ATB RECUP II

AntimicrobianosAntimicrobianos

Prof. José Maurício Pereira Lopes

HistóricoHistórico

• Primeira descrição – uso de bolores por médicos chineses há 3000 anos

• Hipócrates – uso de vinho em feridas infectadas há cerca de 2400 anos

Histórico

• Paul Ehrlich – composto derivado do arsênico com ação contra a sífilis – quimioterápicos (1910)

Histórico

• Alexander Fleming – inibição do crescimento do Staphylococcus aureus pelo fungo Penicilium notatum – antibióticos (1928)

Histórico

• Desenvolvimento da indústria químico-farmacêutica

• Resistência bacteriana

• Pesquisa incessante de novos antimicrobianos

• “ Uso racional dos antimicrobianos ”

Conceitos

• Concentração Inibitória Mínima(C.I.M.)

• Concentração Bactericida Mínima(C.B.M.)– Método de diluição X Método de difusão– Métodos automatizados

Método de diluição

Método de difusão

Métodos automatizados

Classificação dos antimicrobianos

• Bactericida X Bacteriostáticos– “ Depende da concentração do antimicrobiano e da

sensibilidade do germe ”

• Estrutura química– Mesmo mecanismo de ação– Resistência cruzada. Ex.: tetraciclinas, cefalosporinas

de 1a geração, polimixinas

• Espectro de ação– “Valor relativo”– Gentamicina X estafilococo

Mecanismo de ação dos antimicrobianos

Mecanismos de ação dos antimicrobianos

• Síntese da parede celular

• Permeabilidade da membrana citoplasmática

• Síntese protéica

• Replicação do DNA do cromossomo

• Síntese de ácidos nucléicos

Síntese da parede celular


• Divisão celular: equilíbrio entre lise e síntese

• Interferência na síntese do peptidoglicano leva ao desequilíbrio

• Desequilíbrio defeito na parede lise osmótica


• Proteínas fixadoras de penicilinas (PBP)– Atuam na síntese do peptidoglicano– Existem vários tipos ( 1A,1B, 2, 3 etc)– Variam em número, em característica química

e afinidade pelos antibióticos

SÍTIO DE AÇÃO DOS BETA-LACTÂMICOS


• Beta-Lactâmicos

• Glicopeptídeos– Atuam numa fase anterior à ação das PBPs

• Oxazolidinonas

Permeabilidade da membrana citoplasmática

• Permeabilidade seletiva entrada de nutrientes e saída de dejetos (transporte ativo), respiração celular

• Desorganização funcional morte bacteriana

POLIMIXINAS

Síntese Protéica

DNA

RNA-t RNA-m

Ribossomo

Proteína

Síntese Protéica

• Rifampicina

• Cloranfenicol

• Aminoglicosídeos

• Tetraciclinas

• Macrolídeos

• Quetolídeos

• Clindamicina

Replicação do DNA do cromossomo

• Superespiralamento do DNA cromossômico por ação da DNA-girase ou topoisomerase II

QUINOLONAS

Síntese de ácidos nucléicos

• Etambutol

• Sulfas

• Metronidazol

Classificação dos antimicrobianos de acordo com a

estrutura química

Estrutura Química

• Beta-lactâmicos• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Carbapenêmicos

• Monobactâmicos

Beta-lactâmicos

• Penicilinas• 1a geração

– Penicilina benzatina, cristalina, procaína e V

• 2a geração– Oxacilina

• 3a geração– Ampicilina, amoxacilina e ticarcilina

• 4a geração– Piperacilina

Beta-lactâmicos

• Cefalosporinas• 1a geração

– Cefadroxil, cefalexina, cefalotina, cefazolina

• 2a geração– Cefaclor, cefoxitina, cefuroxima

• 3a geração– Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima

• 4a geração– Cefepime

• 5ª geração– Ceftabiprole e ceftaroline

Beta-lactâmicos

• Carbapenêmicos• Ertapenem

• Imipenem

• Meropenem

Beta-lactâmicos

• Monobactâmicos• Aztreonam

Gram negativos

Aminoglicosídeos

• Amicacina

• Estreptomicina

• Gentamicina

• Tobramicina

Glicopeptídeos

• Vancomicina

• Teicoplanina

Gram positivo

Macrolídeos

• Azitromicina

• Eritromicina

• Claritromicina

• Telitromicina (Quetolídeo)

