View
216
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
1
Farmacologia das
Medicina M2 BMF224
Doenças Neurodegenerativas:AlzheimerParkinson
N t G d C t
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Nov/18
Farmacoterapia das d. neurodegenerativas
NEUROPROTEÇÃO ALÍVIO SINTOMÁTICO
• Demência de Alzheimer
• Doença de Parkinson
• Doença de Huntington
• Comprometimento cognitivo leve
• Comprom. cognitivo relacionadoà idade (“fisiológico”)Distúrbios motores
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Ataxias (de Friedrich, etc.)
• Esclerose lateral amiotrófica
• Demência vascular, etc…
M i
• Distúrbios motores
• Distúrbios afetivos e psicóticosassociados
NOVOS NOVOS
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmMecanismos comuns + suscetibilidade seletiva a:• excitotoxicidade• estresse oxidativo
MEDICAMENTOS EFICAZES E SEGUROS
MEDICAMENTOS EFICAZES E SEGUROS
Relevância e história da DA• Alois Alzheimer: descrição em 1906• pcte. de 51 anos, demência progressiva que
afetava a linguagem, a memória e o comportamento.
• causa mais comum de demência em > 65 anos• maior causa de incapacidade no fim da vida• doença neurodegenerativa do SNC caracterizada por:
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• doença neurodegenerativa do SNC, caracterizada por:– comprometimento progressivo da memória e de uma ou
mais outras funções cognitivas– comprometimento das atividades da vida diária– transtornos psicológicos e do comportamento
• 3a doença mais cara nos EUA
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm3 doença mais cara nos EUA• ¾ dos pctes. internados 5 anos após o diagnóstico• sobrevida de 8-12 anos
Estatísticas• Prevalência:
– 1% da população entre 60 e 65 anos3 % d l ã i d 8
MAIOR TAXA DE CRESCIMENTO
DO MUNDO
– >35% da população acima de 85 anos
• Dados para América Latina (2013)– 4,2 milhões de doentes– 4,47x de aumento da prevalência até 2050
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Brasil (estimativa): ~1,2 milhões de doentes
• EUA: custo acima de U$ 220 bilhões / ano
• Sério problema de saúde pública para países em que a
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmSério problema de saúde pública para países em que a população de idosos está aumentando significativamente, devido ao enorme impacto que exerce sobre os familiares, o sistema de saúde e a sociedade como um todo.
2
Prevalência global de DA
3,46x
1,79x
,
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
http://www.alz.co.uk/research/statistics - out/14
História natural da doença
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
http://www.medscape.org/viewarticle/456034_2
Neuropatologia na DA• Atrofia cerebral progressiva
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Achados patológicos típicos no cérebro– placas senis (depósitos amiloides no tecido)
• peptídio -amiloide e outras proteínas
Normal DA
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– emaranhados neurofibrilares (intracelulares ou junto a células mortas)
• proteína Tau hiperfosforilada
Vídeo: http://www.alzheimers.org/rmedia/adanimation.htm
Formação do amiloide• APP: proteína
precursora de amiloide– função desconhecida– clivada por secretases– - e -secretases geram
peptídio -amiloide– agregados -amiloides -secretase
β-secretase(BACE-1)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
agregados amiloides são citotóxicos (oligômeros vs. placas)
• complexo -secretase:– presenilina, APH-1,
PEN-2 e nicastrina
secretase
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
PEN 2 e nicastrina– possíveis alvos
terapêuticos
http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/LaEnfermedaddeAlzheimer/Parte1/amiloideas.htm
3
Toxicidade sináptica do peptídio Aβ
oligômeros Aβ
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Dinamarca et al. (2012) Front Physiol. 3:464
Emaranhados neurofibrilares de Tau• Proteína Tau normal:
– estabiliza microtúbulos– função estrutural e no
transporte axonal• Tau hiperfosforilada:
– se agrega em emaranhados
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
emaranhados– correlacionada com
estágio da DA
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/LaEnfermedaddeAlzheimer/Parte1/amiloideas.htm
Evolução dos biomarcadores
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Jack et al., Lancet Neurol. 2011
Evolução dos biomarcadores
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
http://www.nia.nih.gov/alzheimers/publication/2011-2012-alzheimers-disease-progress-report/advances-detecting-alzheimers
4
Evolução dos biomarcadores
alterações vasculares
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Análise recente do banco de dados da Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)Iturria-Medina et al. (2016) Nat. Commun. Jun 21;7:11934.
