2003 - Prevalência de Marcadores Imuno-hematológicos Em Recém-nascidos

Rev Assoc Med Bras 2003; 49(1): 45-53 45

TESTES HEMATOLGICOS E DOENA HEMOLTICA NEONATAL

PPPPPREVREVREVREVREVALNCIAALNCIAALNCIAALNCIAALNCIA DEDEDEDEDE MARCADORESMARCADORESMARCADORESMARCADORESMARCADORES IMUNOIMUNOIMUNOIMUNOIMUNO-----HEMAHEMAHEMAHEMAHEMATTTTTOLGICOSOLGICOSOLGICOSOLGICOSOLGICOS EMEMEMEMEM RECMRECMRECMRECMRECM-----NASCIDOSNASCIDOSNASCIDOSNASCIDOSNASCIDOSAOAOAOAOAO NASCIMENTNASCIMENTNASCIMENTNASCIMENTNASCIMENTOOOOO EEEEE EMEMEMEMEM SUASSUASSUASSUASSUAS RESPECTIVRESPECTIVRESPECTIVRESPECTIVRESPECTIVASASASASAS MESMESMESMESMES EEEEE INCIDNCIAINCIDNCIAINCIDNCIAINCIDNCIAINCIDNCIA DEDEDEDEDE DOENADOENADOENADOENADOENA

HEMOLTICAHEMOLTICAHEMOLTICAHEMOLTICAHEMOLTICA NUMANUMANUMANUMANUMA MAMAMAMAMATERNIDTERNIDTERNIDTERNIDTERNIDADEADEADEADEADE DEDEDEDEDE S S S S SOOOOO P P P P PAULAULAULAULAULOOOOOMARCO ANTONIO CIANCIARULLO*, MARIA ESTHER JURFEST CECCON, FLVIO ADOLFO COSTA VAZ

Trabalho realizado no Hospital e Maternidade Santa Joana e Instituto da Criana do Hospital das Clnicas da FMUSP, So Paulo, SP

Artigo OriginalArtigo OriginalArtigo OriginalArtigo OriginalArtigo Original

RESUMO: A introduo da imunoglobulina anti-D diminuiu a inci-dncia da doena hemoltica neonatal por isoimunizao Rh, pormpersiste este diagnstico por outros anticorpos mais raros e oavano tecnolgico tornou possvel a deteco destes anticorpos.

OBJETIVOS. Verificar a prevalncia de marcadores imuno-hema-tolgicos, representados pelos testes de Coombs indireto, direto e deeluio com identificao do anticorpo detectado; incidncia de doenahemoltica e de tratamento entre os recm-nascidos sensibilizados.

MTODOS. Estudo do tipo Coorte retrospectiva, de janeiro de1996 a julho de 1998, consistiu na descrio da anlise dos perfisimuno-hematolgicos de 1698 pares de mes e recm-nascidoscomo fator de risco para doena hemoltica, subdivididos deacordo com os marcadores. A metodologia empregada para iden-tificao dos marcadores foi o da microplaca com hemcias detriagem, soro antiglobulina humana e gel centrifugao. Paratipagens e fenotipagens utilizou-se o mtodo de microplaca comsoros monoclonais. Para o estudo da incidncia e seguimentoneonatal foram realizadas bilirrubinas totais e fraes, por mto-do enzimtico colormetro, hemoglobina e hematcrito, automa-tizado e reticulcitos, por colorao supra vital, azul cresilbrilhante e leitura por microscopia ptica.

RESULTADOS. A prevalncia de marcadores imuno-hematolgicosassociados doena hemoltica foi de 9,07%. Por gruposestratificados obtivemos no grupo com Coombs indireto (grupo I)0,43%; no grupo com Coombs direto (grupo D), 4,10% e no grupocom eluio (grupo E) 4,53%. A incidncia de doena hemoltica noestudo foi de 36,23%. Quando estratificada por grupos, obtivemos nogrupo I, 33,56%, no grupo D, 44,43% e no grupo E, 29,24%. Otratamento com fototerapia foi necessrio em 36,23% dos RN, sendomaior sua indicao no grupo D e a exsangneotransfuso foi neces-sria em 0,88% dos RN, sendo maior sua indicao no grupo I.

CONCLUSES. O grupo I, onde se concentram as incompatibilida-des Rh, apresentou maior incidncia de doena hemoltica e maiornecessidade de tratamento com exsangneotransfuso, o que mos-tra ainda a gravidade deste sistema em nosso meio. O grupo D, ondese concentram as incompatibilidades ABO, apresentou maior inci-dncia de doena hemoltica e tratamento com fototerapia e menornecessidade de exsangneotransfuso.

UNITERMOS: Ictercia neonatal/epidemiologia. Marcadores biolgicos.Fototerapia. Transfuso total. Ictercia neonatal/terapia. Teste deCoombs/mtodos.

INTRODUOOs avanos na assistncia obsttrica tm

mudado o perfil da isoimunizao Rh, pormcontinua havendo quadros hemolticos comhiperbilirrubinemias significativas que podemlevar a kernicterus e que na maioria dosservios neonatais ficam sem diagnstico. Naatualidade, utilizando tcnicas mais sensveis,consegue-se diagnosticar anticorpos raros eoutras doenas potencialmente hemolticas.

Mas, apesar dos avanos, a hemlise norecm-nascido de difcil documentao, por-que a hiperbilirrubinemia indireta comum eos nveis de hemoglobina so estveis durante

a primeira semana de vida. Neste contexto, oparmetro mais confivel o nmero dereticulcitos, que embora alto no recm-nas-cido (4,1% a 6,3%) se normaliza ao terceirodia de vida. E a persistncia desta reticulocitose compatvel com o processo hemoltico,embora reticulopenia no o exclua.

Acreditamos que para realizar um diag-nstico preciso de doena hemoltica no RN necessria a realizao de testes que detectemanticorpos antieritrocitrios como o teste deCoombs indireto, direto e o teste de eluio.

Os objetivos deste estudo foram: verificar aprevalncia de anticorpos eritrocitrios mater-nos imunodetectveis na populao estudada erelacion-los com a evoluo clnica dos recm-nascidos quanto manifestao de doenahemoltica neonatal e necessidade de tratamen-to com fototerapia e/ou exsangneotransfuso.

