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ANTIMICROBIANOSANTIMICROBIANOS
Cláudia M. D de Maio CarrilhoCláudia M. D de Maio Carrilho
infectologista - intensivistainfectologista - intensivistaProf. Assistente - Departamento Clínica Médica - Prof. Assistente - Departamento Clínica Médica -
UELUEL
Coordenadora CCIH - HU Coordenadora CCIH - HU
Agenda
• 1- Introdução
• 2- Mecanismo de ação
• 3- Mecanismos de Resistência (resumo)
• 4- Otimização Pk/Pd
• 5- Uso racional/Controle
• 6- Consequências
ANTIMICROBIANOS
• Provocam morte ou inibição do crescimento bacteriano
• Naturais ou sintéticos
• Entre as drogas mais utilizadas
• Uso não criterioso acelera resistência
• Uso racional: hospital e comunidade
• Profilático ou terapêutico
• Sempre pensar: efetividade, toxicidade e custo
“Em 1945, Alexander Fleming, ao receber o prêmio Nobel, alertou sobre a importância da resistência, descrevendo a possibilidade dos microrganismos tornarem-se resistentes à penicilina, quando, em laboratório, eram expostos a concentrações de antimicrobianos que não fossem suficientes para matá-los, ressaltando que este mesmo fenômeno poderia ocorrer no corpo humano.”
Fomos avisados…..
Efeito dos antimicrobianos na letalidade de algumas infecções
LETALIDADEDOENÇA ERA PRÉ-ATB ERA PÓS ATB
Pneumoniapneumococo
20-85% 5%
Endocarditebacteriana
99% 5%
Meningite HI 100 2-3%
Meningitepneumo
100 8 -10%
Meningitemeningo
20 - 90% 1-5%
TRATAR INFECÇÕESTRATAR INFECÇÕES
PACIENTE
MICROORGANISMO ANTIMICROBIANO
Descoberta de novos antimicrobianos
Consequência.....
PACIENTE
• Função imune• Estado nutricional• Anormalidades anatômicas
– Alteração fluxo sanguíneo (pé diabético)– Atb não alcançam sítios sem perfusão
• “Carapaças protetoras” – abscessos– pH ácido – atb inativo– Drenar- debridar
• Sítios “privilegiados”• Implantes
Implantes e próteses
• Cateteres• DVP• Válvulas • Próteses articulares
– Biofilme– Proteção contra antibióticos– Remover???
Microrganismo
• Vírus X bactéria• Susceptibilidade in vitro
– Diluição - MIC– Disco-difusão (Kirby-Bauer)– CLSI– Variações geográficas – padrões locais– Frequentes alterações– Solicitar culturas/antibiograma:
• Infecções graves, difícil tratamento• Uso prévio atb, viagens, alta resistência
• MO extracelulares X intracelulares
GRAM POSITIVO
GRAM NEGATIVO
Antimicrobiano
• Diferentes classes
• Diferentes espectros– Vancomicina – potente, amplo espectro G+
• Potência – droga livre no soro e atividade
• Tempo-dependentes
• Concentração dependentes
Os antimicrobianos devem ser capazes de:
1- Alcançar os alvos moleculares, que são primariamente intracelulares. Para isso, o antimicrobiano, em quantidades suficientes, precisa ultrapassar a membrana celular bacteriana.
2- Interagir com uma molécula-alvo de modo a desencadear a morte da bactéria.
3- Evitar a ação das bombas de efluxo que jogam o antimicrobiano para fora da célula bacteriana.
4- Evitar a inativação por enzimas capazes de modificar o fármaco no ambiente extracelular ou no interior da célula bacteriana.