Evolução dos biomarcadoresflorbetapirnova sonda: T807
n: 36
n: 10
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Brier et al. (2016) Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine 8 (338), 338ra66. [doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2362]
Tau atrofia Aβ
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Xia et al. (2017) Association of In Vivo [18F]AV-1451 Tau PET Imaging Results With Cortical Atrophy and Symptoms in Typical and Atypical Alzheimer Disease. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2016.5755
[18F]AV-1451 PET [11C]PiB PETMRI
Status da farmacoterapia
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Hipótese colinérgica na DA
• perda de neurônios colinérgicos (e outros)g ( )
• redução de níveis de acetilcolina (e outros)
• perda de receptores nicotínicos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• anticolinérgicos provocam confusão mental e amnésia e aumentam risco de DA N. basalis
N. septal medial
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• possível ligação entre receptores nicotínicos e metabolismo de Tau, muscarínicos e APP
Meynert• memória e aprendizado• atenção• vigília
5
Receptores colinérgicos
• Receptores de acetilcolina (ACh):– muscarínicos (GPCR)
• Localização:1. pré-sináptica( )
• M1,3,5 (Gq/11: aumenta PLC-IP3-Ca2+)• M2,4 (Gi: IK, reduz AMPc, ICa)
– nicotínicos (canais)• 7 (Ca2+, Na+)• 42 (Na+ Ca2+)
p p2. pré-terminal3. pós-sináptica
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• 42 (Na+, Ca2+)
receptorreceptor
nicotínico
GluGABADA
21
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
acetilcolinesterase
receptormuscarínico
DA3
Transmissão colinérgica central
AcetilCoANeurônio pré- GliaNeurônio pré-
sináptico ColinaColina+ Glia
ACh
ChATM1
M2,4
POUCAS SINAPSES CLÁSSICAS:
TRANSMISSÃO
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JColinaACh
Acetato+
TRANSMISSÃO “DE VOLUME”
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
M1
Neurônio pós-sináptico
N
Isoformas de colinesterases
CEREBRAL
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
EMBRIONÁRIA PLASMA
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
MUSCULARINTRACELULAR
AChE: 1 gene – 3 produtos de splicingBChE: outro gene, formas semelhantes
Estrutura e função da AChEdonepezilana garganta
Kryger et al. Structure
1999
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Goodman & Gilman
6
Anticolinesterásicos usados na DA• Tacrina
– inibição mista, AChE/BChE, reversível hepatotóxico abandonado
NH2
– hepatotóxico - abandonado– TACRINAL®
• Donepezila– inibição mista, AChE, reversível– G ERANZ® similares
N
N
OO
O
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
G, ERANZ , similares
• Rivastigmina– inib. pseudo-irreversível, AChE/BChE– G, EXELON® (patch), similares
O
O N
ON
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• Galantamina– inibição competitiva, AChE, reversível– potencializador alostérico nicotínico– REMINYL® (ER)
O
N
O
OH
Galantamina como APLEF Pereira, S Reinhardt-Maelicke, A Schrattenholz, A Maelicke, e EX Albuquerque Identification and functional
corrente pós-sináptica excitatória
Identification and functional characterization of a new agonist site on nicotinic acetylcholine receptors of cultured hippocampal neuronsJ. Pharmacol. Exp. Ther. 1993 265: 1474-1491.
APL Ca2+APL Ca2+APL Ca2+
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
APLacetilcolina
colina
Mg2+
ALMK801
CaAPLacetilcolina
colina
Mg2+
ALMK801
CaAPLacetilcolina
colina
Mg2+
ALMK801
Ca
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Santos et al. (2002) Mol. Pharmacol. 61:1222-34.
• donepezila, • rivastigmina,• metrifonato:
- sem efeito APL
ggg
Benefício dos anticolinesterásicos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
• Resultado semelhante com donepezil• Estudos maiores e mais recentes mostram melhora significativa nos
escores em relação ao basal em ~25% dos pacientes, nos primeiros meses de tratamento
Benefício dos anticolinestrásicos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
7
Benefício dos anticolinestrásicos
Efeitos do Tratamento com Donepezil ou Tacrina:
Donepezil
Donepezil ou Tacrina: Retardo da Internação
(Nursing Home Placement)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
babi
lidad
ede
an
ecer
emC
asa
80 mg0,6
0,8
1,0
babi
lidad
ede
an
ecer
emC
asa
80 mg0,6
0,8
1,0
Geldmacher et al. J Am Geriatr Soc 2003; 51:
937 944
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Knopman et al. Neurology 1996; 47(1):166-177.
Prob
Perm
a
Tempo de Uso de Tacrina (semanas)
>80 to 120 mg>120 to 160 mg
11410085715742281200,4
0,6
Prob
Perm
a
Tempo de Uso de Tacrina (semanas)
>80 to 120 mg>120 to 160 mg
11410085715742281200,4
0,6 937-944
Suscetibilidade seletiva: excitotoxicidade
ISQUEMIAISQUEMIA Processos semelhantes em DA P ki ?
Depleção energética
Despolarização
AcidoseRadicais livres
Lipases
Depleção energética
Despolarização
AcidoseRadicais livres
Lipases
DA e Parkinson?