*Correspondncia:Avenida Nove de Julho, 5739/82

Jardim Europa Telefone: (11) 3168-3242

MTODOSFoi realizado estudo do tipo Coorte re-

trospectiva, de 1 de janeiro de 1996 a 1 dejulho de 1998, e consistiu na descrio daanlise dos perfis imuno-hematolgicos de1698 pares de mes e recm-nascidos, anali-sando-os como fator de risco para doenahemoltica neonatal. No delineamento do es-tudo foram realizadas 35138 fenotipagensmaternas e 35429 fenotipagens neonatais(incluindo gemelares) e selecionados (critriosde incluso) os recm-nascidos expostos aanticorpos maternos com passagem transpla-centria (atravs de exames de triagem desensibilizao materno-fetal) e com poten-cialidade de desenvolvimento de doenahemoltica neonatal e divididos em trs gru-pos. Grupo I: com incluso universal de 149recm-nascidos cujas mes apresentaram tes-

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CIANCIARULLO MA ET AL.

te de Coombs indireto positivo e anticorposassociados doena hemoltica neonatal. Estegrupo foi ainda subdividido em dois subgruposdenominados Grupo I-A (CI+CD+): com 83recm-nascidos, quando estes apresentaramteste de Coombs direto positivo e, Grupo I-B(CI+CD-) com 66 recm-nascidos, quando oteste de Coombs direto foi negativo. Grupo D:com 736 recm-nascidos com teste deCoombs direto positivo de mes com teste deCoombs indireto negativo, representando me-tade da amostra aleatria de mes e recm-nascidos nesta condio. Grupo E: com 807recm-nascidos com teste de Coombs diretonegativo e teste de eluio positivo de mescom teste de Coombs indireto negativos, com omesmo sistema amostral adotado no grupo D.

Para a realizao dos perfis imuno-hema-tolgicos maternos e dos recm-nascidos fo-ram colhidos 7 ml de sangue por via perifricae 5 ml de sangue do cordo umbilical ou devasos fetais da placenta.

O estudo imuno-hematolgico e as dosa-gens laboratoriais citados a seguir foram reali-zados, respectivamente, no Banco de Sanguee no Laboratrio do Hospital e MaternidadeSanta Joana:

Para o estudo de prevalncia fizeram partedos mtodos de diagnsticos: a) Teste deCoombs Direto, pelo mtodo da microplacacom soros antiglobulina humana da GAMMABiological Inc. e, se necessrio, confirmao porgel-centrifugao com hemcias de triagem daDIAMED-ID Micro Typing System. b) Teste deCoombs Indireto, pelo mtodo da microplacacom hemcias de triagem e soro antiglobulinahumana da GAMMA Biological Inc. e, se ne-cessrio, com confirmao pelo gel centrifu-gao com hemcias de triagem da DIAMED-IDMicro Typing System. c)Tipagem ABO / Rh,pelo mtodo de microplaca com sorosmonoclonais da GAMMA Biological Inc. eDIAMED-ID Micro Typing System. d) Fenoti-pagem Rh, pelo mtodo de microplacas comsoros monoclonais da GAMMA Biological Inc.e) Sistema Kell, pelo mtodo de microplacascom soros monoclonais da GAMMA Bio-logical Inc. f) Identificao de Anticorposimunodetectveis, pelo mtodo de gel centri-fugao (DIAMED-ID Micro Typing System).

Para o estudo de incidncia e seguimentodos recm-nascidos fizeram parte os seguintesexames laboratoriais: a) Bilirrubina total efraes, pelo mtodo enzimtico color-

metro, b) Hemoglobina e hematcrito,automatizado (COBAS MICROS), c) Reti-culcitos, por colorao supra vital, azul cresilbrilhante e leitura por microscopia ptica.

Os resultados foram submetidos anliseestatstica atravs dos testes de qui-quadradoe exato de Fisher com significncia de 5%.

RESULTADOSOs resultados so apresentados na forma

de tabelas.

DISCUSSOA) Prevalncia: A isoimunizao materna

ocorre por exposio destes antgenos estra-nhos e como resposta ocorre a formao deanticorpos. Este contato com o sangue fetalpode ser devido a uma transfuso feto-mater-na fisiolgica durante a gestao. Esta ocorrecom freqncia que se eleva com o avano daidade gestacional devido ao aumento da reade superfcie placentria, com maior risco detransporte de eritrcitos fetais para a circula-o materna. A freqncia de transfuso de7%, 16% e 29%, respectivamente no primei-ro, segundo e terceiro trimestre de gestao1.

Processos patolgicos, tais como abortoespontneo, gravidez ectpica, descolamentoplacentrio, trauma abdominal e placenta pr-via ou em procedimentos obsttricos onde hruptura da barreira feto-materna, tais comoamostra das vilosidades corinicas, amniocen-tese, cordocentese, verso ceflica externa,remoo manual da placenta, cesrea ante-rior, aborto teraputico, alm da transfuso dehemoderivados autlogos, desencadeiam aisoimunizao da gestante e com isso a produ-o de anticorpos1,2 . Por outro lado, Murray3et al., em 1983, relatam que as sensibilizaescontinuam ocorrendo como resultado de do-ses inadequadas de imunoglobulinas, na falhapor no indicao, nos casos de abortos,neomortos e natimortos, como preveno etratamento dos erros transfusionais, amnio-centese, cordocentese entre outros.

De Vrijer4 et al., em 1999, citam a incidn-cia de anticorpos eritrocitrios atpicos emmultigestas e primigestas com histria prviade transfuso sangnea. Entre 2204 mulheresmultigestas e 188 primigestas foram encontra-dos 81 anticorpos atpicos em 65 gestantes e aincidncia da doena hemoltica nos seusrecm-nascidos foi de 40%.

Em nosso estudo no foi possvel resgatardentro do passado gestacional de todas asgestantes o uso de RHOGAM, transfusessangneas, cesreas anteriores e/ou amnio-centese, cordocentese ou outros procedi-mentos invasivos que contribussem paraminimizar ou agravar a sndrome ictrica.