Classificações
• Por tipo de microrganismo:– Antibacterianos– Antifúngicos– Antivirais– Antiparasitários– Antiprotozoários
• Por origem:– antibióticos x quimioterápicos
• Por efeito nos microrganismos:– Bactericidas x bacteriostáticos
MECANISMO DE AÇÃO
• Parede celular– Beta-lactâmicos
• Penicilinas• Cefalosporinas• Aztreonam• Carbapenens
– Glicopeptídeos• Vancomicina• teicoplanina
• Inibição da síntese proteica:Macrolídeos
• Eritromicina• Azitromicina• Claritromicina• Roxitromicina• espiramicina
Aminoglicosídeos• Gentamicina• Amicacina• Tobramicina• Estreptomicina• Canamicina• neomicina
Lincosaminas- clindamicina
• Membrana citoplasmática– Polimixina B e E (colistina)– Antifúngicos
• Anfotericina B• Fluconazol• Itraconazol• Cetoconazol• Miconazol• nistatina
• Replicação cromossômica– Quinolonas – DNA girase
• Ac nalidixico
• Norfloxacin
• Ciprofloxacin
• Levofloxacin
• Gatifloxacin
• Moxafloxacin
– Metronidazol
– Griseofulvina
– 5-flucitosina
– Anti-virais: aciclovir, ribavirina, ganciclovir, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, nevirapina, delavirdina...
• Replicação cromossômica– Quinolonas – DNA girase
• Ac nalidixico
• Norfloxacin
• Ciprofloxacin
• Levofloxacin
• Gatifloxacin
• Moxafloxacin
– Metronidazol
– Griseofulvina
– 5-flucitosina
– Anti-virais: aciclovir, ribavirina, ganciclovir, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, nevirapina, delavirdina...
• Inibição da síntese proteica:Macrolídeos
• Eritromicina
• Azitromicina
• Claritromicina
• Roxitromicina
• espiramicina
Aminoglicosídeos• Gentamicina
• Amicacina
• Tobramicina
• Estreptomicina
• Canamicina
• neomicina
• Inibição da síntese proteica:Macrolídeos
• Eritromicina• Azitromicina• Claritromicina• Roxitromicina• espiramicina
Aminoglicosídeos• Gentamicina• Amicacina• Tobramicina• Estreptomicina• Canamicina• neomicina
Lincosaminas- clindamicina
• Inibição da síntese proteica:– Tetraciclina
• Minociclina• Glicilciclina – Tigeciclina
– Lincosaminas• Lincomicina• Clindamicina
– Rifampicina – RNA polimerase– Oxazolidinona
• Linezolida
– Estreptograminas
• Inibição metabólica:– Sulfonamidas– Sulfonas– Trimetoprim– Pirimetamina– Primaquina– Inibidores protease HIV
• Indinavir• Saquinavir• Ritonavir• nelfinavir
Influências sobre a prescrição de antimicrobianos
• As percepções do prescritor, em relação às expectativas do paciente, podem ter uma influência significativa sobre o uso de antimicrobianos.
• Os médicos podem ser pressionados pelas expectativas do
paciente, em relação à prescrição de antimicrobianos, em situações onde não seria necessária a sua introdução imediata.
• A incerteza do diagnóstico, relacionada à falta de acesso a
exames laboratoriais ou à falta de confiabilidade dos resultados, também pode influenciar negativamente a prescrição de antimicrobianos.
ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO
Saber responder:
• 1- Há infecção?– Diferenciar
• Colonização X infecção• Outras causas de febre
– Quase 50% dos pacientes que fazem febre em UTI: NÃO infecciosa
Pacientes colonizados: culturas de achados clínicos/culturas de vigilância
FEBRE EM UTI• Abstinência• Pós operatório• Pós transfusão• Medicamentosa• AVC• Insuficiência adrenal• Pancreatite• Infarto• Colecistite acalculosa• Isquemia mesentérica• Pneumonite aspirativa• SARA• Hemorragia subaracnoídea
• Embolia pulmonar• TVP• Embolia gordurosa• Rejeição ao transplante• Gota/pseudogota• Hematomas• Cirrose• Sangramento digestivo• Flebite/tromboflebite• Insuficiência cardíaca• Neoplasia• Reação a contraste• Úlcera de pressão• Etc, etc, etc......