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Liberação de Glu
Ativação de GluR
Abertura decanais de
Ca2+
Liberação de Glu
Ativação de GluRInflamação
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Aumento do [Ca2+]i
LESÃO NEURONAL
Aumento do [Ca2+]i
LESÃO NEURONAL
Fármacos anti-excitotóxicos (?)
• Memantina– inibidor não-competitivo
NH2
– inibidor não-competitivo do receptor de glutamato do tipo NMDA
– indicado na DA moderada a avançada
CH3
H3Cm
acol
ogia
-IC
B/U
FRJ
moderada a avançada– bem tolerada, mas:
• confusão, cefaléia• alucinações
d i d
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– pode ser associada a IChE
– G, EBIX®, similares
Memantina: bloqueio do NMDAR
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
quetamina(anestésicos, alucinógenos)
Francis (2005) CNS Spectr. 10(11 Suppl 18):6-9
8
Farmacocinética
Efeitos prolongados
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Lleo et al. 2006 Annu. Rev. Med.
60-80% excretados
Novas formas farmacêuticas
• Hidrobrometo de galantamina de liberação prolongada
• Hidrogenotartarato de rivastigmina em adesivo transdérmico (9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2, 27 mg/15 cm2)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
, g )
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Uso dos fármacos indicados para DATODOS os IChE costumam causar náuseas, vômitos, cólicas, diarreia,
anorexia (podem ser reduzidos com incremento gradual da dose)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Até quando continuar o iAChE?
placeboassociação
placebo
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
associaçãoplacebo
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Howard et al. (2012) Discontinuing Donepezil or Starting Memantine for Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2012; 366:2227-2228. DOI: 10.1056/NEJMc1204656
9
Antipsicóticos na DA: Guidelines APA 2016
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Antipsicóticos na DA: Guidelines APA 2016
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Antipsicóticos na DA: Guidelines APA 2016
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Outros candidatos ao uso na DA
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
10
Outros candidatos ao uso na DA• iAChE: GLN-1062/memogain*1: pró-fármaco
(galantamina) nasal, ladostigil (+IMAO)*2
• Agonistas seletivos de receptores M1
– Xanomelina– Sabcomeline– Milamelina
– MCD-386– Talsaclidina– NGX267
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Agonistas de receptores nicotínicos– Nicotina– GTS-21– SIB-1553A
– ABT 418– Vareniclina– AZD1446
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
SIB 1553A– Enceniclina (EVP-6124)*3
– Neloniclina/ABT126 (PAM)* Em estudo clínico
AZD1446– RG3487
• Diagnóstico de Aβ: [18F]florbetapir (PET)
Ex. de outros candidatos ao uso na DA• Inib. secretase: verubecestat*3, atabecestat*2/3, JNJ-
5486911*, AZD3293*3, CNP520*2/3, elenbecestat*3
• Anticorpos e vacinas anti-A: aducanumab*3, gantenerumab*3, solanezumab*3, BAN2401*2, etc.
• Anti-Tau: JNJ-63733657*1
• Anti-histamínicos: SUVN-G3031*1 (H3), dimebon
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Antag. 5-HT6: idalopirdina, intepirdina, PF-05212377• Inib. da RAGE: azeliragon*3
• Neuroprotetores– Vitamina E, Se, selegilina, resveratrol *3
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– Esteróides: estrogênios, prednisona, EPIA *– Anti-inflamatórios não-esteroides, DHA *4
• Ginkgo biloba, antioxidantes, curcumina *2
• NGF (com vetor viral): CERE-110 * Em estudo clínico
Perspectivas
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Farmacologia das
Medicina M2 BMF224
Doenças Neurodegenerativas:AlzheimerParkinson
N t G d C t
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Jun/18
11
Farmacoterapia das d. neurodegenerativas
NEUROPROTEÇÃO ALÍVIO SINTOMÁTICO
• Demência de Alzheimer
• Doença de Parkinson
• Doença de Huntington
• Comprometimento cognitivo leve
• Comprom. cognitivo relacionadoà idade (“fisiológico”)Distúrbios motores
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Ataxias (de Friedrich, etc.)