A incompatibilidade ABO descrita comode ocorrncia quase exclusiva nos casos ondea me do grupo sangneo O e o recm-nascido, A ou B. Este fenmeno curioso atribudo a produo de anticorpos anti-A eanti-B nestas mes do grupo sangneo O,cujas classes de imunoglobulina so IgG compassagem transplacentria. As outras mes, degrupo sangneo A ou B, produzem anticorposanti-B e anti-A, respectivamente, da classeIgM, sem passagem barreira placentria5,6.Ozoleck7 et al., em 1993, em estudo deprevalncia de incompatibilidade ABO, com-parando a positividade do teste de Coombsnos recm-nascidos filhos de mes do gruposangneo O com recm-nascidos de mes Aou B, observaram 4996 recm-nascidos. Des-tes, observou-se que 760/4996 (15%) tinhammes do grupo sangneo O, 191/4996(3,8%), do grupo A e 152/4996 (3%), dogrupo B. A positividade ao teste de Coombsnos recm-nascidos com mes dos grupos O,A e B foi, respectivamente, 32%, 0,52% e 0%,o que demonstra a raridade da doenahemoltica neonatal nestes pares de mes erecm-nascidos.

Dos anticorpos detectados no grupo I-A(Tabela 1) predominam os do sistema Rhesus,anticorpo anti-D com 58,4% (63/108) e osanticorpos Rhesus no anti-D (anti-C, anti-c,anti-E, anti-e) com 28,7% (31/108). O sistemaABO contribuiu com 9,3% (10/108) e os siste-mas mais raros (anti-Jka, anti-S, anti-Fya), com3,7% (4/108) (Tabela 1).

No grupo I-B (Tabela 1) predomina osanticorpos do sistema Rhesus, anticorpo anti-D com 55,6% (5/9) e outros anticorpos noanti-D (anti-C, anti-c) com 33,3% (3/9)totalizando 88,9% (8/9). O sistema ABO con-tribuiu apenas com um anticorpo, anti-A,11,1% (1/9) e nenhum anticorpo de sistemasmais raros foi detectado.

A despeito da introduo de imunoglo-bulina anti-D com reduo da mortalidade emorbidade, este estudo mostra ainda que osanticorpos anti-D permanecem os mais im-portantes, podendo resultar em morbidade



por doena hemoltica neonatal. Howard8 etal., em 1998, relataram no estudo de um ano,fazendo screening antenatal em 22264 gestan-tes, incidncia de 1% de anticorpos com po-tencial de desenvolvimento de doena hemo-ltica neonatal, sendo 70,9% (173/244) per-tencentes ao sistema Rhesus e 29,1% (71/244)como pertencentes a outros sistemas maisraros, mostrando sua importncia naisoimunizao materna e doena hemolticaneonatal.

Nos grupos D e E (Tabela 1) concentram-se as incompatibilidades ao sistema ABO, compredomnio do anticorpo anti-A sobre oanticorpo anti-B (78,8% vs 21,2%, no grupo De 82,2% vs 17,7%, no grupo E).

B) Evoluo clnica: O mecanismo dehemlise da doena hemoltica neonatal Rh sebaseia na segunda resposta nova exposioantignica. Ela rpida e mediada por imuno-globulina da classe IgG. Esta imunoglobulina

materna passa por mecanismos passivo e ati-vo, atravs da placenta para a circulao fetal,fixando-se nos antgenos de superfcie doeritrcito fetal. A destruio dos eritrcitos sefaz, principalmente, no sistema retculo-endotelial e bao. Os macrfagos e moncitospossuem em suas superfcies receptores paraos fragmentos Fc da imunoglobulina. Assimsendo, o eritrcito recoberto por imuno-globulinas imediatamente fagocitado pelosmacrfagos9,10.

A gravidade da hemlise est na depen-dncia da reao antgeno-anticorpo. Esta re-ao regida por fatores relacionados uniodo anticorpo com o antgeno e a aglutinaodos eritrcitos entre si. Dentre os fatores rela-cionados unio do anticorpo com o antgeno,temos a constante de equilbrio, que repre-senta a adaptao do anticorpo ao antgeno.Quanto maior a constante de equilbrio, maiora afinidade entre eles e menos imediata a

ruptura desta ligao11. Outros fatores so afora inica do meio, que afeta diretamente ataxa de associao, e o nmero de stios anti-gnicos, quanto maior o nmero, maior achance de ligao.

Entre os problemas resultantes da incom-patibilidade sangnea materno-fetal, a doenahemoltica neonatal por incompatibilidade aosistema ABO vem assumindo papel importan-te devido a sua incidncia elevada e a diminui-o da incidncia da incompatibilidade Rh.

O mtodo de preveno para inibio daformao de anticorpos no sistema Rh intilpara o sistema ABO, porque os anticorposanti-A e anti-B tm presena natural em todosos indivduos que no possuem os antgenoscorrespondentes12 .

O marcador imuno-hematolgico caracte-rizado pelo teste de Coombs indica a presenado eritrcito provido de imunoglobulina oucomplemento em sua superfcie em cerca de,

Tabela 1 Anticorpos titulados no estudo de prevalncia de marcadores imuno-hematolgicos para doena hemoltica neonatal subdivididos em grupos

Grupos (n de RN) Anticorpos titulados n % % dentro de cada grupoA 7 6,5B 3 2,8C 12 11,1c 9 8,3

(83 RN) + D 63 58,4E 9 8,3e 1 0,9

Jka 1 0,9S 2 1,9

Fya 1 0,9Total de anticorpos 108 100

A 1 11,1 11,1(66 RN) ++ C 1 11,1

C 2 22,2D 5 55,6

Total de anticorpos 9 100

(736 RN) B 580 78,8A 156 21,2

Total de anticorpos 736 100

A 663 82,2(807 RN)* B 143 17,7

E 1 0,1 0,1Total de anticorpos 807 100

++ 21 pacientes com mais de um anticorpo

Nmero de anticorpos++um paciente com dois anticorpos* Um dos pacientes foi excludo do follow up

DE

I-A

I-B

}

}

}

87,0

9,3

} 3,7

88,9

100

} 99,9

}



no mnimo, 150 molculas por eritrcito13,14. Afraca positividade do teste devido a nmeromenor de stios antignicos com mais espaoentre eles e a menor quantidade de molculasde anticorpo. O teste da eluio retira osanticorpos destes eritrcitos neonatais e osexpe ao eritrcito tipo ABO de adulto, carac-terizando-os melhor. A exposio a anticorposmenos intensa com conseqente menor des-truio eritrocitria leva geralmente a umasndrome ictrica mais leve13,14.

