FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS FÁRMACOS ANTI-HELMÍNTICOS

Robergues Costa

Antônia Vanessa dos Santos

Albendazol

Anti-helmíntico oral de amplo espectro Fármaco de escolha: doença hidática e

cisticercose (EUA) Também utilizado: infecções por oxiúros e

ancilóstomos, ascaridíase, tricuríase e estrongiloidíase. (Não padronizado)

Farmacocinética

O albendazol é um carbamato de benzimidazol VO: absorção de maneira irregular (aumentado com

refeições gordurosas) e passa rapidamente por metabolismo de primeira passagem

Metabólito ativo: sulfóxido de albendazol 400mg VO: concentração plasmática máxima em 3h e

meia-vida de 8 a 12h O sulfóxido tem alta ligação a proteínas plasmáticas, boa

distribuição tecidual, entra na bile, líquido cerebroespinhal e cistos hidáticos

Os metabólitos do albendazol são excretados na urina

Farmacodinâmica

Inibição da síntese de microtúbulos de nematódeos por benzimidazólicos (?)

Efeito larvicida: doença hidática, cisticercose, ascaridíase e infecções por ancilóstomos

Efeito ovicida: ascaridíase, ancilostomíase e tricuríase

Usos Clínicos

Administração: estômago vazio (parasitos intraluminais) ou com refeições gordurosas (parasitos teciduais)

Ascaridíase, Tricuríase e Infecções por Oxiúros e Ancilóstomos Acima de dois anos de idade: 400mg VO por 1 dia. 2 a 3 dia para

infecções maciças por áscaris. 2 semanas para infecções por oxiúros Alto índice de cura Redução acentuada na contagem de ovos dos não curados Doença Hidática Albendazol é o medicamento de escolha Adjuvante útil na remoção cirúrgica ou por aspiração de cistos Dosagem: 400mg VO 2x dia por 1 mês ou mais, junto a refeições Terapia diária por até 6 meses foi bem tolerada Estratégia: albendazol + praziquantel (1 mês); avaliação; decisão de

quimioterapia contínua ou terapia cirúrgica e medicamentosa combinadas

Usos Clínicos

Neurocisticercose A terapia anti-helmíntica não é claramente superior à terapia com

corticosteroides isoladamente e pode exacerbar a doença neurológica Terapia isolada apropriada para cistos sintomáticos parenquimatosos

ou intraventriculares Albendazol + corticosteroides: reduzir a inflamação causada por

microrganismos agonizantes Dosagem: 400mg VO 2x dia por até 21 dias Vantagens em relação ao praziquantel: curso mais curto, menor custo,

melhor penetração no espaço no espaço subaracnóide e aumento nos níveis de fármaco (quando administrado com corticosteroides.

Outras Infecções Escolha: migrans cutânea (400 mg 1x dia por 3 dias); migrans visceral

(400 mg 2x dia por 5 dias); capilaríase intestinal (400 mg 1x dia por 10 dias); infecções por microsporídios (400 mg 2x dia por 2 semanas ou mais) e gnatostomíase (400 mg 2x dia por 3 semanas).

Reações adversas, contra indicações e precauções

Uso até 3 dias: o albendazol é quase livre de efeitos adversos significativos

Podem ocorrer desconforto epigástrico brando e transitório, diarreia, cefaleia, náuseas, tonturas e insônia

Uso à longo prazo para doença hidática: bem tolerado, mas pode causar desconforto abdominal, cefaléia, febre, fadiga, alopécia, aumento das enzimas hepáticas e pan-citopenia

Deve-se acompanhar hemograma e estudos da função hepática em terapia de longo prazo

Fármaco não deve ser administrado em paciente com cirrose e em pacientes com hipersensibilidade a outros benzimidazólicos

Gravidez e menores de dois anos (?)