• Esclerose lateral amiotrófica
• Demência vascular, etc…
M i
• Distúrbios motores
• Distúrbios afetivos e psicóticosassociados
NOVOS NOVOS
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmMecanismos comuns + suscetibilidade seletiva a:• excitotoxicidade• estresse oxidativo
MEDICAMENTOS EFICAZES E SEGUROS
MEDICAMENTOS EFICAZES E SEGUROS
Relevância e história• Cerca de 4 milhões de doentes no mundo• > 1 milhão nos EUA• Mais comum nos idosos• Início ~55 anos, mas 10% antes dos 40 anos• Importante causa de incapacidade
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• An Essay on the Shaking Palsy (James Parkinson, Londres, 1817)
• Charcot (ca. 1862): Maladie de Parkinson; uso de antimuscarínicos da A. belladona
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
• Quadros clínicos semelhantes descritos em documentos da Ayurveda na Índia (5000 AC) e na medicina chinesa (2500 AC)
Etiopatogenia da DP• Doença neurológica degenerativa e progressiva• Perda de neurônios dopaminérgicos na subst. negra p g g
([DA] gânglios da base < 20%)• Desbalanço entre dopamina e acetilcolina• Patologia: corpos de Lewy – α-sinucleína• Fatores genéticos e ambientais
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
g– concordância entre gêmeos (início precoce)– toxinas seletivas: MPTP – MPP+ inibe complexo I– estresse oxidativo e excitotoxicidade• Síndrome dos “Frozen addicts” Califórnia ~1980
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
• Disfunção dopaminérgica precoce: hiposmia e distúrbio comportamental do sono REM
• MPTP: modelo de DP experimental
Suscetibilidade seletiva: excitotoxicidade
ISQUEMIAISQUEMIA Processos semelhantes em DA P ki ?
Depleção energética
Despolarização
AcidoseRadicais livres
Lipases
Depleção energética
Despolarização
AcidoseRadicais livres
Lipases
DA e Parkinson?
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Liberação de Glu
Ativação de GluR
Abertura decanais de
Ca2+
Liberação de Glu
Ativação de GluRInflamação
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Aumento do [Ca2+]i
LESÃO NEURONAL
Aumento do [Ca2+]i
LESÃO NEURONAL
12
Metabolismo de dopamina e EROs
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
MAO: monoamina oxidaseAD: aldeído desidrogenase
Parkinsonismo
• Bradicinesia – lentidão no início e execução de movimentos voluntáriosmovimentos voluntários
• Rigidez – aumento do tônus muscular e da resistência aos movimentos
• Tremor – geralmente tremor de repouso, d i (1 i %)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
cessando com o movimento (1o sintoma em 75%)• Instabilidade postural – fixação anormal da
postura, alterações do equilíbrio e do reflexo de endireitamento
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
• Distúrbios da marcha – festinação, petit pas• Facies inexpressiva, disartria, micrografia
Sistema extra-piramidal* - anatomia
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Gânglios da BaseCaudado
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• Caudado• Putâmen• Globo pálido• N. Subtalâmico• Subst. negra
Estriado
* Circuito gânglios da base – tálamo – cortical
Funções motoras do sistema E-P
Tônus muscularTônus muscular
Início dos movimentosInício dos movimentos
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Movimentos balísticos Movimentos balísticos
Músculos axiaisMúsculos axiais
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
13
Sistema extra-piramidal em resumo
Có tCó tCórtex +Córtex +
++Estriado SNc TálamoEstriado SNc Tálamo
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Estriado SNc TálamoEstriado SNc Tálamo+/+/-- +/+/--
--G.Pálido / SNr / nSTG.Pálido / SNr / nST
DOPAMINA
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
MúsculosMúsculos2 VIAS
Via direta: facilita movimentos
Córtex+
Estriado
+Glu
+Glu
+Glu
-GABA
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
TálamoSNr
GPi
GABA
-GABA
GABA (-)Glutamato (+)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
SNr: Subst. Negra - Pars ReticulataSNc: Subst. Negra - Pars CompactaGPi: Globus Pallidum – div. InternaGPe: Globus Pallidum – div. ExternanST: núcleo Subtalâmico
Via indireta: dificulta movimentos
Córtex+
Estriado
+Glu
+Glu
+Glu
-GABA
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Tálamo
GPe
nST+
-GABA
SNr
GPi-
GABA
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
SNr: Subst. Negra - Pars ReticulataSNc: Subst. Negra - Pars CompactaGPi: Globus Pallidum – div. InternaGPe: Globus Pallidum – div. ExternanST: núcleo Subtalâmico
Glu
Síndromes extra-piramidais