Oxazolidinona

• Linezolida

Gram positivo

Quinolonas

• Norfloxacina

• Ofloxacina

• Ciprofloxacina

• Gatifloxacina

• Levofloxacina

• Moxifloxacina

Sulfas

• Sulfadiazina

• Sulfametoxazol

Tetraciclinas

• Tetraciclina

• Doxiciclina

• Minociclina

Tuberculostáticos

• Etambutol

• Etionamida

• Isoniazida

• Pirazinamida

• Rifampicina

Polimixinas

• Polimixina B

• Polimixina E

Gram negativos

Anaerobicidas

• Clindamicina

• Cloranfenicol

• Metronidazol

Resistência bacteriana


• Genes contidos no microrganismo

• Mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas


• Natural – não constitui grande problema clínico (espectro de ação do antimicrobiano)

• Adquirida

• Resistência simples (aminoglicosídeos, p.e.) X resistência múltipla

• Resistência cruzada

Resistência natural

• Caráter hereditário

• Genes cromossômicos

• Ausência de receptores para o

antimicrobiano ou mecanismos de resistência


Micoplasmas – ausência de parede celular

Resistência a Betalactâmicos


• As Polimixinas não atravessam a parede celular das bactérias Gram-positivas e Proteus, Providencia e Serratia

Resistência adquirida

• Alteração genética que se expressa bioquimicamente– Mutação– Transferência

• Transformação • Transdução• Conjugação

Transferência

• Conjugação – Fator R (plasmídio conjugante)

• Principal mecanismo de aquisição de resistência em bacilos gram-negativos

• Confere resistência múltipla• Pode ser transmitido entre bactérias de espécies diferentes• É o mais freqüente processo de resistência bacteriana em

hospitais

Um antimicrobiano pode selecionar cepas resistentes a diversos tipos de antimicrobianos

Conjugação

Resistência Induzida

• Estado natural da célula

Gen regulador Gens – síntese da enzima

Repressor (produção de enzima é (inibe) reprimida)

Resistência induzida

• Estado da célula sob a ação de um agente indutor

Gen regulador Gens – síntese da enzima

Repressor

(desrepressão) Síntese da enzima

Substância indutora (produção da enzima liberada)

da enzima

Resistência induzida

• Principal indutor: Beta-lactâmicos– Cefoxitina e imipenem

• Principal mecanismo: inativação enzimática do antimicrobiano

Mecanismos de resistênciaMecanismos de resistência

Escherichia coli

Mecanismos de resistência

Inativação enzimática

• Beta-lactamases

• Aminoglicosídeos

• Cloranfenicol

• Outros

Inibidores de Beta-lactamases

• Clavulanato– Amoxicilina + Clavulanato

• Sulbactam– Ampicilina + Sulbactam (Unasyn)

• Tazobactam– Piperacilina + Tazobactam (Tazocin)


Alteração de alvos

• PBPs – Staphylococcus oxa-resistente– Pneumococo penicilino-resistente

• Ribossomos

• DNA-girase

• Outros


• Alteração da permeabilidade às drogas• Exemplo: Pseudomonas aeruginosa

(Carbapenêmicos e Aminoglicosídeos)


• Retirada ativa da droga do meio intracelular

• Exemplo: bacilos gram-negativos (tetraciclinas)

Uso Racional dos Antimicrobianos

Uso racional dos antimicrobianos

• O diagnóstico de um quadro infeccioso fundamenta-se em resultados clínicos, epidemiológicos e laboratoriais.

• Uso terapêutico/presuntivo

• É recomendável o isolamento de rotina: – Em todas as infecções hospitalares– Nas infecções comunitárias graves

Consenso sobre o Uso Racional de Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001

Uso racional de antimicrobianos

• Nem toda infecção necessita de terapêutica antibiótica:– Abscesso de parede (drenar)– Úlceras cutâneas crônicas– Bacteriúria assintomática (exceção grávida e

imunodepressão aguda)– Febre relacionada a cateter venoso profundo de curta

permanência– Diarréias infecciosas– Flebites não purulentas



• Pontos fundamentais na prescrição:– Sítio da infecção (comunitária x hospitalar)– Agente causal e gravidade– Hospedeiro e dados epidemiológicos

• Idade• História pregressa de hipersensibilidade a antimicrobianos• Funções hepática e renal• Gravidez• Estado imunológico• História de alergias



• Hospedeiro e dados epidemiológicos:– Coagulopatias– Uso recente de antimicrobianos– Hospitalização recente ou longa– Sensibilidade dos microrganismos aos

antimicrobianos– Freqüência dos microrganismos nos

diferentes tipos de infecção– Doença de base

Consenso sobre o Uso Racional de

Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001


• A utilização de exames bacterioscópicos resultam em informações rápidas e úteis para direcionar a terapêutica.