Bitionol

Fármaco de escolha para tratamento de fasciolíase (trematódeo do fígado da ovelha)

Fármaco alternativo para tratamento da paragonimíase pulmonar

Farmacocinética VO: pico em 4 a 8h Excreção parece ser principalmente renal Usos Clínicos Paragonimíase e fasciolíase: 30 a 50 mg/Kg

fracionada em 2/3 x após refeição em dias alternados por 10/15 doses

Índices de cura: Paragonimíase pulmonar(90%) e para a cerebral pode ser necessário repetir os cursos

Bitionol

Reações adversas , contra indicações e precauções

Efeitos adversos (40% casos): diarreia, cólicas abdominais, anorexia, náuseas, vômitos, tontura e cefaleia. (geralmente são brandos e transitórios, ocasionalmente gravidade requer interrupção da terapia)

Exantemas cutâneos: pode ocorrer com 1 semana ou mais de terapia, provavelmente por liberação de antígenos dos vermes agonizantes

Cautela no uso em menores de 8 anos (experiência limitada nesta faixa etária)

Citrato de dietilcarbamazina

Fármaco de escolha: filariose e eosinofilia tropical Substituído por ivermectina no tratamento de oncocercíase Química e farmacocinética A dietilcarbamazina é derivado sintético da piperazina,

comercializado como sal de citrato Rapidamente absorvida no TGI, com pico de 1 a 2 horas (0,5

mg/Kg); meia-vida de 2 a 3h (urina ácida) e 10h (urina alcalina)

O fármaco equilibra-se com todos os tecidos, exeto a gordura Excreção principalmente renal com fármacos sem alteração e

metabólitos N-óxidos Dosagem pode ser diminuída em pacientes com alcalose

urinaria ou dano renal

Farmacodinâmica A dietilcarbamazina imobiliza as microfilárias a altera sua estrutura de

superfície, deslocando-as dos tecidos e tornando-as mais suscetíveis à destruição pelos mecanismos de defesa do hospedeiro. O modo de ação contra os vermes adultos é desconhecido

Usos clínicos Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori e Loa loa Tratamento: 2 ou 3 (para Loa loa) semanas com doses iniciais baixas para

reduzir a incidência de reações alérgicas às microfilárias agonizantes Ciclo: dia 1º, 50mg (1mg/Kg em crianças); dia 2º, três doses de 50 mg; dia

3º, três doses de 100mg (2mg/Kg em crianças); completar as duas semanas, 2mg/kg 3x dia

Pode-se utilizar: anti-histamínicos nos primeiros dias (combater as reações alérgicas) e corticoesteroides e diminuir ou interromper dietilcarbamazina (reações graves)

Quimioprofilaxia: Loaíase (300 mg semanalmente ou em três dias sucessivos a cada mês) e filariose brancrofitiana e malariana (50 mg por mês)

Reações adversas, contra indicações e precauções

Reações adversas, contra indicações e precauções Cefaleia, mal-estar, anorexia, fraqueza, náuseas, vômitos e

tontura. ( Em geral são brandas e transitórias) Reações são graves na oncocercíase (usa-se ivermectina) Reações às microfilárias agonizantes: brandas na W.

bancrofti, intensas na B. malayi e ocasionalmente graves no L. loa

Incluem febre, mal-estar, exantema papuloso, cefaleia, sintomas gastrointestinais, tosse, dor torácica e dor muscular ou articular

A leucocitose é comum, a eosinofilia pode aumentar com o tratamento, também pode ocorrer proteinúria, sintomas dependem de descarga maciça de microfilárias

Cautela em pacientes hipertensos e com doenças renais

Doxiciclina

Antibiótico tetraciclínico com atividade macrofilaricida contra W. bancofti e oncocercíase

Age indiretamente, matando a Wolbanchia (simbionte bacteriano intracelular das filárias)

Possui uma atividade melhor contra vermes adultos do que qualquer outro fármaco

Fármaco importante para a filariose, tanto para o tratamento da doença ativa quanto para a quimioterapia em massa