HipocinesiaHipocinesia BradicinesiaBradicinesia Tônus aumentadoTônus aumentado Instabilidade posturalInstabilidade postural
HipercinesiaHipercinesia CoréiaCoréia DistoniaDistonia HemibalismoHemibalismo
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Instabilidade postural Instabilidade postural (Tremor)(Tremor)
MAIOR MAIOR INIBIÇÃOINIBIÇÃO
HemibalismoHemibalismo
MENOR MENOR INIBIÇÃOINIBIÇÃO
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmINIBIÇÃOINIBIÇÃOTALÂMICATALÂMICA
INIBIÇÃOINIBIÇÃOTALÂMICATALÂMICA
14
Projeção nigro-estriatal
Córtex+
Estriado
+Glu
+Glu
+Glu
+Dop
─Dop
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
TálamoSNc
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
SNr: Subst. Negra - Pars ReticulataSNc: Subst. Negra - Pars CompactaGPi: Globus Pallidum – div. InternaGPe: Globus Pallidum – div. ExternanST: núcleo Subtalâmico
Sistema extra-piramidal completo
Córtex+
Estriado
+Glu
+Glu
+Glu
-GABA
-GABA
+Dop
─Dop
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Tálamo
GPe
nST+
-GABA
SNr
GPi
GABA
-GABA
SNc
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
SNr: Subst. Negra - Pars ReticulataSNc: Subst. Negra - Pars CompactaGPi: Globus Pallidum – div. InternaGPe: Globus Pallidum – div. ExternanST: núcleo Subtalâmico
Glu
Dopamina na via direta - excitatória
Córtex+
Estriado
+Glu
+Glu
+Glu
-GABA -
GABA+
Dop─
Dop
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Tálamo
GPe
nST+
-GABA
SNr
GPi-
GABA
SNc
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
SNr: Subst. Negra - Pars ReticulataSNc: Subst. Negra - Pars CompactaGPi: Globus Pallidum – div. InternaGPe: Globus Pallidum – div. ExternanST: núcleo Subtalâmico
Glu
Dopamina na via indireta - inibitória
Córtex+
Estriado
+Glu
+Glu
+Glu
-GABA
-GABA
+Dop
─Dop
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Tálamo
GPe
nST+
-GABA
SNr
GPi
GABA
-GABA
SNc
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
SNr: Subst. Negra - Pars ReticulataSNc: Subst. Negra - Pars CompactaGPi: Globus Pallidum – div. InternaGPe: Globus Pallidum – div. ExternanST: núcleo Subtalâmico
Glu
15
Doença de Parkinson
Córtex+
Estriado
+Glu
+Glu
+Glu
-GABA
-GABA
+Dop
─Dop
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Tálamo
GPe
nST+
-GABA
SNr
GPi
GABA
-GABA
SNc
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
SNr: Subst. Negra - Pars ReticulataSNc: Subst. Negra - Pars CompactaGPi: Globus Pallidum – div. InternaGPe: Globus Pallidum – div. ExternanST: núcleo Subtalâmico
+Glu
Doença de Parkinson - DBS
Córtex+
Estriado
+Glu
+Glu
+Glu
-GABA
-GABA
+Dop
─Dop
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Tálamo
GPe
nST+
-GABA
SNr
GPi
GABA
-GABA
SNc
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
SNr: Subst. Negra - Pars ReticulataSNc: Subst. Negra - Pars CompactaGPi: Globus Pallidum – div. InternaGPe: Globus Pallidum – div. ExternanST: núcleo Subtalâmico
+Glu
DBSDeep Brain Stimulation
Inativação do n. subtalâmico por DBS
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Zoghbi, Cell 158:1225, 2014http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.08.021
Doença de Huntington
Córtex+
Estriado
+Glu
+Glu
+Glu
-GABA
-GABA
+Dop
─Dop
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Tálamo
GPe
nST+
-GABA
SNr
GPi
GABA
-GABA
SNc
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
SNr: Subst. Negra - Pars ReticulataSNc: Subst. Negra - Pars CompactaGPi: Globus Pallidum – div. InternaGPe: Globus Pallidum – div. ExternanST: núcleo Subtalâmico
Glu
16
Receptores de dopamina
A l d t í G ti l tó iAcoplados a proteína G estimulatória ou inibitória:
• D1, D5: • Estimulam adenilil ciclase
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Aumentam [AMPc] intracelular
• D2, D3, D4:• Inibem adenilil ciclase
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• Reduzem [AMPc] intracelular• Inibem influxo de cálcio
Farmacologia: neurotransmissores
Glu Glu
Estriado
ACh + GABAGABA D2
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JViaDireta
(EXCITATÓRIA)
ViaIndireta
(INIBITÓRIA)
Subst Negra
Dop--
D2 D1Dop
+
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmSubst. Negrapars compacta
D2: Gi, AMPc, ICa D1: GS, AMPc
Estratégia terapêutica
AChDA
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
DopaminérgicaAnticolinérgica
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Fármacos usados na DP• ANTICOLINÉRGICOS CENTRAIS:
– TRIEXIFENIDILA (ARTANE ®)– BIPERIDENO (G, AKINETON ®)( , )– PROCICLIDINA (KEMADRIN ®) (EUA)– BENZATROPINA (COGENTIN ®) (EUA)
• AGENTES DOPAMINÉRGICOS:– L-DOPA (LARODOPA ®, BENDOPA ®) (EUA)– + CARBIDOPA (G, PARKIDOPA ®, SINEMET ®, etc.)