• 2- Qual localização?– Sítio de infecção
– Abscessos/tecidos desvitalizados: debridamento e drenagem:
• “drenomicina”• “debridapenem”
• 3- Quais prováveis microrganismos?– Viral x Bacteriana
– Comunitária x hospitalar
– Uso prévio de antimicrobianos
– Surto X endêmico X epidêmico
• 4- Colhido material para cultura?– Empírico X específico
– Coleta adequada
– Colonizante x infectante
– Gram negativo X gram positivo
• 5- Sensibilidade– In vitro x in vivo
– Concentração adequada no sítio• Meningite• Osteomielite• Prostatite• Endoftalmite
HOSPITAL PÚBLICORESISTÊNCIA MICROBIANA 2006
Acinetobacter spp (n= 49)Amicacina R = 88,9%
Ampi/sulba R= 61%
Cefepime/cipro R= 95,5%
Gentamicina R= 90%
Imipenem R= 81%
Meropenem R= 93,5%
Tetraciclina R= 57%
Colistina **
Tigeciclina **
• 6- Droga de escolha– Espectro de ação: amplo X limitado X de-
escalonamento
– Monoterapia X uso combinado• Ampliar espectro – gram + e gram -
• Sinergismo – Ex. sulfa + trimetoprim, amg + penicilina
• Antagonismo- penicilina + tetraciclina
– Epidemiologia local/regional
– Conhecimento da droga: antigas X novas
– Via de administração
– Dose x farmacocinética
– Toxicidade – efeitos indesejáveis
– Custo
Diferença entre Potência eDiferença entre Potência eEspectro do AntimicrobianoEspectro do Antimicrobiano
• Potência
– Sensibilidade (= o quão sensível) de um
patógeno a determinado antimicrobiano
• MIC (concentração inibitória mínima)
• Espectro
– Número de diferentes patógenos para
os quais um antimicrobiano é eficaz
Avaliação da Avaliação da antibioticoterapiaantibioticoterapia
• Resposta clínica e laboratorial em 48 - 72h– curva febril– leucograma– sinais e sintomas específicos
• Resultados de culturas
ATIVIDADE ANTIMICROBIANAATIVIDADE ANTIMICROBIANA
• Avaliada com inoculação aeróbica de inóculo de105 bactérias, “in vitro”, em meio livre de proteínase pH=7,2 (natureza da infecção: meio ácido,anaeróbio, inóculo de 108-10 bact/gm e proteínasteciduais se ligam à droga)
– MIC (Concentração inibitória mínima)
– MBC (Concentração bactericida mínima)
– MPC (Concentração de prevenção de mutantes)
ATIVIDADE ANTIMICROBIANAATIVIDADE ANTIMICROBIANA
Endpoint do MIC = ausência de crescimento
bacteriano visível
Endpoint do MBC = redução de 99,9% na
população bacteriana inoculada
ATIVIDADE ANTIMICROBIANAATIVIDADE ANTIMICROBIANA
MIC = isoladamente não prediz a evoluçãoclínica final
• Melhor predição clínica
– MIC + parâmetros farmacocinéticos
• Razão Cmax/MIC e AUC/MIC– Quinolonas e Aminoglicosídeos
• Tempo sobre MIC (TaM)– Beta-lactâmicos e Glicopeptídeos
Drusano, Clin Microbiol Infect, 2001; 7(S1): 11Levison ME, Inf Dis Clin N Am, 2000; 14: 281-
92Mouton, Clin Microbiol Infect, 2002; 8(S1):
absts194
VARIÁVEIS EM FARMACODINÂMICAVARIÁVEIS EM FARMACODINÂMICA
Eficiência da droga é umacombinação de efeitosdela e do hospedeiro
A=tempo que excede MBC
B=tempo que excede MIC
C=efeito pós antibiótico +efeito leucocitário pós-antibiótico
D=re-povoamentobacteriano
ConcentraçãoAntibiótica(ug/mL)
Contagem bacteriana no local dainfecção
100
10
A B C DSoroLocal da infecção
MBCMIC
TEMPODose
Levison ME, Inf Dis Clin N Am, 2000; 14: 281-92
• Tempo ideal para a
próxima dose de
antibiótico é aquele
onde ainda não houve
re-povoamento
bacteriano importante
100
10
A B C D
Local da infecçãoMBCMIC
TEMPODose Dose
E
