Nefropatia Diabética

NEFROPATIA DIABÉTICA

Universidade Federal de GoiásHospital das ClínicasServiço de Endocrinologia

Fernanda Maryelli Faria Ribeiro

INTRODUÇÃO

Causa líder de IRC em pctes que iniciam TRS A incidência de nefropatia diabética entre os

pctes que iniciam TRS dobrou de 1991 para 2001 Aumento da prevalência DM 2 Maior longevidade dos DM

ETIOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA

Diagnóstico 1987 1997

2005

Glomerulonefrite Crônica 36,5% 27,5%

13,0%N.T.I.C. / P.N.C. 16,5% 11,0% 9,0%

Nefroesclerose 10,8% 16,8% 27,1%Diabetes Mellitus 8,1% 13,0% 22,3%

D. Renal Policística 6,7% 3,0% 5,4% Nefropatia Lúpica 4,7% 1,3% 2,1% Outros 1,7% 4,6% 12,1%Indeterminado 15,0% 22,8% 9,0%

INTRODUÇÃO - PREVALÊNCIA

DM 1Microalbuminúria

33% com 18 anos de doença

Macroalbuminúria 30 a 40% com pico de incidência com 15 a 20 anos de

dça

DM 2Microalbuminúria –

Incidência - 2% ao ano Prevalência após 10 anos – 25%

Macroalbuminúria – 20%

FATORES DE RISCO A ND ocorre em 40% dos pctes diabéticos, mesmo com

hiperglicemia mantida por vários anos Suscetibilidade genética Etnia

Maior prevalência entre afro americanos, asiáticos e americanos nativos do que em caucasianos

Hipertensão A própria microalbuminúria e proteinúria induzem

progressão da dça renal A albumina induz lesão glomerular pela ativação de

fatores inflamatórios locais Dislipidemia / Tabagismo Conteúdo protéico da dieta Hiperfiltração glomerular

FISIOPATOLOGIA

HiperglicemiaVias intracelulares de metabolização da

glicose levam a produção de fatores de crescimento, citocinas

Proliferação de células mesangiais e produção excessiva de componentes da matriz extracelular (fibronectina, laminina, tenascina e colágeno)

Esclerose glomerular

AGEs: Produtos avançados de glicação não-enzimática; RAGEs: receptores para os AGEs; EROS: Espécies reativas de oxigênio; PARP: Poli(ADP-ribose) polimerase; GADPH:gliceraldeído-3-fosfato; DAG: Diacilglicerol; PKC: proteína quinase C; MEC: matriz extra-celular.

PATOLOGIA Espessamento da MBG

Expansão mesangial – depósito material amorfo PAS + :

Homogêneo Nodular – Kimmelstiel - Wilson

Glomeruloesclerose

Depósitos hialinos em arteríolas glomerulares

Fibrose túbulo-interticial

FASES DA NEFROPATIA DIABÉTICA

1. Hiperfiltração

2. Microabuminúria

3. Proteinúria

4. IRC

CORRELAÇÃO FUNCIONAL / MORFOLÓGICA

SCREENING

Qdo realizar? DM 2

Ao diagnóstico DM 1

5 anos após o diagnóstico Antecipar se houver controle glicêmico ruim Se adolescente – ao diagnóstico

SCREENING

Medir excreção de albumina em amostra isolada de urina Concentração de albumina – mg/l Razão albumina/ creatinina- mg/g de creatinina

Se normal – repetir anualmente Se anormal deve ser confirmada por 2

ou 3 exames com intervalo de 3 a 6 meses

Condições que aumentam a excreção de albumina ITU, hematúria, febre, dças sistêmica aguda, exercício físico, controle glicêmico ruim, HAS descontrolada e ICC

descompensada

SCREENING E DIAGNÓSTICO -MICROALBUMINÚRIA

SCREENING E DIAGNÓSTICO -MICROALBUMINÚRIA

Fator de risco para dça cardiovascular Taxa de progressão de micro para

macroalbuminúria DM1: 30 a 45% em 10 anosDM2: 2,8% / ano

Alguns podem regredir para normoalbuminúria

SCREENING E DIAGNÓSTICO Embora a microalbuminúria seja uma fase que antecede

perda de função renal, alguns pacientes podem ter diminuição no clearance de creatinina mesmo sem microalbuminúria

Portanto estimar a TFG periodicamente também faz parte do screening de nefropatia