+ BENSERAZIDA (PROLOPA ®)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
– + BENSERAZIDA (PROLOPA ®)– APOMORFINA– BROMOCRIPTINA (PARLODEL ®)– PERGOLIDA (CELANCE ®)– PRAMIPEXOL (MIRAPEX ®, SIFROL ®)– ROPINIROL (REQUIP ®)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– AMANTADINA (MANTIDAN ®)• IMAO-B
– SELEGILINA (G, NIAR ®, ELEPRIL ®, etc.)• ICOMT
– ENTACAPONA (STALEVO ®: assoc. + L-DOPA + benserazida)
17
1. Anticolinérgicos
BiperidenoOH
Triexifenidil
Fármacos Exemplos
N
OH
N
OH
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
TRIEXIFENIDIL Artane®, Triexidyl®
BIPERIDENO G, Akineton®
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmBENZATROPINA Cogentin®
1. Anticolinérgicos
• Mecanismo de ação: Bloqueio de receptores í i t ã d ilíb i didmuscarínicos: restauração do equilíbrio perdido com a
depleção da dopamina.
• Indicação: < 70 anos, bom desempenho cognitivo, onde o tremor for o sinal predominante do quadro.
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• eficácia desprezível no manuseio da rigidez, bradicinesia e instabilidade postural• uso no parkinsonismo induzido por neurolépticos
• Efeitos adversos: Deterioração cognitiva e alucinações,
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmglaucoma, retenção urinária, taquicardia, constipação intestinal, boca seca, midríase, visão borrada.
Neurotransmissão dopaminérgica
OCT1-3D2
VMAT2
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
DAT, NET
VMAT2
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Goodman & Gilman, 11a ed.
SNC
Metabolismo da L-DOPA
NH2 HN NH2
SNCHO
OHO
tirosina
NH2
HO
OHO
carbidopa
HO
HO
NH2
3-MeT
OH3C
O
TH MAO
DD
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
HO
OHO
L-DOPA
HO
NH2
HO
NH2
dopamina
HO
HO 3 MeT
O
HO
OH3C OH
ác. homo-vanílicoCOMT
COMT
MAO
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
HO
OHO
3-O-MeDOPA
OH3C
HO
HOOH
DOPAC
COMTnoradrenalina
adrenalina
18
Sinergismo L-Dopa–carbidopa/benserazida
LEVODOPASOZINHA sangue
cérebro100% 30% 1-3%
Dose de TGI
70% 27-29%
M t b li Di t ib i ã
Dose deL-dopa
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Metabolismo no TGI
(1a. pass.)
Distribuição periférica
(toxicidade)LEVODOPAC/ CARBIDOPA
TGI sangue cérebro100% 60% 10%
Dose deL-dopa
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
40% 50%
Metabolismo no TGI
(1a. pass.)
Distribuição periférica
(toxicidade)
Sinergismo L-Dopa–carbidopa
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Fig. (1). Concentrations of levodopa in patients with Parkinson’s disease treated with oral dose of L-2-14C-levodopa in the presence and absence of carbidopa.
Khor e Hsu (2007) Curr.Clin. Pharmacol. 2:234-243
2. L-DOPA
OHO
HN
HO
NH2
NH2
+ HO
O
carbidopa
HO
HO
OHO
L-DOPA
HONH
NH
OH
OHOH
NH2
O
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Princípio Ativo Exemplos
OH
OH
benserazida
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmLEVODOPA + CARBIDOPA G, Parkidopa®, etc.
LEVODOPA + BENSERAZIDA Prolopa® (Bd, DR, HBS), etc.
2. L-DOPA
• Tratamento da doença de Parkinson idiopática– não interrompe a progressão da doença– uso precoce reduz morbi-mortalidade
• Associação com inibidor da DOPA
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
çdescarboxilase de ação periférica:– reduz cerca de dez vezes a dose necessária de
levodopa– diminui os efeitos adversos periféricos (p.ex.,
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmnáusea)
19
2. L-DOPA
• Mecanismo de ação: aumento dos níveis de DA nos neurônios dopaminérgicosnos neurônios dopaminérgicos
• Absorção: intestino delgado; com perda de 70%– administrar 30-60 min antes das refeições
• Meia-vida plasmática curta: 1 a 3 horas
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
p– geralmente administrada 3-4× ao dia– infusão duodenal contínua + bolos suplementares
• Efeito esperado: d lh t d if t õ lí i
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– pode melhorar todas as manifestações clínicas– eficaz no alívio da bradicinesia e incapacidade
resultante dela
Levodopa: Efeitos adversos• Gastrointestinais: anorexia, náusea e vômito• Cardiovasculares
– arritmias cardíacas– hipotensão postural– hipertensão
• Comportamentais:
IMAO não seletivos contra-indicados!
