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ANTIMICROBIANOS ANTIMICROBIANOS Cláudia M. D de Maio Carrilho Cláudia M. D de Maio Carrilho infectologista - intensivista infectologista - intensivista Prof. Assistente - Departamento Clínica Prof. Assistente - Departamento Clínica Médica - UEL Médica - UEL Coordenadora CCIH - HU Coordenadora CCIH - HU

Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

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ANTIMICROBIANOSANTIMICROBIANOS

Cláudia M. D de Maio CarrilhoCláudia M. D de Maio Carrilho

infectologista - intensivistainfectologista - intensivistaProf. Assistente - Departamento Clínica Médica - Prof. Assistente - Departamento Clínica Médica -

UELUEL

Coordenadora CCIH - HU Coordenadora CCIH - HU

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Agenda

• 1- Introdução

• 2- Mecanismo de ação

• 3- Mecanismos de Resistência (resumo)

• 4- Otimização Pk/Pd

• 5- Uso racional/Controle

• 6- Consequências

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ANTIMICROBIANOS

• Provocam morte ou inibição do crescimento bacteriano

• Naturais ou sintéticos

• Entre as drogas mais utilizadas

• Uso não criterioso acelera resistência

• Uso racional: hospital e comunidade

• Profilático ou terapêutico

• Sempre pensar: efetividade, toxicidade e custo

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“Em 1945, Alexander Fleming, ao receber o prêmio Nobel, alertou sobre a importância da resistência, descrevendo a possibilidade dos microrganismos tornarem-se resistentes à penicilina, quando, em laboratório, eram expostos a concentrações de antimicrobianos que não fossem suficientes para matá-los, ressaltando que este mesmo fenômeno poderia ocorrer no corpo humano.”

Fomos avisados…..

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Efeito dos antimicrobianos na letalidade de algumas infecções

LETALIDADEDOENÇA ERA PRÉ-ATB ERA PÓS ATB

Pneumoniapneumococo

20-85% 5%

Endocarditebacteriana

99% 5%

Meningite HI 100 2-3%

Meningitepneumo

100 8 -10%

Meningitemeningo

20 - 90% 1-5%

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TRATAR INFECÇÕESTRATAR INFECÇÕES

PACIENTE

MICROORGANISMO ANTIMICROBIANO

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Descoberta de novos antimicrobianos

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Consequência.....

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PACIENTE

• Função imune• Estado nutricional• Anormalidades anatômicas

– Alteração fluxo sanguíneo (pé diabético)– Atb não alcançam sítios sem perfusão

• “Carapaças protetoras” – abscessos– pH ácido – atb inativo– Drenar- debridar

• Sítios “privilegiados”• Implantes

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Implantes e próteses

• Cateteres• DVP• Válvulas • Próteses articulares

– Biofilme– Proteção contra antibióticos– Remover???

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Microrganismo

• Vírus X bactéria• Susceptibilidade in vitro

– Diluição - MIC– Disco-difusão (Kirby-Bauer)– CLSI– Variações geográficas – padrões locais– Frequentes alterações– Solicitar culturas/antibiograma:

• Infecções graves, difícil tratamento• Uso prévio atb, viagens, alta resistência

• MO extracelulares X intracelulares

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GRAM POSITIVO

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GRAM NEGATIVO

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Antimicrobiano

• Diferentes classes

• Diferentes espectros– Vancomicina – potente, amplo espectro G+

• Potência – droga livre no soro e atividade

• Tempo-dependentes

• Concentração dependentes

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Os antimicrobianos devem ser capazes de:

1- Alcançar os alvos moleculares, que são primariamente intracelulares. Para isso, o antimicrobiano, em quantidades suficientes, precisa ultrapassar a membrana celular bacteriana.

2- Interagir com uma molécula-alvo de modo a desencadear a morte da bactéria.

3- Evitar a ação das bombas de efluxo que jogam o antimicrobiano para fora da célula bacteriana.

4- Evitar a inativação por enzimas capazes de modificar o fármaco no ambiente extracelular ou no interior da célula bacteriana.

