Aula 7_Hemoglobinopatias 28.04.10 Alunos

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HEMOGLOBINOPATIASProfª Ana Carolina Musa

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Estrutura Molecular:  –  Parte Não Proteica (Heme) –  Parte Proteica (Globina)

HEMOGLOBINAS

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Heme

• ComposiçãoUm átomo de Ferro (bivalente)Quatro grupos pirrólicos (protoporfirina)

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GLOBINA

• Composição:Quatro moléculas de globinas sendo dois

pares diferentes de cadeias polipeptídicas.

2

2

2

2

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GLOBINA

Tipos diferentes de cadeias globinicas queformam hemoglobinas normais no homem

Cadeia Epsilon ( ) - Período embrionárioCadeia Zeta ( ) - Período embrionárioCadeia Alfa ( ) - Período embrionário,

Fetal, adulto

Cadeia Gama ( )- Período embrionário,Fetal, adulto

Cadeia Beta ( ) - Pós nascimento e adultoCadeia delta ( ) - Pós nascimento e adulto

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Parto-6 -3 3 6

10

30

20

40

50

   %    d  e   C   A

   D   E   I   A   S   P   O   L   I   P   E

   P   T    Í   D   I   C   A   S

MESES 

CADEIA EPSLON( EMBRIONÁRIA) 

CADEIA ZETA(EMBRIONÁRIA) 

CADEIA ALFA 

CADEIA GAMA 

CADEIA BETA( ADULTA) 

CADEIA DELTA (Hb-A2) 

Hemoglobinas Humanas de Acordo com o Desenvolvimento

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HEMOGLOBINAS HUMANAS DE ACORDO COM O

DESENVOLVIMENTO

PERÍODO EMBRIONÁRIO

2 2 (Hb Gower 1)

2 2 (Hb Portland)2 2 (Hb Gower 2)

PERÍODO FETAL

2 2 (Hb Fetal)

2 2 (Hb A1)

PERÍODO PÓS NASCIMENTO

2 2 (Hb Fetal)

2 2 (Hb A1)

2 2 (Hb A2)

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GLOBINA

Controle e Local de Síntese

 – Gens específicos controladores de

montagem, denominados gens  ,  ,  ,  ,  e .

 – Gens e estão no cromossoma 16.

 – 

Gens  ,  , e estão no cromossoma 11.

Síntese: Ribossomas dos eritroblastos(65%) e reticulócitos (35%)

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Hemoglobinas Humanas

Hemoglobinas Humanas e SeusGenes

  1  1 2  1

Like Genes 5’ 3’ Chromossome 16 

  G A       

Like Genes 5’ 3’ Chromossome 11 

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Hemoglobinas Humanas

Hemoglobinas normaisno adulto

 –  Hb A (96,3 a 98%) –  Hb A2 (2,0 a 3,7%) –  Hb Fetal (0 a 2,0%) 

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 AS ALTERAÇÕES DASHEMOGLOBINAS

São de natureza genética, sendo divididas em 3grupos de mutações genéticas:

• Nos genes q regulam a sí ntese de aa (seqüência)da globina, alterando sua estrutura:Hemoglobinopatias estruturais

•

Nos genes responsáveis pela redução da taxa desí ntese de 1 ou várias cadeias de globina:Talassemias

• Persistência da Hb F ( 2 2) durante a vidaadulta.

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Hemoglobinas Variantes

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 Variantes Estruturais

 Alteram o polipeptídeo da hemoglobina,sem alterar sua síntese.