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Comportamentais:– alterações do humor e da personalidade, desorientação– alucinações
• Motores: discinesias contínuas, bifásicas ou de pico – discinesias ocorrem em até 80% dos pacientes que
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmdiscinesias ocorrem em até 80% dos pacientes que recebem terapia com levodopa por um longo período de tempo
– OBS: antipsicóticos típicos: 32,4%; atípicos: 13,1%
Discinesias, “on-off”, perda do efeito
• coréia• balismo
Podem ocorrer individualmente
l
• mioclonia • tiques
• atetose • distonia
ou em qualquercombinação
• Flutuações de estado clínico• efeito de fim de dose (desgaste, "wearing-off“)
• tremorm
acol
ogia
-IC
B/U
FRJ
( g , g )• efeito liga-desliga ("on-off")• congelamentos ("freezings")
• Redução do efeito benéfico
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• por progressão da doença• dessensibilização dos receptores
Janela terapêutica da L-DOPA
limiar de limiar de discinesias
DOENÇAMODERADA
DOENÇAAVANÇADA
DOENÇAINICIAL
L-D
OPA
] pla
sma
JT
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
limiar de eficácia
[L
• resposta suave, prolongada• discinesia ausente
• resposta reduzida• discinesia mais freqüente
• resposta curta, imprevisível• período “ON”
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• discinesia ausente ou infreqüente
freqüente • período ON associado a discinesias
Adaptado de Stocchi et al. 1996, Eur. Neurol. 36(supl 1):38-42
20
Uso clínico da L-DOPA
• Adiamento do início do tratamento– avaliar grau de comprometimento funcional– avaliar grau de comprometimento funcional
• Gerenciamento das flutuações de resposta– fracionamento da dose diária em intervalos curtos– associação com agonista dopaminérgico direto
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Redução progressiva da dose diária:– pode evitar o aparecimento de efeitos adversos
com doses que eram toleradas no início– suspensão abrupta: síndrome neuroléptica maligna
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
suspensão abrupta: síndrome neuroléptica maligna• Tratamento dos efeitos adversos
– alucinações: antipsicóticos atípicos• I-MAO não seletivos contra-indicados
3. Agonistas dopaminérgicos• Classe de fármacos com propriedades físicas e químicas
diferentes, mas de ação farmacológica semelhante• Mecanismo de ação:
– substituem a dopamina, ativam diretamente os receptores do estriado
– talvez poupem o metabolismo da DAV t b l d
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Vantagens sobre a levodopa:– ausência de efeitos simpaticomiméticos– maior duração de ação – não promovem estresse oxidativo
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– menor incidência de complicações motoras, provável reflexo de sua longa meia-vida
• Precaução: uso associado a transtornos de controle dos impulsos (15-25%; jogo patológico, hipersexualidade, etc.)
3. Agonistas dopaminérgicos
• Meia-vida: longa, na maioria• Indicação:
– Sintomatologia inicial, sem comprometimento marcante da função motora
– Após longa levodopoterapia com o surgimento de
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Após longa levodopoterapia, com o surgimento de flutuações motoras e discinesias.
• acréscimos de 57 a 175% de períodos on sobre os off, com benefício em 43% dos casos.
• possibilitam redução da posologia de levodopa em
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
p ç p g p25% a 90%.
Agonistas derivados do ergô
• BROMOCRIPTINAH
NH
OO
NN
HHO
• BROMOCRIPTINA• (G, Parlodel®)
• Alvo farmacológico: agonista D2 e (parcial) D1
N
NH
H
Br
NN
OO
bromocriptina
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Alvo farmacológico: agonista D2 e (parcial) D1• Absorção: gastrointestinal• Meia-vida: 6 horas• Eliminação: hepática• Efeitos adversos: hipotensão excesso de atividade
iniciada em baixa dose
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• Efeitos adversos: hipotensão, excesso de atividade dopaminérgica, vasoespasmo digital
• Outros usos: hiperprolactinemia, síndrome neuroléptica maligna
21
Outros agonistas DA
NNNH2
Fármaco Exemplo Receptores Eliminação
NHO
ropinirol
S2
NH pramipexol
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPRAMIPEXOLG, Sifrol(ER)®
agonista D2, D3 excreção renal
ROPINIROLG, Requip(XL)® agonista D2 hepática,
CYP1A2
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
( )
• Boa absorção oral, uso 3x ao dia, ou até 1x, com ER/XL
• Efeitos Adversos: sonolência, fadiga, excesso de atividade dopaminérgica, alucinações, impulsividade
Outros agonistas DA
N
Fármaco Exemplo Receptores Eliminação
H Srotigotina
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Fármaco Exemplo Receptores Eliminação
ROTIGOTINANeupro®(adesivo)
agonista D1, D2, D3, D4, D5(e 5HT1A)
hepática: conjugação
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
• Absorção transdérmica, uso 1x ao dia, trocando local
• Efeitos Adversos: semelhantes; lesões locais de pele
4. Inibidores de MAO-B
N
• SELEGILINA• (G, L-deprenil, Jumexil®, Niar® )• Mecanismo de ação: inibidor seletivo
irreversível da MAO B enzima que metaboliza
selegilina
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
irreversível da MAO-B, enzima que metaboliza a dopamina no estriado
• RASAGILINANH
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
• (Azilect®) rasagilina
Inibidores de MAO-B: selegilina, rasagilina• Efeito:
– intensificam e prolongam o efeito da levodopa e podem diminuir os fenômenos de liga-desliga e de desgaste
– reduzem o estresse oxidativo associado ao metabolismo da DA (neuroproteção ?)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Interação medicamentosa:– meperidina, agentes tricíclicos ou inibidores da
recaptação de serotonina: risco de interações tóxicas agudas (síndrome serotoninérgica).