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Classificações

• Por tipo de microrganismo:– Antibacterianos– Antifúngicos– Antivirais– Antiparasitários– Antiprotozoários

• Por origem:– antibióticos x quimioterápicos

• Por efeito nos microrganismos:– Bactericidas x bacteriostáticos

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MECANISMO DE AÇÃO

• Parede celular– Beta-lactâmicos

• Penicilinas• Cefalosporinas• Aztreonam• Carbapenens

– Glicopeptídeos• Vancomicina• teicoplanina

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• Inibição da síntese proteica:Macrolídeos

• Eritromicina• Azitromicina• Claritromicina• Roxitromicina• espiramicina

Aminoglicosídeos• Gentamicina• Amicacina• Tobramicina• Estreptomicina• Canamicina• neomicina

Lincosaminas- clindamicina

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• Membrana citoplasmática– Polimixina B e E (colistina)– Antifúngicos

• Anfotericina B• Fluconazol• Itraconazol• Cetoconazol• Miconazol• nistatina

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• Replicação cromossômica– Quinolonas – DNA girase

• Ac nalidixico

• Norfloxacin

• Ciprofloxacin

• Levofloxacin

• Gatifloxacin

• Moxafloxacin

– Metronidazol

– Griseofulvina

– 5-flucitosina

– Anti-virais: aciclovir, ribavirina, ganciclovir, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, nevirapina, delavirdina...

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• Replicação cromossômica– Quinolonas – DNA girase

• Ac nalidixico

• Norfloxacin

• Ciprofloxacin

• Levofloxacin

• Gatifloxacin

• Moxafloxacin

– Metronidazol

– Griseofulvina

– 5-flucitosina

– Anti-virais: aciclovir, ribavirina, ganciclovir, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, nevirapina, delavirdina...

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• Inibição da síntese proteica:Macrolídeos

• Eritromicina

• Azitromicina

• Claritromicina

• Roxitromicina

• espiramicina

Aminoglicosídeos• Gentamicina

• Amicacina

• Tobramicina

• Estreptomicina

• Canamicina

• neomicina

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• Inibição da síntese proteica:Macrolídeos

• Eritromicina• Azitromicina• Claritromicina• Roxitromicina• espiramicina

Aminoglicosídeos• Gentamicina• Amicacina• Tobramicina• Estreptomicina• Canamicina• neomicina

Lincosaminas- clindamicina

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• Inibição da síntese proteica:– Tetraciclina

• Minociclina• Glicilciclina – Tigeciclina

– Lincosaminas• Lincomicina• Clindamicina

– Rifampicina – RNA polimerase– Oxazolidinona

• Linezolida

– Estreptograminas

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• Inibição metabólica:– Sulfonamidas– Sulfonas– Trimetoprim– Pirimetamina– Primaquina– Inibidores protease HIV

• Indinavir• Saquinavir• Ritonavir• nelfinavir

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Influências sobre a prescrição de antimicrobianos

• As percepções do prescritor, em relação às expectativas do paciente, podem ter uma influência significativa sobre o uso de antimicrobianos.

• Os médicos podem ser pressionados pelas expectativas do

paciente, em relação à prescrição de antimicrobianos, em situações onde não seria necessária a sua introdução imediata.

• A incerteza do diagnóstico, relacionada à falta de acesso a

exames laboratoriais ou à falta de confiabilidade dos resultados, também pode influenciar negativamente a prescrição de antimicrobianos.

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ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO

Saber responder:

• 1- Há infecção?– Diferenciar

• Colonização X infecção• Outras causas de febre

– Quase 50% dos pacientes que fazem febre em UTI: NÃO infecciosa

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Pacientes colonizados: culturas de achados clínicos/culturas de vigilância

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FEBRE EM UTI• Abstinência• Pós operatório• Pós transfusão• Medicamentosa• AVC• Insuficiência adrenal• Pancreatite• Infarto• Colecistite acalculosa• Isquemia mesentérica• Pneumonite aspirativa• SARA• Hemorragia subaracnoídea

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• Embolia pulmonar• TVP• Embolia gordurosa• Rejeição ao transplante• Gota/pseudogota• Hematomas• Cirrose• Sangramento digestivo• Flebite/tromboflebite• Insuficiência cardíaca• Neoplasia• Reação a contraste• Úlcera de pressão• Etc, etc, etc......

