Linfócitos T defendemcontra a infeção de células.

Adenóides

Amígdala

Gânglios

Baço

Intestino delgado

Apêndice

Vasoslinfáticos Gânglio

linfáticoMassas decélulas de defesa

Capilar sanguíneo

Vasolinfático

Células de tecido

Fluído intersticial

Fig. 43-1

1.5 µm

Fagocitose

Digestão intracelular

Micróbios

Fagócito

Vacúolo endocítico

Lisossomacontendoenzimas

Vacúolo digestivo

Patogénio Agulha

Macrófago

Mastócito

Histamina

Capilar

FagócitoHemácias

Resposta inflamatória

Patogénio

Macrófago

Mastócito

Histamina

fagócito

Fluído


Patogenio

Macrófago

Mastócito

Histamina

Fagócito

Fluid

Fagocitose


Copyright © 2008 Pearson Education, Inc., publishing as Pearson Benjamin Cummings

Imunidade adquirida

• Os linfócitos B e T têm proteínas recetoras que se ligam a moléculas estranhas

• Cada linfócito é específico no reconhecimento de uma determinada molécula

Local de ligaçãoAo antigénio

Local de ligaçãoao antigénio

Ponte dissulfito

Regiõesvariáveis

Regiões constantes

Membrana celular

Cadeia leve

Cadeias pesadas

Citoplasma de linfócito B

(a) Recetor da célula B

Linfócito BPlasmócito

V

V

C C

V

V

C C

Local de ligação aoantigénio

Regiões variáveis

Regiões Constantes

Membrana celular

Linfócito T

cadeia cadeia

Ponte dissulfito

Citoplasma do linfócito T

(b) Recetor de linfócito T

C C

VV


• Todos os recetores de antigénios num só linfócito reconhecem o mesmo epítopo, ou determinante antigénico, num antigene

• Os linfócitos B originam plasmócitos que segregam proteínas denominadas anticorpos ou imunoglobulinas

Locais de ligação ao antigénio

Locais de ligação aoantigénio

Epitopes/ determinantesantigénicos

Antigénio

Anticorpo B

Anticorpo CAnticorpo A

CC

CV

V

V

V

C


• As células T ligam-se a fragmentos de antigénios apresentados pela célula hospedeira

• Estes fragmentos antigénicos são apresentados nas proteínas da superfície celular designadas MHC

• Esta designação deve-se aos genes que as codificam e que se denominam

major histocompatibility complex


O Papel do MHC

• Nas células infetadas, as moléculas MHC ligam-se e transportam para a superfície celular antigénios – processo chamado apresentação de antigénios

• Um linfócito T próximo pode detetar o fragmento de antigénio exibido na superfície celular da célula infetada

Antigene

Vista de topo:ligação do antigeneà proteína MHC (apresentação)

Membrana da Célula infetada

AntigeneClasse I MHCmolecula

Célula infetada

Antigenefragmento

Classe I MHCmolecula

T cellreceptor

(a)

Antigénioassocia-secom a moleculaMHC

O linfócito Treconhece acombinação

Linfócito T Citotóxico (b)Linfócito T helper

T cellreceptor

Classe II MHCmolecula

Antigéniofragmento

Célula apresentadorade antigénio

Micróbio

1

11

2

22

A definição da especificidade dos linfócitos B

Os linfoblastos diferenciam-se, cada linfócito B formado tem as suas próprias proteínas de membrana que lhe conferem a especificidade no reconhecimento de um e um só determinante antigénico – como?

A expressão do DNA que possui permite muitas possibilidades de arranjos aleatórios de genes V e J na definição da região variável

DNA of undifferentiated B cell

1

DNA of differentiated B cell

pre-mRNA

mRNA

Light-chain polypeptide

Variableregion

Constantregion

Translation

B cell

B cell receptor

RNA processing

Transcription

DNA deleted between randomly selected V and Jsegments

Functional gene

V37 V38 V39 V40 J1 J2 J3 J4 CJ5 Intron

V37 V38 V39 CJ5 Intron

V39 CJ5 Intron

V39 CJ5 Poly-A tailCap

CV

VV

V

V

C C

C C

2

3

4


A Origem da tolerância ao “próprio”

• Os linfócitos com maturação na medula dos ossos, ou no timo, são testados para a reatividade ao “próprio”

• Aqueles cujos recetores são específicos para as moléculas do organismo são destruídos pela apoptose induzida ou tornam-se não funcionais


Amplificação de linfócitos por seleção clonal

• No organismo, há poucos linfócitos com recetores de antigénios para um epítopo particular.

• A ligação entre um linfócito maduro e um antigénio induz a divisão rápida do linfócito. A proliferação destes denomina-se seleção clonal.