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
• Efeitos adversos:– intensificação dos efeitos adversos da levodopa– selegilina: metabólitos: anfetaminas
22
Inibidor de MAO-B: safinamida
• SAFINAMIDA• (Xadago® UE, EUA)• Mecanismo de ação: inibidor seletivo
reversível da MAO-B inibe liberação de Glu
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
reversível da MAO-B, inibe liberação de Glu, inibe recaptação de DA e 5-HT, é ligante sigma
• Uso oral em associação com L-DOPA e/ou agonistas, em pacientes tolerantes ou em OFF
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
5. Inibidores de COMT• Mecanismo de ação:
– Prolongam a ação da levodopa ao bloquear a COMT (catecol-O-metil-transferase)
– Atividade da COMT aumenta com inibição da DD: acumula 3-O-metildopa
– 3-OMD HO
OHN
OC2H5C2H5
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• ENTACAPONA(G, Comtan®, Stalevo®)
• Local de Ação: sistema nervoso periférico
NO2
HOOH
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• Local de Ação: sistema nervoso periférico• Uso: assoc. com levodopa 4-6 vezes ao dia• Absorção: Rápida• Meia-Vida: 2 h
5. Inibidores de COMT
• TOLCAPONA (Tasmar® )
• Local de ação: sistema nervoso central e periférico
• Uso: 3 vezes ao dia• Absorção: Rápida
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
• Absorção: Rápida• Meia-vida: 2 h; maior potência e duração de ação
• Efeitos adversos (entacapona e tolcapona):
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm– intensificação dos efeitos adversos da levodopa– tolcapona pode ser hepatotóxica
Sinergismo L-dopa–carbidopa-entacapona
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
Fig. (2). The concentrations of levodopa after standard immediate release tablet of carbidopa-levodopa with and without entacapone..
Khor e Hsu (2007) Curr.Clin. Pharmacol. 2:234-243
23
6. Outros
• AMANTADINA(M tid ®)
NH2 • adamantano introduzido pela ação antiviral
• (Mantidan®)(ER nos EUA)
• Mecanismo de ação: ainda não esclarecido: – bloqueia receptores de glutamato tipo NMDA
• semelhante à memantina (que é ineficaz na DPi)
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
bloqueia receptores de glutamato tipo NMDA– aumenta a disponibilidade de dopamina
• Eficácia temporária – algumas semanas.• Absorção: pico plasmático 1 – 4 h após uma dose oral• Excreção: renal Meia vida: 2 4 h
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm• Excreção: renal Meia-vida: 2 - 4 h• Efeitos adversos: desorientação, agitação, alucinações,
convulsões, livedo reticularis, edema periférico
Outros candidatos ao uso na DP
• VY-AADC*1: terapia gênica de L-aminoácido descarboxilase com vetor viral intra-estriataldescarboxilase com vetor viral intra estriatal
• mAb anti-α-sinucleína: BIIB054*2, PRX002*2
• Insulina intranasal*2• Anti-discinesia:
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
– Inibidor mGluR5: diplagurant*2
• Terapias celulares
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
* Em estudo clínico
Medicamentos que podem causar ou agravar o
Medicamentos que podem causar ou agravar o parkinsonismo
Nome genérico Nome comercial (ex.) ®
Haloperidol Haldol
parkinsonismo
Antipsicóticos (neurolépticos), etc.
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Clorpromazina AmplictilFlufenazina Anatensol, FlufenanPimozida OrapLevomepromazina Neozine
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
Levomepromazina NeozinePropericiazina NeuleptilSulpirida Equilid, Dogmatil, Sulpan
Medicamentos que podem causar ou agravar o parkinsonismo
Medicamentos que podem causar ou agravar o parkinsonismoN é i N i l ( ) ®Nome genérico Nome comercial (ex.) ®AntidepressivosLítio CarbolitiumTranilcipromina Parnate, StelaparFluoxetina Prozac, Eufor, Verotina
mac
olog
ia -
ICB/
UFR
J
Paroxetina AropaxAnti-náuseas e anti-vertiginososFlunarizina Vertix, Flunarin, Vertizine, SibeliumCinarizina Stugeron, Antigeron, Exit, SureptilMetoclopramida Plasil, Sintozima, Digeplus, Cefalium
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rm
p , , g p ,Bromoprida Digesan, PlametAnti-hipertensivosMetildopa AldometReserpina Serpasol
Recommended