Outras incompatibilidades sangneas ma-terno-fetais, a de sistemas mais raros, vmganhando importncia pelo diagnstico, de-teco destes anticorpos e sua correlao coma doena hemoltica neonatal. Os anticorposdestes sistemas geralmente no causam doen-a hemoltica neonatal grave pela baixaimunogenicidade de seus antgenos. Os ant-genos Kell, E e c que apresentam 1% a 5% dopoder imunognico do antgeno D so respon-sveis por doena hemoltica neonatal, s ve-zes grave. Enquanto outros antgenos destessistemas mais raros com 0,1% do poderimunognico do antgeno D, muito raramenteprovocam doena hemoltica grave5.

Grupo I-A: Neste grupo predominamos anticorpos do sistema Rh. Os anticorposanti-D, isolados, foram detectados em 43/83 (51,8%); em associao com anticorpoanti-C, em 13/83 (15,7%); e em associaoa outros anticorpos, em 5/83 (6,0%),totalizando 61/83 (73,5%). Os anticorposdo sistema Rh, excluindo o anticorpo anti-D, na forma isolada ou em associao comoutros anticorpos, totalizam 17/83 (20,5%),enquanto os anticorpos raros (anti-S; anti-Jka), totalizam 2/83 (2,4%).

Quanto evoluo clnica neonatal, osrecm-nascidos com anticorpo anti-D, isola-do, 10/43 (23,2%) apresentaram icterciaprecocemente; 29/43 (67,4%), ictercia tardi-amente, e 4/43 (9,3%) evoluram comdescoramento de mucosas .

Dos recm-nascidos, cujas mes apresen-tavam anticorpos anti-D+C, 10/13 (76,9%)evoluram com ictercia precoce; 3/13(23,1%), com ictercia tardia e 3/13 (23,1%)apresentaram-se descorados.

Dos recm-nascidos com anticorpos dosistema Rh no anti-D isolado, 15,4% (2/13)evoluram com ictercia precoce; 76,9% (10/13), com ictercia tardia e nenhum apresentoudescoramento de mucosas.

Entre os recm-nascidos com anticorposde sistemas mais raros, houve um que evoluiucom ictercia precoce (anticorpo anti-Jka) eoutro com ictercia tardia (anticorpo anti-S).Nenhum destes recm-nascidos apresentoudescoramento de mucosas.

Grupo I-B: Neste grupo predominamtambm os anticorpos do sistema Rh, repre-sentados pelos anticorpos anti-D em 17/66(25,7%); anti-D+C, 2/66 (3,0%) e anti-Dassociados a outros anticorpos em 1/66(1,5%). Os anticorpos do sistema Rh, exclu-indo-se os anticorpos anti-D, foram detecta-dos em 20/66 (30,3%). Quanto aos anti-corpos raros nenhum foi detectado nos re-cm-nascidos deste grupo. Neste grupo, 54/66 (81,8%) recm-nascidos evoluram comictercia tardia e apenas 2/66 (3%) com icte-rcia precoce (um dos recm-nascidos comanticorpos anti-D e o outro sem anticorpodetectado, porm na me foi encontradoanti-Kell). Nenhum recm-nascido destegrupo apresentou-se descorado.

Este estudo confirma que o anticorpo anti-D permanece como causa mais comum demorbidade no perodo perinatal e neonatal. Asua associao com o anticorpo anti-C causaimportante de doena hemoltica neonatal. Osoutros anticorpos do sistema Rh excluindo oanticorpo anti-D e os anticorpos mais raros sotambm causa de doena hemoltica, pormno to importante quanto ao anticorpo anti-D.

Em nosso estudo, dos 48 recm-nascidoscom anticorpos anti-D, 44 apresentaram icte-rcia, sendo 17 com ictercia precoce, doisdestes nas primeiras quatro horas de vida, 27com ictercia tardia. Destes 48 recm-nasci-dos, seis apresentaram descoramento demucosas (Dois destes recm-nascidos em suasrespectivas mes foram encontrados anticor-pos anti-D+e e outro anti-C+D). Foram sub-metidos a tratamento 26 recm-nascidos (Ta-bela 4), todos, a fototerapia; quatro a umanica exsangneotransfuso, um a duas e umterceiro a trs (Tabela 2).

Em 1998, Howard8 et al. citam o anticorpoanti-D como a principal causa de doenahemoltica neonatal. Referem que a associaoanticorpo anti-D+C tem importncia clnicaconsidervel, porm segundo Bowman15, em1991, o anticorpo anti-C isolado raramentecausa doena hemoltica neonatal.

Neste estudo, o anticorpo anti-C, em as-sociao com o anticorpo anti-D, tambm foi

causa importante de doena hemolticaneonatal (Tabela 2). Dos oito recm-nascidoscom estes anticorpos, todos evoluram comictercia, sendo que seis evoluram com icter-cia precoce, um dos quais com ictercia nasprimeiras quatro horas de vida, dois com icte-rcia tardia. Dois recm-nascidos apresenta-ram-se descorados. Seis dos oitos recm-nas-cidos receberam fototerapia, trs foram sub-metidos a uma nica exsangneotransfuso eum a duas.

Os anticorpos anti-E e anti-c, como osanticorpos anti-D, so freqentes16. O anti-corpo anti-c importante causa de doenahemoltica neonatal grave, s vezes apresen-tando clnica semelhante do anticorpo anti-D, com hemlise grave e, por vezes, causandocolestase17. Saint-Martin18 et al., em 1991,descreveram cinco casos com isoimunizaopor anti-E e anti-c, dos quais trs necessitaramexsangneotransfuso e dois tiveram evolu-o letal. O anticorpo anti-e comum apstransfuses e pode ser causa de anemiahemoltica.

Neste estudo, aqui representado, obti-vemos nove recm-nascidos com o anti-corpo anti-c. Destes, um evoluiu com icter-cia precoce e oito com ictercia tardia, sendonecessrio tratamento em dois recm-nasci-dos (fototerapia). O anticorpo anti-E foi de-tectado em seis recm-nascidos (cinco nogrupo I e um no grupo E). No grupo I, umrecm-nascido evoluiu anictrico, outro comictercia precoce e trs com ictercia tardia. Orecm-nascido com ictercia precoce foi sub-metido a fototerapia e a trs exsangneo-transfuses. No grupo E, o recm-nascidoapresentou ictercia tardia, porm sem ne-cessidade de tratamento. Neste estudo, aquirepresentado, observamos tambm que oanticorpo anti-E causa importante de doen-a hemoltica neonatal, necessitando inclusi-ve de exsangneotransfuso. O anticorpoanti-e foi detectado em um recm-nascidoque evoluiu com ictercia tardia, corado e nonecessitou de tratamento.