• Dois tipos de clones são produzidos: células efetoras (de curta duração); células de memória (de longa duração)

Linfócito Bsem afinidade com moléculasantigénicas

Anticorpos

Antigénicorecetor

Antigénicas moléculas

Clone de células de memória Clone de plasmócitos

Anticorpospara A

Anticorpospara B

A resposta imunitária 2ária para oantigénio A produz anticorpos para A;resposta imunitária para B produzanticorpos para B

Resposta imunitária 1áriaao antigénio A produzantibocorpos para A.

Co

nce

ntr

ação

de

anti

corp

os

(un

idad

es a

rbit

rári

as)

Exposiçãoao antigenio A

Exposição aosantigénios A and B

Tempo (dias)

104

103

102

101

100

0 7 14 21 28 35 42 49 56


Imunidade adquirida na defesa contra infeção de células do organismo e fluídos

• A imunidade adquirida pode envolver mecanismos distintos:

• Imunidade Humoral - envolve a ativação e a seleção clonal de linfócitosB. Estes diferenciam-se em plasmócitos que produzem anticorpos.• Imunidade mediada por células- envolve a ativação e seleção clonal de lifócitos T citotóxicos; os linfócitos Thelper participam em ambos os mecanismos

Humoral (antibody-mediated) immune response

B cell

Plasma cells

Cell-mediated immune response

Key

Stimulates

Gives rise to

+

+

++

+

+

+Memory B cells

Antigen (1st exposure)

Engulfed by

Antigen-presenting cell

MemoryHelper T cells

Helper T cell Cytotoxic T cell

MemoryCytotoxic T cells

ActiveCytotoxic T cells

Antigen (2nd exposure)

Secretedantibodies

Defend against extracellular pathogens by binding to antigens,thereby neutralizing pathogens or making them better targetsfor phagocytes and complement proteins.

Defend against intracellular pathogensand cancer by binding to and lysing theinfected cells or cancer cells.

+

+ +

Estimula

Conduz a

+

Linfócitos T memória

Antigénioapresentado por célula

Linfócito T Helper

através

Antigénio (1ª exposição)

+

+

+

+ +

+

Defesa contra patogénios extracelulares

MemóriaLinfócitos B


Células do Plasma

Linfócito B

Anticorpos segregados

Humoral (mediada por anticorpos) resposta imunitária

Resposta imunitária mediada por células

Defesa contra patogénios intracelulares

ActivaçãoLinfócitos T citotóxicos

Linfócitos T citotóxicosmemória

Células-memória T H

Antigénioapresentado por células


Linfócito Th

proporcionada


Linfócito T citotóxico

Estimula

Conduz a

+

+

+

+

+ +

+


Linfócitos T Helper: uma resposta a quase todos os antigénios

• Uma proteína da superfície membranar – CD4 estabelece a ligação a moléculas II MHC

• Esta ligação mantém os linfócitos TH ligados ao antigénio apresentando-o enquanto a ativação ocorre

• Ativados, os linfócitos Th segregam citoquinas que estimulam outros linfócitos

Célula apresentadora de antigénio

Peptido antigénico

Célula daimunidade mediada

(ataca células infetadas)

II MHCCD4

TCR (T cell receptor)

Linfócito TH

Imunidade Humoral

(secreção de anticorpos)

Linfócito TC

Citoquinas

Plasmócito

Bacteria

+

+ +

+


Linfócitos T Citotóxicos: uma resposta a células infetadas

• Linfócitos T citotóxicos são células efetoras numa resposta imunitária mediada por células

• Linfócitos Tc produzem CD8 – uma proteína membranar que favorece a interação entre a célula-alvo e o linfócito Tc

• A ligação com um I MHC de uma célula infetada ativa o linfócito Tc que se torna um “active killer”

• O linfócito Tc segrega proteínas que destroem as células-alvo infetadas

Citotoxico T linfócito

Perforina

Enzimas

TCRCD8

I MHC

Célula-alvo

Peptideoantigénio

Citotoxico linfócito T

Perforina

Enzimas

TCRCD8

I MHC

Célula-alvo

Peptidoantigenio

Poro

Citotóxico linfócito T

Perforina

Enzimas

TCRCD8

Class I MHCmolecule

Targetcell

Peptideantigen

Poro

Citotoxico T linfócito

Célula-alvo destruída


Linfócitos B: uma resposta a patogénios extracelulares

• A resposta humoral é caracterizada pela secreção de anticorpos pelos linfócitos B

• A ativação dos linfócitos B é facilitada pelas citoquinas e pelos antigenes ligados aos linfócitos T helper

• A seleção clonal dos linfócitos B origina plasmócitos produtores de anticorpos, estas são células efectoras da imunidade humoral