Clearance de creatinina – urina de 24 h Estimativa –

Cockroft-Gault MDRD

Valor referencial – adultos jovens – 90 a 130 ml / min idosos - queda de 10 ml/min/ década após os 50 anos

SCREENING E DIAGNÓSTICO

Estimativa do clearance Fórmulas

Cockroft-Gault (140 – idade ) x peso X 0,85 (se mulher)

72 x Cr

Falhas: superestima TFG em obesos e pessoas com edema

MDRD: Fórmula recomendada pela NKF 186 x [Cr -1,154 x idade – 0,203 x 0,742 (se mulher) x 1,210

(se afro americano)]

É mais acurada para pctes com insuficiência renal moderada a avançada

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Em alguns casos o diag é fácil

DM 1 com mais de 10 anos de diabetes com retinopatia

DM 2 com proteinúria com retinopatia Diagnóstico incerto

DM 2 sem retinopatia até 28% dos DM2 com nefropatia diabética não

tem retinopatia Qdo realizar BX renal?

DM 1 com diabetes de curta duração e proteinúria e / ou rápido declínio da função renal, principalmente se não houver retinopatia

No DM 2 os critérios são menos claros Hematúria, proteinúria > 1 g sem retinopatia

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Prevalência de dça renal não diabética no DM2 – 12 a 38%

PERDA DE FUNÇÃO RENAL

DM1 com macroalbuminúria Taxa de declínio da função renal

1,2 ml /min/mês sem tto – 14,4 ml/min/ano

No DM 2 é variável 0,5 ml / min/mês - 6 ml/min/ano

Qdo Cl Cr < 30 ml/min – encaminhar ao nefrologista

PREVENÇÃO

PREVENÇÃO

Controle glicêmico intensivo DCCT - tto intensivo diminuiu incidência de

microalbuminúria em 39% UKPDS – redução de 30% no tto intensivo

Conclusão Manter A1C < 7%

PREVENÇÃO

Controle pressóricoO tto da HAS reduz dramaticamente o

risco cardiovascular e de eventos microvasculares em diabéticos

40% dos DM1 e 70% dos DM2 com normoalbuminúria tem PA > 140/90

UKPDS Redução na PAS de 155 p/ 144 reduziu risco de

microalbuminúria em 29% Conclusão

Manter PA < 130 /80 em todos diabéticos

PREVENÇÃO

Controle da dislipidemia LDL < 100 mg/dl em todos diabéticos

Cessar tabagismo

TRATAMENTO

TRATAMENTO

BLOQUEIO DO SRAA

BLOQUEIO DO SRAA

Efeito renoprotetor independente da redução na PA Diminuição da pressão intraglomerular e fluxo de

proteínas pelo túbulo proximal Diminui microalbuminúria e taxa de progressão

de Malb para outros estágios

BLOQUEIO DO SRAA

Meta análise com 698 DM1 não hipertensos com microalbuminúria O IECA diminuiu o risco de progressão para

macroalbuminúria em 60% e aumentou a chance de regressão para normoalbuminúria

ARA II – ibersartan 300mg em 590 DM 2 hipertenso com Malb diminuiu risco de progressão para

macroalbuminúria em 70% após 2 anos Regressão para normoalbuminúria em 34%

O uso de IECA ou ARAII é recomendado como 1 ª linha de tto para DM 1 e 2 com microalbuminúria, mesmo nos normotensos

BLOQUEIO DO SRAA

Após introdução de IECA e ARAII pode ocorrer até 35 % de aumento da Cr sérica, com estabilização em 2 meses – não interromper o uso.

BLOQUEIO DUAL

Mogensen et al:(CALM) study. BMJ 321:1440–1444, 2000 Desenvolveu novo conceito de duplo bloqueio do SRAA IECA e ARAII inibem o SRA em diferentes locais e a

combinação dos dois pode ter efeito aditivo na renoproteção

Candersatan 16mg/dl + lisinopril 20mg/dia em DM 2 hipertensos

foram mais efetivos em reduzir a PA e Malb do que qq droga sozinha

BLOQUEIO DUAL Sem benefício Hypertens Res 2007 – Abe

et al Japão – não encontrou

vantagens com o uso do bloqueio duplo

Kidney Int 2007;72:879–885 – IMPROVE trial Não mostrou vantagem do

bloqueio duplo com ibersatan e ramipril X ramipril na redução de albuminúria em hipertensos de alto risco

Efeito benéfico MacKinnon et al :Am J Kidney

Dis 2006;48:8–20 16 estudos com 654 pcte

comparando bloqueio duplo com cada agente isolado

Concluíram que o duplo bloqueio foi seguro nos pctes dça renal proteinúrica e provocou redução adicional de proteinúria

Curta duração, n pequeno. Kunz et al: Ann Intern Med

2008;148:30–48 Metaanalise – estudos

pequenos, curta duração A combinação teve benefício

adicional na redução da proteinúria nos primeiros 4 meses, mas este efeito foi eliminado entre 5 a 12 meses.