Os anticorpos do sistema Kell podem cau-sar doena hemoltica neonatal grave. A pre-sena do anticorpo anti-Kell no feto e, poste-riormente no recm-nascido, pode lev-lo anemia grave devido ao efeito inibitrio daeritropoiese, independente da concentraodo anticorpo8.

Weiner19 et al., em 1996, em estudo com



65 fetos, compararam a doena hemoltica poranti-Kell e por anti-D. Os fetos com anemiapor doena hemoltica por anti-Kell apresenta-ram reticulcitos em nveis mais baixos e nveisde bilirrubinas comparveis aos dos fetos an-micos por anti-D.

Bowman20 et al., em 1992, em estudoretrospectivo com 459 gestantes e 311isoimunizadas com anticorpo anti-Kell, obser-varam que 5% (20/396) dos recm-nascidosapresentaram doena hemoltica. Um dos re-cm-nascidos evoluiu para bito por kernic-terus e trs nasceram hidrpicos. Os autoresrelatam ainda que a doena hemoltica neo-natal embora rara pode ser to severa quantoa doena hemoltica pelo anticorpo anti-D. Noentanto, existe sempre histria prvia de abor-to, natimorto e/ou transfuso sangnea.

Neste estudo, aqui representado, foramdetectados trs anticorpos anti-Kell em sanguematerno, porm ausentes nos respectivos re-cm-nascidos. Destes, um evoluiu com icter-cia precoce e outros dois com ictercia tardia.Todos se apresentaram com mucosas cora-das. Um dos recm-nascidos que evoluiu comictercia tardia necessitou de tratamentofototerpico. Este anticorpo foi tambm en-contrado neste estudo em associao com oanticorpo anti-D, no sangue materno, porm

no no recm-nascido. Este evoluiu com icte-rcia precoce, porm no necessitou de trata-mento. A ausncia do anticorpo anti-Kell nosangue do recm-nascido talvez tenha configu-rado evoluo da sndrome ictrica mais levenestes pacientes.

A importncia clnica imuno-hematolgicado sistema Duffy est na imunogenicidade deseu antgeno Fya com o seu anticorpo corres-pondente podendo causar doena hemolticaneonatal10. Este anticorpo relativamente co-mum, enquanto o anticorpo anti-Fyb maisraro.

Howard8 et al., em 1998, citam nove re-cm-nascidos com anticorpos anti-Fya, seisdeles com histria prvia materna de transfu-so sangnea e apenas um recm-nascido quenecessitara de tratamento com fototerapia.

Filbey21 et al., em 1995, relataram 25 re-cm-nascidos com este anticorpo, sendo que16% (4/25) necessitaram de fototerapia e um(4%) foi submetido a exsangneotransfuso.

Neste estudo, um nico anticorpo anti-Fyafoi detectado, porm associado aos anticorposanti-C e anti-D (Tabela 2). Este paciente evo-luiu com ictercia precoce, descoramento demucosas e recebeu tratamento fototerpico,no necessitando de exsangneotransfuso.

Os anticorpos do sistema Kidd (anti Jka e

anti-Jkb) so freqentemente encontradosem baixa titulao e sua associao com ou-tros anticorpos, como o anticorpo anti-D e/ou anti-C comum. A doena hemolticaneonatal ocasionalmente ocorre, mas rara-mente grave.

Neste estudo, aqui representado, dosanticorpos do sistema Kidd, trs anti-Jka e umanti-Jkb, foram detectados no sangue maternoe somente o anticorpo anti-Jka, isolado, foidetectado no recm-nascido. Este evoluiucom ictercia precoce, porm com mucosascoradas e foi submetido a fototerapia apenas,o que caracteriza a pouca gravidade desteanticorpo.

No sistema MNS, os anticorpos anti-S,anti-s e anti-U podem ocasionar doenahemoltica neonatal. Filbey21 et al., em 1995,relataram que de cinco recm-nascidos comanticorpo anti-S, nenhum necessitou de trata-mento.

Howard8 et al., em 1998, relataram quedez recm-nascidos com anticorpo anti-S, trscom histria prvia materna de transfusosangnea, nenhum necessitou de tratamento.

Neste estudo, o anticorpo anti-S foi detec-tado em trs mes. Apenas um recm-nascidoapresentou o anticorpo anti-S. Ele evoluiu comictercia tardia, corado, mas tambm no ne-

Tabela 2 Anticorpos titulados e sua relao aos resultados do teste de Coombs vs teraputica na doena hemoltica neonatal

Anticorpos N# TCD TCD Foto Ext1 Ext2 Ext3titulados positivo negativo

n# % n# % n# % n# % n# % n# %A 1245 581 46,7 664 53,3 431 34,6 2 0,2 1 0,1 0 0B 299 156 52,2 143 47,8 134 44,5 0 0 0 0 0 0D 48 43 89,6 5 10,4 26 54,2 4 8,3 1 2,1 1 2,1D +(A/B) 8 7 87,5 1 12,5 2 25,0 0 0 0 0 0 0D + C 8 8 100,0 0 0 6 75,0 3 37,5 1 12,5 0 0D + outros 3 3 100,0 0 0 3 100,0 1 33,3 1 33,3 0 0Rhesus no D 18 15 83,3 3 16,7 3 16,7 0 0 0 0 1 5,6isolados

Rhesus no D 3 3 100,0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0associados

Raros 2 2 100,0 0 0 1 50,0 0 0 0 0 0 0

# nmero de recm-nascidos de mes com anticorpos detectados TCD Teste de Coombs direto FototerapiaPrimeira exsangneo-transfuso Segunda exsangneo-transfuso Terceira exsangneo-transfusoAnticorpos D+ A (5); D +B (3)Anticorpos DE (1); DCA (1); DCFya (1)Anticorpos Rhesus no D isolados: C (2); c (9); E (6); e (1)Anticorpos Rhesus no D associados: CS (1); cE (2)Anticorpos raros: S (1); Jka (1)



cessitou de tratamento. Os anticorpos anti-Mdetectados em 18 mes no foram encontra-dos nos respectivos recm-nascidos. Cincodestes evoluram anictricos, 13 com icterciatardia, sendo apenas dois submetidos fototerapia.