VARIÁVEIS EM FARMACODINÂMICAVARIÁVEIS EM FARMACODINÂMICA
Levison ME, Inf Dis Clin N Am, 2000; 14: 281-92
ConcentraçãoAntibiótica(ug/mL)
Contagem bacteriana no local dainfecção
Antibióticos Tempo Antibióticos Tempo dependentedependente
• Pouco efeito pós-atb (EPA = ação sem concentração sérica)
• Pico sérico não é importante (não faz diferença dobrar a dose
• O importante é o TEMPO acima da MIC– Beta-lactâmicos*
MIC
% Tempo acima da MIC
80% 100%
Beta-lactâmicosBeta-lactâmicos
• A concentração deve ser > do que a MIC:
em 40 - 50% do intervalo (gram +)
em 50 - 80% do intervalo (gram -)
• Elevar a dose e/ou espaçar:– favorece emergência de resitência– infusão continuada
•
Antimicrobianos Antimicrobianos concentração dependenteconcentração dependente
• Dependem:– do pico E do tempo– índice utilizado: AUC24h/MIC– quinolonas ( gram +)
• gatifloxacin e moxafloxacin (>)• levofloxacin (<, mas melhor concentração
tecidual)
– quinolonas (gram-)• ciprofloxacin• ofloxacin
MIC
mic
mic
Antimicrobianos pico-Antimicrobianos pico-dependentedependente
• Efeito pós antibiótico
• Aminoglicosídeos: DOSE ÚNICA
DIÁRIA
MIC
Concentração sobre o MIC
Controle de Controle de antimicrobianosantimicrobianos
Por que controlarPor que controlar– 16 a 40% pacientes internados recebem atb– 50% inadequados
• 63,5% - 1 atb 23,0% - 2 atb 13,5% - 3 atb• 71,4% : uso empírico• 23,9% : profilático
– exercem pressão seletiva resistência– custo/ano com resistência (EUA): U$157 mi
a U$47 bi– 15 a 45% orçamento farmácia
Controle de antimicrobianos
• Prevenir
• Amenizar Resistência
• Controlar
• Otimizar o uso
• Reduzir custos
Controle de antimicrobianosControle de antimicrobianos
Como fazer
• CCIH estruturada + farmácia + infectologista + microbiologia +
compras + administraçãointegrado/multiprofissionalintegrado/multiprofissional
Respaldos legais:– Portaria 2616, maio/98
– Resolução 1552 CFM, 20/08/99
Primeiros Primeiros passospassos
1- Definir situação atual uso de atb2- Conhecer epidemiologia local IH3- Elaborar um programa local, adaptar4- Estabelecer metas5- Padronização de antimicrobianos,
com revisão períodica6- Atividades de ensino7- Estratégias e métodos ativos de
melhoria8- Auditoria em antimicrobiano9- Envolver micro e farmácia10- Controlar propaganda
PossibilidadesPossibilidades
Fichas de solicitação/restrição
– + usado, não ideal– definir antimicrobianos de uso restrito– raramente ocorre avaliação prévia ao uso– dificuldade em suspender– grande nº fichas , cansativo e
impreciso– farmácia estruturada– não muda comportamento
Rodízio de antimicrobianos
• Trocas periódicas de classes, tempo curto, alternadas
• Poucos dados com impacto
• > experiência: AMG
• O que ciclar, quanto tempo?
• Necessários: estudos multicêntricos
Guias terapêuticos“guidelines”
• Referencial• Podem reduzir custos, melhorar
prescrições• Devem ser:
– claros, fácil consulta– elaboração multiprofissional e consensual– situações clínicas + frequentes– revisão sistemática de literatura– atb de escolha e 2ª opção– conter os MO problemas e fatores de risco
“Melhorando o uso de antimicrobianos em hospitais”, APECIH, 2002
Principais estratégias
Prevenir infecção Diagnóstico e tratamento
efetivos
Uso sábio de
antimicrobianos
Prevenir a transmissão
Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings
Os médicos detêm a solução!