Hb S (Ac. Glut. pela valina) Hb C (Ác. Glut. pela lisina)

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Hemoglobina S

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Hemoglobina S

Palavras chaves das doenças causadas pelahemoglobina S:  –  Traço Falcêmico (Heterozigoto AS) –  Anemia Falciforme (Homozigoto SS) –  Formas Associadas a Hb S: 

Hb SC ou doença da Hb SC Hb SD ou doença da Hb SD S/Persistência hereditária de Hb Fetal S/Alfa talassemia S/Beta talassemia

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 ANEMIA FALCIFORME

Como se transmite a anemia falciforme

 A A  A  A

 A  A

Normal

 A S   A  A

 A S 

Heterozigoto AS

 A S   A S 

S  S 

HomozigotoSS

 A S   A S 

S  S  A S  A S  A  A

25%25% 50%

 A S   A  A

 A  A A  A  A S   A S 

50% 50%

 A S   A  A

 A S  A  A  A  A  A S 

50%50%

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Condição Clínica Hemoglobina Composição daGenótipo Hemoglobina

Normal HbAA 2 2  /  

Traço Falcêmico HbAS 22 22S  / 

S

 Anemia Falciforme HbSS 22S   / 

SS

Hemoglobina S

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O Fenótipo Falcêmico

Destaca-se principal/te por anemia hemolíticacrônica

Crises de dores, icterícia, infecções constantes Graus diversificados de morbidade e mortalidade

Desde a descoberta científica da anemia

falciforme: –  ampla diversidade clínica entre os doentes –  pesquisadores buscam explicações para os

diversos fenômenos decorrentes da falcização

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O Genótipo Falcêmico

Hb AS (22/ 22S) ou traço falciforme

Hb SS (22

S

 /22

S

) ou anemia falciforme Hb SC (22

S / 22C) ou doença da Hb SC

Hb SD (22S / 22

D) ou doença da Hb SD Hb S/ Persistência hereditária de Hb fetal (22

s /22)

Hb S/Alfa talassemia (22S / 4S) Hb S/Beta0 talassemia (22

s /22) oumicrodrepanocitose

Hb S/Beta+ talassemia (22s / 22 / 22) ou

microdrepanocitose

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Hemoglobina S

 Alteração Celular

M.E. de Célula Falciforme

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Fisiopatologia da Anemia

Falciforme

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Geração de radicais livres

oxidantes  A geração de radicais livres nos eritrócitos com Hb Socorre quando a oxi-Hb S se muda para a forma deoxi-Hb S.

 A liberação do oxigênio o torna suscetível ao ataque deelétrons que se encontram no interior da célula.

Todos os efeitos deletérios aos eritrócitos com Hb Socorre no momento em que a oxi-Hb S se transforma emdeoxi-Hb S, desencadeando três processosfisiopatológicos: –  Formação de polímeros de Hb S –  Metahemoglobinização da Hb S –  Liberação de radicais livres de oxigênio

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Degradação oxidativa da Hb S comprecipitação de corpos de Heinz

O processo de desoxigenação da Hb S favorece a

metahemoglobinização da Hb S (Fe2+Fe 3+)

 Aumentando sua concentração e superando a ação

da enzima meta Hb-redutase

Fato que causa a formação da precipitação de

globina S sob forma de corpos de Heinz

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Degradação oxidativa da Hb S comprecipitação de corpos de Heinz

Lesões da membrana doeritrócito causada pelafagocitose do corpo deHeinz por macrófago dobaço

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Fisiopatologia da Anemia

FalciformeEritrócitos com Hb S na

forma oxigenada (oxi-

Hb S).

• Apresentando lesões

que prejudicam sua

deformabilidadenatural, (rígidos )

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Fenômenos Vaso-Oclusivos

Quadro cllínico muito doloroso Costuma ser desencadeado pelas infecções

agudas (viroses) e processos inflamatórios Ocorre geralmente qdo:

 –  Se tem um número aumentado foices – 

O entotélio vascular expressa moléculas deadesão –  Há ativação de monócitos (liberam citocinas)

que estimulam a formação de trombos

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Fenômenos Vaso-Oclusivos

Células falcizadas

Estase venosa

Aderência ao endotélio

Aumento da viscosidade

Vaso oclusão

Infarto tecidual

Crises de dor

Lesões crônicas dos órgãos

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Hemoglobina S e SíndromesFalcêmicas

Características Clínicas:

 –  Traço FalcêmicoTem pelo menos 50% de HbARisco de falcização diminui muito

 –  Anemia Falciforme Além da anemia crônicaComplicações que afetam quase todos os

órgãos e sistemas 

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Características Clínicas da Anemia Falciforme

Icterícea

Tromboses (leva a sintomas muito dolorosos)

 Acidente vascular cerebral Crises Infecciosas: Perda da função esplênica

Síndrome Toráxica Aguda (emboliapulmonar)

Olhos: Oclusão dos vasos da retina Úlceras na perna

Gravidez e lactação

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Características Clínicas da Anemia Falciforme

Crises Álgicas: Dores ósseas e abdominais:

 –  Dactilite (edema doloroso de mãos e pés)

 –  Crise dolorosa: áreas justa articulares ossoslongos, esterno, espinha e pelve

 –  Crise de dor abdominal:

Infartos das veias mesentérica eabdominal

Necrose avascular da espinha e costelas

 Associada a cálculos biliares

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Características Clínicas da Anemia Falciforme

Icterícea

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Características Clínicas da AnemiaFalciforme

Úlceras naPerna

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Características Clínicas da AnemiaFalciforme

Oclusão dos Vasos da Retina

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Características Clínicas da AnemiaFalciforme

Síndrome Mão Pé

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Características Clínicas da AnemiaFalciforme

Síndrome Mão Pé

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Características Clínicas da Anemia Falciforme

Problemas genito-urinários

 –  Priapismo (ereção dolorosa e persistente)

 –  Enurese: do volume urinário

< capacidade funcional da bexiga –  Acometimento renal

 –  Hematúria

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Diagnóstico Laboratorial doTraço Falciforme

Traço Falciforme

 –  Morfologia Eritrocitária:

Normocitose e Normocromia

Microcitose sem deficiência de ferro

 –  Diagnóstico: Teste de Falcização

Eletroforese de Hb

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Teste de Falcização de

Hemácias

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Diagnóstico Laboratorial do TraçoFalciforme

Eletroforese Alcalina Eletroforese Ácida

AS ADNormal

 AS, D

 A2

Normal AS AD

 A/DS

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Eletroforese alcalina em gel de agarose com muitashemoglobinas variantes, entre elas os genótipos de Hb AS, SF,

SS e SC, os três últimos agrupados como doença falciforme

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Eletroforese ácida de hemoglobinas em gel de agarose:(1) Hb AA; (2) Hb AS; (3) Hb ASF em sangue de recém-nascido;(4) Hb AS; (5) Hb SC com traços de Hb A proveniente detransfusão de concentrado de hemácias há mais de dois meses.

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Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme

 Anemia Falciforme –  Hemoglobina: 5 a 9 g/

 –  VCM e HCM normais –  RDW: Elevado –  Morfologia eritrocitária: anisocitose,

poiquilocitose e anisocromia. Poiquilocitose

com presença de células falciformes,esquisócitos, células em alvo, etc., É tambémmuito freqüente a policromasia (devido àreticulocitose) e eritroblastos ortocromáticos,

além de pontilhados basófilos.

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Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme

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Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme

AS AA SS

Eletroforese Alcalina

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Diagnóstico Laboratorial da Anemia Falciforme

Testes de Falcização

Dosagem de Hb Fetal

HPLC

Estudo Familiar

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Concentração de HbS 90 a 100%

Dosagem de Hb Fetal 2 a 10%

Hemoglobina g/dl 7-9

Reticulócitos 5-30%

Leucócitos Acima de 10.000 durante as crises

Plaquetas Plaquetose, com formas anormais

Fragilidade osmótica Diminuída

Bilirrubina indireta Aumentada

Hematúria Freqüente

Urubilinogênio Urinário Elevado

Urubilinogênio Fecal Elevado

Medula óssea Hiperplasia de Células Eritróides

Ferro sérico Normal ou aumentado

 Alterações Laboratoriais Específicas

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Talassemias

Um desequilíbrio de síntese decadeias de globina. – Talassemias Alfa – Talassemias Beta