• Avaliação da antibioticoterapia– Resposta clínica e laboratorial em 48 - 72

horas (curva febril, leucograma, sinais específicos da infecção)

– Resultados de culturas



• Respostas dramáticas sugerem possibilidade de tratamentos mais curtos

• Tratamentos longos predispõem a infecções bacterianas graves e a infecções fúngicas

• Desescalonamento



• Padronização e controle de antimicrobianos– Comissão de Controle de Infecção Hospitalar

(CCIH)– Comissão de farmácia e terapêutica


Resistência MúltiplaResistência Múltipla

Pseudomonas aeruginosaStaphylococcus aureus

Pseudomonas aeruginosa

• Mecanismos de resistência:– Diminuição de permeabilidade da membrana

externa– Bombas de efluxo– Formação de enzimas inativadoras– Mutações na DNA-girase


• Elevado grau de resistência• Fatores de risco:

– Uso prolongado de antimicrobianos– Internamento em UTI– Uso de corticosteróides– Procedimentos invasivos– Imunodepressão– Fibrose cística– Ventilição mecânica


Antimicrobiano America latina - 1999

Aztreonam 48,2%

Pipe/Tazo 74,9%

Ceftazidima 66,9%

Cefepima 66,3%

Imipenem 74,3%

Meropenem 76,6%

Amicacina 69,5%

Ciprofloxacina 60,9%Sensibilidade- estudo SENTRY 2001


Terapia dupla ?

Staphylococcus aureus

• Na era pré-antibióticos - mortalidade de 90%

• Penicilina – redução dramática da mortalidade

• Resistência a penicilina (Beta-lactamases) – atualmente 80 a 90%

• Oxacilina – antimicrobiano mais resistente à ação da beta-lactamase


• Alteração da PBP – Resistência à oxacilina e a todos os outros Beta-lactâmicos (MRSA ou ORSA)

• A incidência de ORSA em infecções hospitalares cresce assustadoramente

Ano Incidência

1975 2,4%

1981 5,0%

1991 29,0%

1999

(UTI)

50,0%

Dados do CDC – infecções nosocomiais

MRSA ou ORSA

• Fatores de risco:– Hospitalização prolongada– Cateter venoso central – Procedimentos cirúrgicos– Uso prévio de antimicrobianos

Tratamento: Vancomicina/teicoplaninaLinezolida


• 1996 – primeiro relato de S. aureus com alteração na sensibilidade à vancomicina (VISA)

• 2002 – S. aureus resitente à vancomicina (VRSA)– Co-infecção com enterococo resistente à

vancomicina

Tratamento: estas cepas conservaram sensibilidade a Sulfametoxazol-trimetoprima, Cloranfenicol, Gentamicina, Clindamicina e Tetraciclina

Beta-lactamases de amplo espectro (ESBL)

• Escherichia coli

• Klebisiela

• Citrobacter

• Enterobacter

• Serratia

• Proteus

Escherichia coli

Beta-lactamases de amplo espectro

• Incidência crescente

• Enzima capaz de inativar todas as penicilinas, as cefalosporinas e o Aztreonam (mesmo se sensibilidade in vitro)

E. coli


• Fatores de risco– Uso prévio de antimicrobiano– Antibioticoterapia prolongada– Hospitalização prolongada– Procedimentos invasivos– Diabetes– Insuficiência renal

E. coli


• Carbapenêmicos• Quinolonas

• Piperacilina/tazobactam • Aminoglicosídeos Antibiograma

• Sulfatrimetoprima

E. coli

Outros ...

• Stenotrophomonas maltophilia

• Burkholderia cepacia

• Acinetobacter

• Enterococo

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