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• 2- Qual localização?– Sítio de infecção

– Abscessos/tecidos desvitalizados: debridamento e drenagem:

• “drenomicina”• “debridapenem”

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• 3- Quais prováveis microrganismos?– Viral x Bacteriana

– Comunitária x hospitalar

– Uso prévio de antimicrobianos

– Surto X endêmico X epidêmico

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• 4- Colhido material para cultura?– Empírico X específico

– Coleta adequada

– Colonizante x infectante

– Gram negativo X gram positivo

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• 5- Sensibilidade– In vitro x in vivo

– Concentração adequada no sítio• Meningite• Osteomielite• Prostatite• Endoftalmite

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HOSPITAL PÚBLICORESISTÊNCIA MICROBIANA 2006

Acinetobacter spp (n= 49)Amicacina R = 88,9%

Ampi/sulba R= 61%

Cefepime/cipro R= 95,5%

Gentamicina R= 90%

Imipenem R= 81%

Meropenem R= 93,5%

Tetraciclina R= 57%

Colistina **

Tigeciclina **

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• 6- Droga de escolha– Espectro de ação: amplo X limitado X de-

escalonamento

– Monoterapia X uso combinado• Ampliar espectro – gram + e gram -

• Sinergismo – Ex. sulfa + trimetoprim, amg + penicilina

• Antagonismo- penicilina + tetraciclina

– Epidemiologia local/regional

– Conhecimento da droga: antigas X novas

– Via de administração

– Dose x farmacocinética

– Toxicidade – efeitos indesejáveis

– Custo

Page 44: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Diferença entre Potência eDiferença entre Potência eEspectro do AntimicrobianoEspectro do Antimicrobiano

• Potência

– Sensibilidade (= o quão sensível) de um

patógeno a determinado antimicrobiano

• MIC (concentração inibitória mínima)

• Espectro

– Número de diferentes patógenos para

os quais um antimicrobiano é eficaz

Page 45: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Avaliação da Avaliação da antibioticoterapiaantibioticoterapia

• Resposta clínica e laboratorial em 48 - 72h– curva febril– leucograma– sinais e sintomas específicos

• Resultados de culturas

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ATIVIDADE ANTIMICROBIANAATIVIDADE ANTIMICROBIANA

• Avaliada com inoculação aeróbica de inóculo de105 bactérias, “in vitro”, em meio livre de proteínase pH=7,2 (natureza da infecção: meio ácido,anaeróbio, inóculo de 108-10 bact/gm e proteínasteciduais se ligam à droga)

– MIC (Concentração inibitória mínima)

– MBC (Concentração bactericida mínima)

– MPC (Concentração de prevenção de mutantes)

Page 47: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

ATIVIDADE ANTIMICROBIANAATIVIDADE ANTIMICROBIANA

Endpoint do MIC = ausência de crescimento

bacteriano visível

Endpoint do MBC = redução de 99,9% na

população bacteriana inoculada

Page 48: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

ATIVIDADE ANTIMICROBIANAATIVIDADE ANTIMICROBIANA

MIC = isoladamente não prediz a evoluçãoclínica final

• Melhor predição clínica

– MIC + parâmetros farmacocinéticos

• Razão Cmax/MIC e AUC/MIC– Quinolonas e Aminoglicosídeos

• Tempo sobre MIC (TaM)– Beta-lactâmicos e Glicopeptídeos

Drusano, Clin Microbiol Infect, 2001; 7(S1): 11Levison ME, Inf Dis Clin N Am, 2000; 14: 281-

92Mouton, Clin Microbiol Infect, 2002; 8(S1):

absts194

Page 49: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

VARIÁVEIS EM FARMACODINÂMICAVARIÁVEIS EM FARMACODINÂMICA

Eficiência da droga é umacombinação de efeitosdela e do hospedeiro

A=tempo que excede MBC

B=tempo que excede MIC

C=efeito pós antibiótico +efeito leucocitário pós-antibiótico

D=re-povoamentobacteriano

ConcentraçãoAntibiótica(ug/mL)

Contagem bacteriana no local dainfecção

100

10

A B C DSoroLocal da infecção

MBCMIC

TEMPODose

Levison ME, Inf Dis Clin N Am, 2000; 14: 281-92

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• Tempo ideal para a

próxima dose de

antibiótico é aquele

onde ainda não houve

re-povoamento

bacteriano importante

100

10

A B C D

Local da infecçãoMBCMIC

TEMPODose Dose

E

VARIÁVEIS EM FARMACODINÂMICAVARIÁVEIS EM FARMACODINÂMICA

Levison ME, Inf Dis Clin N Am, 2000; 14: 281-92

ConcentraçãoAntibiótica(ug/mL)

Contagem bacteriana no local dainfecção

Page 51: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Antibióticos Tempo Antibióticos Tempo dependentedependente