Genes Tipo  

G A       

Cromossomo 16

Genes Tipo  

Cromossomo 11

    2

1

2 

1 

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Hemoglobinas Humanas

Feto Adulto

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Fisiopatologia dasTalassemias

Célula Mordida

Corpos de HeinzPrecipitação de cadeias em excesso

Fagocitose no Baço

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Talassemia Alfa

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Talassemia Alfa

INTRODUÇÃO

Base molecular das talassemias tipo alfa

na síntese de cadeias do tipo alfa

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Talassemia Alfa

FISIOPATOLOGIA

Conseqüências da redução de síntese de cadeias alfa:

Hb H ( 4) da afinidade ao O2 anoxiae Precipitação da Hb H ou Hb Bart’s Eritropoiese

Ineficaz

Hb Bart’s ( 4) Baço Hemólise 

 Anemia 

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Hb Fetal (22) 0 - 1%

Hb A2 (22) 2,7 a 3,5%

Hb A (22) 96 a 98%  

Conseqüências da reduçãoda síntese de cadeias alfa

  ()

      ALFA TALASSEMIA

Traços de Hb H

Precipitados de Hb H nos eritrócitos

Discreta microcitose

 Anemia (+/-)

Talassemias Alfa

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()  

   Doença de Hb H

Hb H (10 a 20%)

Precipitados de Hb H nos eritrócitos

 Anemia microcítica e hipocrômica (+, ++)

Esplenomegalia

Síndrome Hidrópica (hidropsia fetal)

Hb Bart,s 80-100%

Hb H (10 %)

Precipitados de Hb H nos eritrócitos

 Anemia eritroblástica (++++)

Talassemias Alfa

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Características Clínicas daTalassemia Alfa

Condições Clínicas dos Genótipos de Alfa Talassemia

Número deCondição Clínica Genes Funcionais

Genótipo Produção de Cadeia  

Normal4

 / 100%Portador silencioso

3 / -75%

Traço de talassemia 2

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Diagnóstico Laboratorial dasTalassemias Alfa

Série Vermelha –  Microcitose e hipocromia

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Diagnóstico Laboratorial dasTalassemias Alfa

ELETROFORESE DE HEMOGLOBINAS –  Presença de hemoglobina H –  Hb A2: ligeiramente ou normal

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Diagnóstico Laboratorial dasTalassemias Alfa

 –  Corpos de Heinz ou PrecipitadosIntra Eritrocitários de Hb H 

Corpos de Heinz P.I.E.Hb. H.

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Tipo deTalassemia

Deleção dogene

 AlteracõesHematológicas

 AlteraçõesLaboratoriais

PortadorSilencioso

(- / ) Discretamicrocitose ounormocitose

Traços de Hb Hna EletroforeseP.I.E. de Hb H

Traço AlfaTalassêmico

(-,-/ )ou

(-  ,- )

MicrocitoseHipocromia

 Anemia

Hb H:~2%P.I.E. de HB H

Doença deHb H

(-,-/- ) MicrocitoseHipocromia

 Anemia

Hb H: 10-20%P.I.E. de Hb H

HidropsiaFetal

(--/--) AnisocitosePoiquilocitoseEritroblastose

 Anemia

Hb Bart’s: 80-90%Hb H: 10-20%

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Talassemias Beta

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Talassemia Beta

INTRODUÇÃO

Base molecular das talassemias tipo beta

na síntese de cadeias do tipo beta

º quando não há síntese de globinas

 + quando há alguma taxa de síntese 

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Talassemia Beta

Classificação: –  Talassemia Beta Menor ou Heterozigota

Herança de um único componente

alterado:+ ou 0 

 –  Talassemia Beta Maior

+ / º+ / + º / º 

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Talassemia Beta

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Talassemia Beta

  Hb Fetal (22) 0 - 1%

Hb A2 (22) 2,7 a 3,5%

Hb A (22) 96 a 98%

Conseqüências da redução dasíntese de cadeias beta

( ) 