No Grupo D do estudo h predomnio doanticorpo anti-A em 580/736 (78,8%) em re-lao ao anticorpo anti-B, 156/736 (21.2%).Quanto evoluo clnica neonatal, dos re-cm-nascidos com anticorpos anti-A, 97/580(16,7%) evoluram com ictercia precocee 395/580 (68,1%), com ictercia tardia.Nenhum evoluiu com descoramento demucosas. Os recm-nascidos com anticorposanti-B, 40/156 (25,6%) evoluram com icter-cia precoce e 97/156 (62,2%) com icterciatardia. Em um paciente foi observadodescoramento de mucosas. Neste grupo (D),43,6% (253/580) dos recm-nascidos comanticorpo anti-A receberam tratamento e nosrecm-nascidos com anticorpo anti-B, 74/156(47,4%). Apesar da aparente diferenapercentual entre eles, no houve diferenaestatstica.

No geral, dos recm-nascidos deste gru-po, 137/736 (18,6%) evoluram com icterciaprecoce e 492/736 (66,8%) com ictercia tar-dia e quase a totalidade apresentou-se coradoclinicamente. A incidncia de tratamento foi de327/736 (44,4%). Dois recm-nascidos ne-cessitaram de exsangneotransfuso, um umanica e o outro, duas.

No grupo E, o predomnio do anticorpoanti-A foi de 663/807 (82,1%) em relao aoanticorpo anti-B, com 143/807 (17,7%). Foitambm encontrado neste grupo umanticorpo pertencente ao sistema Rhesus,anticorpo anti-E, com incidncia de 0,1%.Quanto evoluo clnica neonatal, dos re-cm-nascidos com anticorpos anti-A, 49/663(7,4%) evoluram com ictercia precoce e 481/663 (72,5%) com ictercia tardia. Todos osrecm-nascidos evoluram com as mucosascoradas.

Neste grupo, 176/663 (26,5%) dos re-cm-nascidos com anticorpos anti-A necessi-taram de tratamento, enquanto os recm-nascidos com anticorpo anti-B, 60/143(42,0%). A diferena entre os dois anticorpos,neste grupo, foi significante.

No geral, os recm-nascidos do grupo E,70/807 (8,7%), evoluram com ictercia pre-coce, 579/807 (71,7%), com ictercia tardia e

todos se apresentaram corados clinicamente.A incidncia de tratamento foi de 236/807(29,2%). Um recm-nascido necessitou deuma nica exsangneotransfuso.

C) Tratamento: No grupo I-A, dos recm-nascidos com anticorpos anti-D, isoladamen-te, 20/43 (46,5%) necessitaram de tratamento(fototerapia e/ou exsangneotransfuso), en-quanto os recm-nascidos com anticorposanti-D+C, 11/13 (84,6%), necessitaram detratamento. Apesar da diferena percentual,estatisticamente no foi significante, provavel-mente pelo tamanho da amostra.

Neste grupo dos recm-nascidos que ne-cessitaram de tratamento (fototerapia e/ouexsangneotransfuso), 20/83 (24,1%) apre-sentaram o anticorpo anti-D isolado; 11/83(13,2%) anti-D+C; 3/83 (3,6%) anticorposdo sistema Rh no anti-D; e 1/83 (1,2%)anticorpos raros (anti-Jka). neste grupo tam-bm que se concentrou o maior nmero decasos submetidos a exsangneotransfuso, 7/83 (8,4%) dos recm-nascidos foram subme-tidos a uma nica exsangneotransfuso; 3/83(3,6%) a duas; e 2/83 (2,4%) a trs. Os nveisde bilirrubinas, tanto totais quanto indiretas,esto sempre aumentados em relao aosimediatamente anteriores exsangneo-transfuso caracterizando o efeito rebote des-tes casos.

Nos casos de necessidade de tratamentono grupo I-B, a teraputica indicada foi afototerapia em 9/66 (13,6%) dos recm-nas-cidos. Destes, 4/66 (6,1%) apresentavamanticorpos anti-D; 1/66 (1,5%) do sistema Rhno anti-D; e 4/66 (6,1%) tiveram detectadonas mes respectivas anticorpos raros (anti-Jkb,anti-K, anti-M), porm no encontrados neles.Nenhum recm-nascido deste grupo foi sub-metido a exsangneotransfuso.

Comparativamente, os grupos I-A e I-B apresentaram nveis de bilirrubinas indi-retas indicativos de tratamento fotote-rpico com intervalos de confiana sobre-postos I-A IC95%[7,4 9,6] vs I-BIC95%[5,6 14,8] com P=0,309, noestatisticamente significante. Os nveis dehemoglobina e de hematcrito, na ocasioda indicao do tratamento, tambm nomostraram diferenas estatisticamentesignificantes (intervalos de confiana so-brepostos hemoglobina I-A IC95% [13,0 15,6] vs I-B IC95% [14,0 17,8], P =0,478 e hematcrito I-A IC95% [38,8

46,0] vs I-B IC95% [43,6 49,8], P =0,500.)

A porcentagem de tratamento do grupo I-A foi de 49,4% (41/83) e do grupo I-B de13,6% (9/66) e, apesar da diferena per-centual, o clculo do P=0,057 mostrou-se nosignificante provavelmente pela amostra serrelativamente pequena.

No grupo I deste estudo, dos 48 re-cm-nascidos com anticorpo anti-D, 26deles foram submetidos fototerapia, eseis a exsangneotransfuso, sendo quequatro, a uma nica, outro, a duas e umterceiro, a trs (Tabela 2).

Dos recm-nascidos anticorpos anti-D+C deste grupo, seis dos oito receberamfototerapia, trs foram submetidos a uma nicaexsangneotransfuso e um a duas.

Dos recm-nascidos com anticorpos anti-E detectados neste trabalho, apenas um neces-sitou de tratamento fototerpico e tambm foisubmetido a trs exsangneo-transfuses,gravidade tambm observada por Saint-Martin18 et al., em 1991.

Em relao ao anticorpo anti-c detectadosem nove dos recm-nascidos de nosso estu-do, apenas dois pacientes foram submetidos atratamento fototerpico, um dos quais comevoluo precoce da ictercia, o que contradizos dados da literatura quanto a maior gravida-de deste anticorpo.