• Pouco efeito pós-atb (EPA = ação sem concentração sérica)

• Pico sérico não é importante (não faz diferença dobrar a dose

• O importante é o TEMPO acima da MIC– Beta-lactâmicos*

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MIC

% Tempo acima da MIC

80% 100%

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Page 54: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Beta-lactâmicosBeta-lactâmicos

• A concentração deve ser > do que a MIC:

em 40 - 50% do intervalo (gram +)

em 50 - 80% do intervalo (gram -)

• Elevar a dose e/ou espaçar:– favorece emergência de resitência– infusão continuada

Page 55: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Antimicrobianos Antimicrobianos concentração dependenteconcentração dependente

• Dependem:– do pico E do tempo– índice utilizado: AUC24h/MIC– quinolonas ( gram +)

• gatifloxacin e moxafloxacin (>)• levofloxacin (<, mas melhor concentração

tecidual)

– quinolonas (gram-)• ciprofloxacin• ofloxacin

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MIC

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mic

mic

Page 58: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Antimicrobianos pico-Antimicrobianos pico-dependentedependente

• Efeito pós antibiótico

• Aminoglicosídeos: DOSE ÚNICA

DIÁRIA

Page 59: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

MIC

Concentração sobre o MIC

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Controle de Controle de antimicrobianosantimicrobianos

Por que controlarPor que controlar– 16 a 40% pacientes internados recebem atb– 50% inadequados

• 63,5% - 1 atb 23,0% - 2 atb 13,5% - 3 atb• 71,4% : uso empírico• 23,9% : profilático

– exercem pressão seletiva resistência– custo/ano com resistência (EUA): U$157 mi

a U$47 bi– 15 a 45% orçamento farmácia

Page 61: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Controle de antimicrobianos

• Prevenir

• Amenizar Resistência

• Controlar

• Otimizar o uso

• Reduzir custos

Page 62: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Controle de antimicrobianosControle de antimicrobianos

Como fazer

• CCIH estruturada + farmácia + infectologista + microbiologia +

compras + administraçãointegrado/multiprofissionalintegrado/multiprofissional

Respaldos legais:– Portaria 2616, maio/98

– Resolução 1552 CFM, 20/08/99

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Primeiros Primeiros passospassos

1- Definir situação atual uso de atb2- Conhecer epidemiologia local IH3- Elaborar um programa local, adaptar4- Estabelecer metas5- Padronização de antimicrobianos,

com revisão períodica6- Atividades de ensino7- Estratégias e métodos ativos de

melhoria8- Auditoria em antimicrobiano9- Envolver micro e farmácia10- Controlar propaganda

Page 64: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

PossibilidadesPossibilidades

Fichas de solicitação/restrição

– + usado, não ideal– definir antimicrobianos de uso restrito– raramente ocorre avaliação prévia ao uso– dificuldade em suspender– grande nº fichas , cansativo e

impreciso– farmácia estruturada– não muda comportamento

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Rodízio de antimicrobianos

• Trocas periódicas de classes, tempo curto, alternadas

• Poucos dados com impacto

• > experiência: AMG

• O que ciclar, quanto tempo?

• Necessários: estudos multicêntricos

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Guias terapêuticos“guidelines”

• Referencial• Podem reduzir custos, melhorar

prescrições• Devem ser:

– claros, fácil consulta– elaboração multiprofissional e consensual– situações clínicas + frequentes– revisão sistemática de literatura– atb de escolha e 2ª opção– conter os MO problemas e fatores de risco

“Melhorando o uso de antimicrobianos em hospitais”, APECIH, 2002

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Principais estratégias

Prevenir infecção Diagnóstico e tratamento

efetivos

Uso sábio de

antimicrobianos

Prevenir a transmissão

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Os médicos detêm a solução!

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12 passos para prevenção 12 passos para prevenção de resistência bacteriana - de resistência bacteriana -

CDCCDC• Prevenção da infecção : 1-2• Diagnóstico e tratamento - 3-4• Uso sensato de antimicrobianos: 5- 10

5- conhecer práticas e dados locais, MO, R6- monoterapia, terapia seqüencial, uso de

rotinas atb profilático/terapêutico7- Não tratar contaminações8- Não tratar colonizações9- Saber dizer NÃO à vancomicina