   BETA TALASSEMIA HETEROZIGOTA-MENOR

Hb A2  

 Anemia microcítica hipocrômica (+)

Cadeias Alfa Livres

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Talassemia Beta

(   )

( )

( )

BETA TALASSEMIA HETEROZIGOTA-MAIOR

Hb A  

Hb Fetal ()

 Anemia microcítica hipocrômica (+++)

Cadeias alfa livres em excesso

Esplenomegalia

BETA TALASSEMIA HETEROZIGOTA-MAIOR

Hb A AusenteHb Fetal ()

 Anemia microcítica hipocrômica (++++)

Cadeias alfa livres em excesso

Esplenomegalia

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Talassemia Beta

FISIOPATOLOGIA

Excesso de Precipitação nos eritroblastos eritropoiese ineficaz

cadeias alfa Bloqueio do DNA diminui a síntese de Hb

Precipitação nos eritrócitos Hiperesplenismo

 ANEMIA Leucopenia

Plaquetopenia 

NormalHb A

Talassemia Agregados de globina insolúveis

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Eritroblastos Normais

22

Eritrócitos Normais

Síntese de globina   Hb A

Eritroblastos Anormais

Eritropoiese ineficaz

Eritrócitos anormais

Eritrócitos hicromômicos

 Agregados de globina

Ferro da dieta

Anemia

AbsorçãoFerro

Destruição das células contendoagregados no baço

Transfusõesde sangue

 Aumento de Ferro

Hemocromatose

Hipóxia

eritropoetina

Expansão da medula óssea

Deformidades Esqueléticas

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C t í ti Clí i d

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Características Clínicas daTalassemia Beta

Espassameto ósseo

C t í ti Clí i d

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Características Clínicas daTalassemia Beta

 Alargamento do osso facial

C t í ti Clí i d

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Característica Clínicas daTalassemia Beta

Características Clínicas:

Úlceras na Perna Esplenomegalia

C t í ti Clí i d

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Característica Clínicas daTalassemia Beta

Espessamento da Mandíbula Icterícea

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Diagnóstico Laboratorial das

Talassemias Beta

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Beta Talassemia Heterozigota

Eritrograma: –  Anemia microcítica e hipocrômica. –  Morfologia Eritrocitária: micrócitos, dacriócitos,

pontilhados basófilos, hipocromia.

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Beta Talassemia Heterozigota

Eletroforese de Hemoglobinas –  Hb A2: 4 – 7% –  Hb Fetal: Normal ou ligeiramente

aumentada

Reticulócitos: Normais ou aumentados

• Ferritina: normal ou discretamente elevada

• Ferro sérico: normal

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Beta Talassemia Homozigota

Eritrograma: –   Anemia hemolítica microcítica e hipocrômica

(Hb<7g/dl) –  Morfologia eritrocitária: anisocitose,

poiquilocitose (células em alvo, formasbizarras, células fragmentadas,esferócitos),siderócitos, pontilhado basófilo, anéis de Cabot,eritroblastos.

Reticulócitos: Aumentados

Leucócitos: Freqüentemente aumentados com DE

Plaquetas: Normais 

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Beta Talassemia Homozigota

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Beta Talassemia Homozigota

ELETROFORESE DE HEMOGLOBINASHemoglobina Fetal: 20-90%

BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTA + / º OU + / + 

Hb A  

Hb Fetal  

 Anemia Microcítica e Hipocrômica (+++)

BETA TALASSEMIA HOMOZIGOTA º / º

 Ausência de HbA

Hb Fetal  

 Anemia Microcítica e Hipocrômica (++++) 

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Beta Talassemia Homozigota

• Ferro sérico e capacidade de transporte:elevados

• Ferritina: Elevada

• LDH Sérico: Elevado

• Bilirrubina Indireta: Elevada

• Urubilinogênio na Urina e Fecal: Elevado

• Sobrevida dos eritrócitos: Diminuída

• Fragilidade osmótica: Diminuída