O recm-nascido com anticorpo anti-e dogrupo de estudo aqui representado evoluiucom ictercia tardia, mucosas coradas e nonecessitou de qualquer tratamento.

Em relao ao sistema Kell, nos recm-nascidos deste estudo, em nenhum se detec-tou este anticorpo, talvez seja este o motivo dasua evoluo benigna.

Quanto ao anticorpo anti-Fya detectadoem associao com anticorpos anti-C e anti-D,em nosso estudo o tratamento foi apenas comfototerapia, no necessitando de exsangneo-transfuso, semelhantes aos achados porFilbey21 et al., em 1995 e Howard8 et al., 1998.

Dos recm-nascidos com anticorpos dosistema Kidd, apenas o anticorpo anti-Jka foidetectado no recm-nascido, que evoluiucom ictercia precoce e necessitou de trata-mento fototerpico.

Simpson25 et al. relataram em 1977 oaparecimento do anticorpo anti-Jka em pa-ciente de 19 anos, secundigesta. Duranteesta segunda gravidez, por incompatibilida-



de materno-fetal Rh, a gestante necessitoufazer transfuso intra-uterina por duas ve-zes, intercaladas por amniocentese. Porconseguinte, houve o aparecimento do se-gundo anticorpo, anti-Jka, com ttulo de 1/4.O recm-nascido necessitou de quatroexsangneo-transfuses, mas evoluiu semevidncias de dficits neurolgicos.

Nos estudos de Filbey21 et al., em 1995,em oito recm-nascidos foram detectados oanticorpo anti-Jka. Trs pacientes necessitaramde tratamento com fototerapia, porm doisdeles apresentavam concomitantemente in-compatibilidade ao sistema ABO.

No sistema MNS, os anticorpos anti-S,anti-s e anti-U podem ocasionar doenahemoltica neonatal. Filbey21 et al., em 1995,relataram que de cinco recm-nascidos comanticorpos anti-S nenhum necessitou de tra-tamento.

Howard8 et al., em 1998, relataram quede dez recm-nascidos com este anticorpo,trs apresentavam histria prvia materna detransfuso sangnea, mas nenhum necessitoude tratamento.

Neste trabalho, apenas o anticorpo anti-Sfoi detectado em um recm-nascido, porm

sem repercusso, pois tambm no necessitoude tratamento.

A doena hemoltica neonatal, causadapela incompatibilidade ao sistema ABO, resul-ta da interao de anticorpos maternos anti-Ae/ou anti-B com os antgenos correspondentesnos eritrcitos neonatais. Embora, estaisoimunizao seja mais comum, tem carterbenigno, pois raramente grave, excepcional-mente provoca anemia e na literatura s hdescrio de quatro casos de hidropsia porisoimunizao ABO26,10 .

No grupo D, a incidncia de tratamento foide 44,4% (327/736) e dois recm-nascidosforam submetidos a exsangneotransfuso,um a uma nica e outro, a duas.

No grupo E, a incidncia de tratamento foide 29,2% (236/807) e um dos recm-nascidosfoi submetido a nica exsangneotransfuso.

Comparativamente, os grupos D e E apre-sentaram nveis de bilirrubinas indiretas indica-tivos de tratamento com fototerapia com in-tervalos sobrepostos (D) IC95% [9,5 10,2]e (E) IC95% [10,0 10,8], com P=0,083,no estatisticamente significante.

Os nveis de hemoglobina e hematcrito,na ocasio da indicao do tratamento, foram

significativos (P < 0,001) com intervalos nosobrepostos: hemoglobina (D) IC95% [15,1 15,7] vs (E) IC95% [16,0 16,8] ehematcrito (D) IC95% [45,2 46,8] vs (E)IC95% [47,9 50,5] .

Neste estudo, comparando os anticorpostitulados em recm-nascidos em relao aosanticorpos do sistema Rhesus no D, analisan-do o risco para fototerapia, encontramos oanticorpo anti-D com risco de 3,25 vezesmaior. O anticorpo anti-D em associao comoutros anticorpos eleva para 3,47 este risco eos anticorpos anti-A e anti-B mostraram riscode 2,08 e 2,69 vezes maior.

O risco relativo para o tratamento comfototerapia, segundo os grupos de estudo (Ta-bela 3), mostrou que os grupos de maior riscoforam o grupo I-A e o grupo D, com valores de3,62 e 3,26, respectivamente. O grupo Emostrou um valor intermedirio de 2,14 e ogrupo de menor risco foi o grupo I-B com riscode 1,00. Esta diferena confirma a maiorimunogenicidade dos antgenos D em relaoaos outros. O grupo D tem risco maior emrelao ao grupo E provavelmente pelo maiornmero de anticorpos detectveis em relaoa grupo E.

Tabela 4 Risco relativo para o tratamento com exsangneotransfuso segundo os grupos de estudo do estudo deprevalncia de marcadores imuno-hematolgicos para doena hemoltica neonatal

Grupos de Estudo 1 EXT ne/nt (%) RR (IC 95%) 2 EXT ne/nt (%) RR

(IC95%) 3 EXT ne/nt (%)

I-A 7/83 (8,43) 68,06 (8,48-546,48) 3/83 (3,61) 26,60 (2,80-252,85) 2/83 (3,40)I-B D 1/736 (0,14) 1,16 (0,07-17,50) 1/736 (0,14) ref. E 1/807 (0,12) ref. RR Risco relativoIC95% intervalo de confiana de 95% para risco relativone/nt nmero de recm-nascidos submetidos a exsangneotransfuso/ nmero total de recm-nascidosref.: categoria de referncia

Tabela 3 Risco relativo para o tratamento com fototerapia segundo os grupos de estudodo estudo de prevalncia de marcadores imuno-hematolgicos para doena hemoltica neonatal

Grupos de estudo nf/nt* % Risco relativo IC95%RR&

I-A 41/83 49,40 3,62 1,90



Quanto ao risco relativo para tratamentocom exsangneotransfuso (Tabela 4), segun-do os grupos de estudo, observamos que: ogrupo com maior risco de realizar at trsexsangneo-transfuses foi o I-A. O segundogrupo de maior risco para realizao de atduas exsangneo-transfuses foi o grupo D. Oterceiro grupo de risco para a realizao e umaexsangneotransfuso foi o grupo E, sendoque o grupo I-B no realizou nenhumaexsangneotransfuso.