Célula estaminal

Divisão celular e rearranjo de genes

Epitopo

Seleção clonal

Eliminação de Cálulas BAuto-reativas

Formação de clones de células ativadas Anticorpo

Microbio

Células memória Células B efetoras

Anticorpos ligam-se a epitopos


Bacteria

Peptidoantigenio

Class II MHCmolecula

TCR CD4

Linfócito T helper


Bacteria

Peptídeoantigenio

Class II MHCmolecule

TCR CD4

Linfócito T helper

B cell

Linfócito T helperativado

Citoquinas

+

Célula apresentadora do antigenio

Retículo endoplasmático de plasmócitos

Anticorpos

Bacteria

B cellPeptidoantigenio

II MHC

TCR CD4

Linfócito T helperAtivadoLinfócito T helper

Citoquinas

Clone de linfócitos memória B

Clone de plasmócitos

2 µm

+

Retículos Endoplasmáticosde um Plasmócito

2 µm


A função dos anticorpos na imunidade

• A neutralização acontece quando um patogénio deixa de poder infetar células hospedeiras por se encontrar rodeado por anticorpo(s)

• A estimulação da fagocitose ocorre quando os anticorpos rodeiam e assinalam os antigenes estimulando a fagocitose

• Anticorpos ativam proteínas do sistema complemento que, em conjunto, desenvolvem um ataque à membrana e promovem a lise da célula microbiana

Neutralização viral

Virus

Estimulação da fagocitose

Bacteria

Macrófago

Ativação do sistema complemento e formação de poros

Proteinas complemento

Formação do Complexo-ataque

Passagem de água e iões

Poro

Neutralização direta de vírus e bactérias

Virus

Estimulação da fagocitose

Bacteria

Macrófago

Activação do sistema complemento e formação de poros

Complemento proteinas

Formação do complexo deataque à membrana

Passagem de água e iões

Poro

Célula estranha


Imunidade ativa e passiva

• A imunidade ativa desenvolve naturalmente uma resposta à infeção

• Também pode desenvolver imunidade através da vacinação

• Na imunização, uma forma não patogénica ou parte de um micróbio acontece uma resposta imunitária com memória


• A imunidade passiva permite de imediato uma proteção a curto prazo

• É conferida naturalmente logo que a IgG atravessa a placenta da mãe para o feto ou a IgA passa de mãe para a criança no leite materno

• Pode ser induzida artificialmente pela injeção de anticorpos numa pessoa não imune.


A imunidade• A imunidade deixa de existir em caso de

desaparecimento das células de memória ou da mutação de agentes patogénicos

• A imunidade passiva é mais efémera que a imunidade ativa


Vacinas de primeira geração

• Vacinas compostas por patógenos vivos atenuadosou inativados:

• Pólio• Sarampo• Raiva• Tuberculose


Vacinas de segunda geração

• Vacinas compostas por proteínas :

• Hepatite B


Vacinas de terceira geração

Vacinas compostas por genes que codificam importantes imunógenos.

Vacinas de DNA

http://biology.kenyon.edu/slonc/bio38/scuderi/partii.html


Soros imunes• Possuem anticorpos retirados do plasma de indivíduos

imunes a determinados agentes patogénicos.• Possuem riscos e possibilidade de infeção


Alergias• Alergias são respostas exageradas (hipersensibilidade) a

antigenes denominados alergénios

• Em determinadas alergias, os anticorpos são produzidos após a primeira exposição ao alergénio ligado aos recetores dos mastócitos

Desequilíbrios e doenças


• Na vez seguinte que o alergénio entra no corpo, liga-se aos mastócitos associados aos anticorpos IgE

• Os mastócitos libertam histamina e outras substâncias que determinam alterações vasculares características dos sintomas das alergias

• Uma reação alérgica severa pode provocar um choque anafilático (colocando a vida em risco) apenas após alguns segundos de exposição

Alergénio

IgE

Granule

Mastócito

Histamina


Desequilíbrios e doenças

Doenças auto-imunes

hipersensibilidade a antigénios específicos das células do organismo


SLE

Exemplos de doenças auto-imunes


Pulmões de um paciente com Síndrome de Goodpasture

VitiligoDoença de Hashimoto (tiroidite)


Cau

sas


Feb

re r

eum

átic

a


B ou T?

Autoimunidade é difícil de classificar restritivamente às células B ou T pois existem diversas formas de envolvimento do sistema imunitário


Miastenia Gravis

Doença marcada pela fraqueza progressiva e perda do controle muscular

Classificada como “B cell” doença

(autoanticorpos reativos)


Diabetes• O corpo não produz ou usa apropriadamente a insulina

É uma doença “ T cell”

A “T cell” ataca e destrói as células beta do pâncreas


Esclerose Múltipla

Pacientes com podem ter anticorpos e/ou células T auto-reativas responsáveis pela desmielinação

Fig. 43-24


Desequilíbrios e doenças• Imunodeficiências:

• Inatas – ex: SCID – Imunodeficiência grave combinada mutação num gene ADA (Deficiência da Desaminase da Adenosina)

• Adquiridas – ex: temporárias por má nutrição, patologias renais, SIDA