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

BLOQUEIO DUAL

ONTARGET N Engl J Med 2008;358:1547–1559 25mil pcts randomizados para uso de

telmisartan, ramipril ou a combinação de ambos. Seguimento – 56 meses O bloqueio duplo não teve benefício adicional e

obteve mais eventos adversos: hipotensão, síncope e disfunção renal

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

BLOQUEIO DUAL - ESPIRONOLACTONA

Schoedt et al O acréscimo de Espironolactona 25 mg

provocou diminuição adicional na Malb em 32% após 2 meses.

Am J Kidney Dis 2008;51:199–211 – revisão sistemáticaA adição de bloqueador de aldosterona a

IECA ou ARAII reduz albuminúria significativamente

A segurança desta associação não é determinada

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

BLOQUEIO DUAL - ALISKIRENO

Provavelmente é equipotente para redução de proteinúria

Poucos estudos a longo prazo

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

BLOQUEIO DUAL

“However, despite numerous studies, there is no real evidence that using double blockade offers an advantage in clinically relevant end points over the already time-honored single RAS blockade in combination with thiazide diuretics and calcium channel blockers.”

Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009

TTO DA HAS

Tto agressivo da hipertensão reduz proteinúria e a diminuição da TFG

Geralmente são necessários 3 a 4 antihipertensivos para atingir o alvo

Se PAS >20 mmHg do alvo ou PAD> 10 mmHg – iniciar tto com 2 agentes

IECA ou ARAII + dose baixa de tiazídico ou furosemida se Cl Cr < 30

ml/min

TTO DA HAS

Se HVE – preferência por ARAII Bloq de canal de cálcio

Pode ser adicionado para controle pressórico Só acrescentar se já estiver usando IECA ou ARAII,

pois isoladamente pode aumentar a proteinúria Beta bloqueador

Úteis em caso de DAC – diminui evento cardiovascular em pctes com FC basal > 84 bpm

DIETA Restrição protéica – 0,6 a 0,8 g /Kg /dia Trocar carne vermelha por carne de frango

reduziu Malb em 46% Reduziu LDL e apolipoproteína B

A gordura poliinsaturada tem efeito benéfico sobre a função endotelial e também pode reduzir Malb.

Mecanismos – melhora do perfil lipídico e hemodinâmica glomerular

ANEMIA

É fator de risco para progressão da dça renal e retinopatia

Alvo de Hb – entre 12 e 13 Iniciar EPO qdo Hb< 11

NOVAS ESTRATÉGIAS EM ESTUDO Inibidor da proteína kinase C

Altas doses de tiamina Retarda o desenvolvimento de Malb por diminuir a ativação da

Proteína Kinase C, diminuir a glicação de proteínas e stress oxidativo

Ruboxistaurin Inibidor da prote´na Kinase C b Normalizou TFG, diminui Malb Melhorou lesões glomerulares

Inibe a formação dos AGE ALT-711

Quebra os produtos finais de glicação avançada Reduz Malb, PA e lesões renais

Pimagedine – inibidor dos produtos finais de glicação de 2ª geração

Sulodexide – glicosaminoglicano

BIBLIOGRAFIA 1 – Bases moleculares da glomerulopatia diabética. ABEM 2007 51-

6 2- Diabetic nephropathy: Diagnosis, prvention and treatment.

Diabetes Care volume 28, n1, january, 2005. 3 – Diabetes nephropathy. Diabetology &metabolic syndrome

2009, 1:10 4- Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic

nephropathy. Diabetes Care, vol 32, supplement 2, november, 2009

5 – Telmisartan, ramipril, ou both in patients at high risk for vascular events. The ONTARGET investigators. NEJM 358,15. April, 10, 2008

6 – Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. NEJM 358, 23 June, 5, 2008

7 – Renin angiotensin aldosterone system blockade in diabetes. Role of direct renin inhibitors. Postgraduate Medicine: volume 121, n3