Comparando o grupo de estudo com ostrabalhos de Filbey21 et al., 1995, em relao fototerapia, observamos no haver diferenasignificante entre os anticorpos anti-D; anti-D+C; anti-D+outros; anti-Rh-D isolado;anti-Rh-D associados e anticorpos mais raros.Comparando o grupo de estudo com os traba-lhos de Filbey21 et al., 1995, em relao aexsangneotransfuso, observamos no ha-ver diferena significante entre os anticorposanti-D; anti-D+C; anti-D+outros; anti-Rh-Disolado; anti-Rh-D associados e anticorposmais raros.

O risco relativo do recm-nascido comincompatibilidade ao anticorpo anti-D, isoladoou associado a outro anticorpo, de necessitarde fototerapia de 3,25 e 3,47 vezes maiorem relao a incompatibilidade a anticorpoRhesus no anti-D. Comparando o anticorpoanti-B, de 2,69 vezes e o anticorpo anti-A,2,08 vezes maior.

Na cronologia do tratamento, observa-mos que a mdia de incio da teraputica foientre o primeiro e o segundo dia de vida. Nogrupo do estudo, a ictercia neonatal precoceincidiu em 14,1% (239/1692) e a icterciatardia em 69,3% (1172/1692) e por isso amdia em horas para incio do tratamento foide 40,2.

O tempo mdio de vida alta hospitalar foide quatro dias, s vezes excedendo este tem-po em mdia de mais trs dias. Na rotina doHospital e Maternidade Santa Joana, recm-nascidos de parto cesrea recebem alta hospi-talar em mdia com 60 horas de vida. Comestes valores, observamos a importantemorbidade da doena hemoltica neonatalcomo causa da prorrogao de internaodestes recm-nascidos.

Os nveis de bilirrubinas indiretas altahospitalar foram sempre inferiores a doispontos do indicativo de tratamento, se-gundo as normas de ictercia daquele ser-

vio. Dos recm-nascidos que no foramsubmetidos a qualquer tratamento, 16,9%(286/1692) apresentaram-se anictricos e46,9% (793/1692) apresentaram icterciasmensuradas de acordo com as zonas deKramer, sendo que 45,9% (776/1692)apresentavam-se ictricos entre as zonas Ie III de Kramer.

CONCLUSESConclumos que a prevalncia geral de

marcadores imuno-hematolgicos associados doena hemoltica nesta populao foi de9,07% (3212/35429), a incidncia de doenahemoltica nos grupos estudados foi de36,23% (613/1692). O grupo com teste deCoombs positivo, onde se concentram as in-compatibilidades ABO, teve incidncia dedoena hemoltica superior aos demais grupose teve tambm maior incidncia de tratamentocom fototerapia. O grupo com teste deCoombs indireto e direto positivos, onde seconcentraram as incompatibilidades Rh, apre-sentou maior incidncia de tratamento comexsangneotransfuso nos recm-nascidosem relao aos demais grupos.

SUMMARYPREVALENCE OF IMMUNOHEMATOLOGIC

TESTS AT BIRTH AND THE INCIDENCE OFHEMOLYTIC DISEASE IN THE NEWBORN

The administration of anti-D globulin to themothers has decreased the incidence of Rhhemolytic disease but the improvement oftechnologic assays has made it possible to identifyseveral hemolytics diseases of the newborn.

BACKGROUND. To identify the prevalence ofimmunohematologic tests demonstrated byindirect (IC), direct (DC) and elution tests; toidentify the incidence of hemolytic disease andits treatment (phototherapy and/or exchangetransfusion) in neonates with hemolytic disease.This is a retrospective cohort-study performedfrom January 1st 1996 to July 1st 1998.

METHODS. This is a descriptive study of theimmunohematologic profile of 1698 mothersand their offsprings, as risk factors fordeveloping hemolytic disease. The inclusioncriteria were the positivity of the indirect (IC)and direct (DC) Coombs tests and elutiontests. Based on the inclusion criteria threegroup of infants were analyzed: Group I wascomposed of 149 offsprings of Coombs-

positive mothers (IC+) with antibodiesassociated with neonatal hemolytic disease.This group was further divided into twogroups: Group I-A (IC+DC+) was composedof 83 Coombs-positive offsprings (DC+) ofCoombs-positive mothers (IC+) and Group I-B (IC+DC-) was composed of 66 Coombs-negative offsprings (DC-) of Coombs-positivemothers (IC+); Group D was composed of736 Coombs-positive offsprings of Coombs-negative mothers (IC-); and Group E wascomposed of 807 Coombs-negative andelution-positive offsprings of Coombs-negative mothers.

RESULTS. This study shown that the overallprevalence of immunohematologic tests asso-ciated with hemolytic disease was 9.07%(3212/35429), 0.43% (154/35429) amongoffsprings of Coombs-positive mothers,4.10% (1453/35429) among Coombs-positive infants, and 4.53% (1605/35429)among elution-positive infants. The overallincidence of hemolytic disease was 36.23%(613/1692), 33.56% (50/149) amongoffsprings of Coombs-positive mothers,44.43% (327/736) among Coombs-positiveinfants, and 29.24% (236/807) amongelution-positive infants. The overall incidenceof phototherapy among infants with hemolyticdisease was 36.23% (613/1692), 49.40%(41/83) in group I-A (IC+DC+), 13.64% (9/66) in group I-B(IC+DC-), 44.43% (327/736) in group D, and 29.24% (236/807) ingroup E. The overall incidence of exchangetransfusion among infants with hemolyticdisease was 0.88% (15/1692), 14.46% (12/83) in group I-A (IC+DC+), 0% (0/66) ingroup I-B (IC+DC-), 0.27% (2/736) in groupD, and 0.12% (1/807) in group E.

CONCLUSIONS. The results of this studyallowed us to conclude that the overallprevalence of immunohematologic testsassociated with hemolytic disease was 9.07%(3212/35429) and the overall incidence ofhemolytic disease was 36.23% (613/1692) inthis study-group. The highest incidences ofhemolytic disease and phototherapy wereobserved among Coombs-positive offspringsof Coombs-positive mothers. [Rev Assoc MedBras 2003; 49(1): 45-53]

KEYWORDS: Jaundice neonatal epidemiology.Immunohematologic tests. Phototherapy.Exchange transfusion. Coombs tests/methods.



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Artigo recebido: 10/10/2001Aceito para publicao: 29/08/2002

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