10- Saber suspender tto, não ser persuadido

• Prevenção da transmissão: 11 - 12

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Microrganismo resistente

Mutação

XX

Emergência de resistência microbiana

Microrganismo sensível

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Microrganismo resistente

Gene de transferência de resistência

Page 70: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Cepas resistentesraras

xx

Cepas resistentes Dominantes

Exposição aoantibiótico

xxxx

xx

xx

xx

Seleção de cepas resistentesSeleção de cepas resistentes

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

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Staphylococcus aureus oxacilina resistente

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t R

esis

tan

ce

Enterococo resistente avancomicina

Pacientes de unidades não críticas

Pacientes de unidades críticas

Resistência microbiana em patógenos Resistência microbiana em patógenos causadores de infecção hospitalarcausadores de infecção hospitalar

Fonte: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults

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ce

Klebsiella pneumoniae resistentea cefalosporina de terceira geração

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t R

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tan

ce

Pseudomonas aeruginosaresistente às quinolonas

Pacientes de unidades não críticas

Pacientes de unidades críticas

Resistência microbiana em patógenos Resistência microbiana em patógenos causadores de infecção hospitalarcausadores de infecção hospitalar

Fonte: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults

Page 73: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Prevenção resistência

• Antibiótico: somente se indicado

• Dose correta, intervalos corretos

• Sepse: 1ª hora

• Duração: a menor possível, média 7-8 dias

• Evitar disseminação

Page 74: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

0 20 40 60 80 100

%

Luna, 1997

Ibrahim, 2000

Kollef, 1998

Kollef, 1999

Rello, 1997

Alvarez-Lerma,1996 Terapia inicial adequada

Terapia inicial inadequada

*Mortalidade refere-se a mortalidade bruta ou relacionada à infecçãoAlvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.; Ibrahim EH et al. Chest 2000;118L146-155.;Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474; Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.; Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.; Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.

Mortalidade*

Antibioticoterapia Empírica Inicial Adequada no Paciente Crítico: Impacto na Mortalidade

Page 75: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

CCM, 2006, vol 34

Page 76: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

O uso excessivo de cefalosporinas leva à resistência

ESBL, beta-lactamases de espectro ampliado; VRE, enterococos resistentes à vancomicina..Adaptado a partir de Bernstein JM, et al. Chest. 1999;115:1S-2S.

Klebsiella spp.Escherichia coli

com ESBL

Enterococcus spp.

Acinetobacter spp. VREFungos, leveduras

Uso excessivo

Resistência Nenhuma cobertura

Crescimento excessivo

Seleção

Imipenem/cilastatinaImipenem/cilastatina VancomicinaVancomicina

Cefalosporinas de terceira geraçãoCefalosporinas de terceira geração

Page 77: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Consumo de antimicrobianos X Aumento de MRSA

• Clara relação de causa efeito entre uso de antibiótico e incidência de MRSA

• Uso de antimicrobianos foi possivelmente o mais importante fator de risco ecológico para o início do surto de MRSA

• Macrolídeos, cefalosporinas de 3ª G, e fluoroquinolonas foram variáveis independentes responsáveis pelo aumento na taxa de MRSA

Monnet DL, et al. Emerg Infect Dis. 2004;10:1432-1441.

Evolução mensal da % MRSA e somatória menssal dos antimicrobianos mais usados

An

timicro

bial co

nsu

mp

tion

(D

DO

/1,000 patien

t-days

50 –

40 –

30 –

20 –

10 –

0 –

– 900

– 800

– 700

– 600

– 500

% M

RS

AJan 96 Jan 97 Jan 98 Jan 99 Jan 00

% MRSA somatório do consumo de macrolídeos, quinolonas e cefalosporinas de 3a greração

Page 78: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Resumindo....

• A etiologia da resistência é multifatorial e complexa. Embora ainda sejam necessários outros estudos, é sabido que o uso de antimicrobianos e, em especial, o seu uso abusivo, é considerado um dos fatores mais importantes para o desenvolvimento da resistência.Portanto, considera-se que o controle da resistência requer a implantação de dois processos fundamentais: as medidas de controle para limitar a disseminação dos microrganismos resistentes e o uso racional de antimicrobianos.

Page 79: Aula Atb Pbl Curso 2010 Xerox

Resistência antimicrobiana: estratégias para prevenção

Saber utilizar

ATB

Prevenir transmissão

PrevenirInfecção

DiagnósticoTratamentoefetivos

PatógenoMicrorganismo resistente

Resistênciamicrobiana

Uso de antimicrobianos

Infecção

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Microrganismo susceptível