12 passos para prevenção 12 passos para prevenção de resistência bacteriana - de resistência bacteriana -
CDCCDC• Prevenção da infecção : 1-2• Diagnóstico e tratamento - 3-4• Uso sensato de antimicrobianos: 5- 10
5- conhecer práticas e dados locais, MO, R6- monoterapia, terapia seqüencial, uso de
rotinas atb profilático/terapêutico7- Não tratar contaminações8- Não tratar colonizações9- Saber dizer NÃO à vancomicina
10- Saber suspender tto, não ser persuadido
• Prevenção da transmissão: 11 - 12
Microrganismo resistente
Mutação
XX
Emergência de resistência microbiana
Microrganismo sensível
Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings
Microrganismo resistente
Gene de transferência de resistência
Cepas resistentesraras
xx
Cepas resistentes Dominantes
Exposição aoantibiótico
xxxx
xx
xx
xx
Seleção de cepas resistentesSeleção de cepas resistentes
Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings
0
10
20
30
40
50
60
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Per
cen
t R
esis
tan
ce
Staphylococcus aureus oxacilina resistente
0
5
10
15
20
25
30
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Per
cen
t R
esis
tan
ce
Enterococo resistente avancomicina
Pacientes de unidades não críticas
Pacientes de unidades críticas
Resistência microbiana em patógenos Resistência microbiana em patógenos causadores de infecção hospitalarcausadores de infecção hospitalar
Fonte: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System
12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults
0
2
4
6
8
10
12
14
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Per
cen
t R
esis
tan
ce
Klebsiella pneumoniae resistentea cefalosporina de terceira geração
0
5
10
15
20
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30
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1996
1997
1998
1999
2000
Per
cen
t R
esis
tan
ce
Pseudomonas aeruginosaresistente às quinolonas
Pacientes de unidades não críticas
Pacientes de unidades críticas
Resistência microbiana em patógenos Resistência microbiana em patógenos causadores de infecção hospitalarcausadores de infecção hospitalar
Fonte: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System
12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults
Prevenção resistência
• Antibiótico: somente se indicado
• Dose correta, intervalos corretos
• Sepse: 1ª hora
• Duração: a menor possível, média 7-8 dias
• Evitar disseminação
0 20 40 60 80 100
%
Luna, 1997
Ibrahim, 2000
Kollef, 1998
Kollef, 1999
Rello, 1997
Alvarez-Lerma,1996 Terapia inicial adequada
Terapia inicial inadequada
*Mortalidade refere-se a mortalidade bruta ou relacionada à infecçãoAlvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.; Ibrahim EH et al. Chest 2000;118L146-155.;Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474; Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.; Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.; Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.
Mortalidade*
Antibioticoterapia Empírica Inicial Adequada no Paciente Crítico: Impacto na Mortalidade
CCM, 2006, vol 34
O uso excessivo de cefalosporinas leva à resistência
ESBL, beta-lactamases de espectro ampliado; VRE, enterococos resistentes à vancomicina..Adaptado a partir de Bernstein JM, et al. Chest. 1999;115:1S-2S.
Klebsiella spp.Escherichia coli
com ESBL
Enterococcus spp.
Acinetobacter spp. VREFungos, leveduras
Uso excessivo
Resistência Nenhuma cobertura
Crescimento excessivo
Seleção
Imipenem/cilastatinaImipenem/cilastatina VancomicinaVancomicina
Cefalosporinas de terceira geraçãoCefalosporinas de terceira geração
Consumo de antimicrobianos X Aumento de MRSA
• Clara relação de causa efeito entre uso de antibiótico e incidência de MRSA
• Uso de antimicrobianos foi possivelmente o mais importante fator de risco ecológico para o início do surto de MRSA
• Macrolídeos, cefalosporinas de 3ª G, e fluoroquinolonas foram variáveis independentes responsáveis pelo aumento na taxa de MRSA
Monnet DL, et al. Emerg Infect Dis. 2004;10:1432-1441.
Evolução mensal da % MRSA e somatória menssal dos antimicrobianos mais usados
An
timicro
bial co
nsu
mp
tion
(D
DO
/1,000 patien
t-days
50 –
40 –
30 –
20 –
10 –
0 –
– 900
– 800
– 700
– 600
– 500
% M
RS
AJan 96 Jan 97 Jan 98 Jan 99 Jan 00
% MRSA somatório do consumo de macrolídeos, quinolonas e cefalosporinas de 3a greração
Resumindo....
• A etiologia da resistência é multifatorial e complexa. Embora ainda sejam necessários outros estudos, é sabido que o uso de antimicrobianos e, em especial, o seu uso abusivo, é considerado um dos fatores mais importantes para o desenvolvimento da resistência.Portanto, considera-se que o controle da resistência requer a implantação de dois processos fundamentais: as medidas de controle para limitar a disseminação dos microrganismos resistentes e o uso racional de antimicrobianos.
Resistência antimicrobiana: estratégias para prevenção
Saber utilizar
ATB
Prevenir transmissão
PrevenirInfecção
DiagnósticoTratamentoefetivos
PatógenoMicrorganismo resistente
Resistênciamicrobiana
Uso de antimicrobianos
Infecção
Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings
Microrganismo susceptível
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