Ivermectina

Fármaco de escolha para estrongiloidíase e oncocercíase Química e farmacocinética A ivermectina é uma lactona macrocíclica semi-sintética, é

uma mistura de ivermectina B1a e B1b

12 mg VO: pico em no máx 4h, meia-vida de 16h, distribuícão tecidual ampla

É excretado quase exclusivamente nas fezes

Farmacodinâmica

A ivermectina parece paralisar os nematódios e artrópodos intensificando a transmissão mediada pelo ácido ϒ-aminobutílico (GABA) dos sinais nos nervos periféricos

Na oncocercíase a ivermectina é microfilaricida; não mata os vermes adultos, mas bloqueia a liberação de microfilárias por alguns meses após terapia

Microfilárias na pele diminuem rapidamente em 2 ou 3 dias, continuam baixas por meses e depois aumentam gradualmente

Microfilárias na câmara anterior do olho diminuem lentamente durante meses, desaparecem e depois retornam gradualmente

Com doses repetidas o fármaco perece ter um nível baixo de ação microfilaricida e reduz permanentemente a produção microfilarial

Usos clínicos

Oncocercíase VO: dose única de ivermectina 150 µg/Kg com água e estômago vazio Os programas variam de doses mensais até doses a cada 6 a 12 meses Após terapia aguda, o tratamento é repetido em intervalos de 12

meses até que os vermes adultos morram, que pode levar até 10 anos ou mais

Com apenas o primeiro tratamento os pacientes com microfilárias na córnea ou câmara anterior podem usar corticosteroides para evitar reação inflematória no olho

Tratamentos anuais em massa levaram à redução da transmissão da doença

Estrongiloidíase Tratamento: VO 200 µg/Kg 2x dia Pacientes imunossuprimidos com infecção disseminada, o tratamento

repetido frequentemente é necessário, mas a cura pode não ser possível; então a terapia sucessiva, uma vez ao mês pode ser útil

Reações adversas, contra indicações e precauções

Estrongiloidíase: fadiga, tontura, náuseas, vômitos, dor abdominal e exantemas. (são infrequentes)

Oncocercíase: reação de Mazotti, causado por morte de microfilárias; inclui febre, cefaleia, tontura, sonolência, fraqueza, exantema, aumento do prurido, diarreia, dores articulares e musculares, hipotensão, taquicardia, linfadenite, linfangite e edema periférico. (começa no primeiro dia de tratamento e atinge o pico no segundo dia)

A reação de Mazotti ocorre em 5 a 30% dos casos, pode ser mais frequente e grave nos indivíduos que vivem em regiões não endêmicas

Corticosteroides são indicados em reações graves (0,1%), envolvendo hipotensão, febre alta e broncoespasmos.

Alguns pacientes desenvolvem opacidade da córnea e outras lesões oculares vários dias após o tratamento (raramente grave e desaparece com o uso de corticosteroides)

Evitar o uso de benzodiazepínicos, barbitúrico e ácido valpróico (estimulantes GABA)

Ivermectina não deve ser usada na gravidez Segurança em menores de 5 anos ainda não estabelecida

Mebendazol

Benzimidazólico sintético de amplo espectro anti-helmínticos e baixa incidência de efeitos adversos

Química e farmacocinética Absorção inferior a 10% (VO) Ligação à proteínas superior a 90%, converte-se rapidamente em metabólitos

inativos (principalmente por primeira passagem) Meia-vida de 2 a 6h Excreção principalmente urinária, como derivados descarboxilados Uma porção do fármaco e derivados são excretados na bile Absorção aumentada com refeições gordurosas Farmacodinâmica Provavelmente age inibindo a síntese de microtúbulos; o fármaco precursor

parece ser a forma ativa Mata ovos de ancilóstomos, áscaris e tricúris Eficácia varia: tempo de trânsito gastrointestinal, com a intensidade de

infecção e talvez com a cepa do parasito

Mebendazol

Usos clínicos Aprovado para uso na ascaridíase, tricuríase e infecção por

ancilóstomo e oxiúros Podem ser administrados VO antes ou depois das refeições, os

comprimidos devem ser mastigados Oxiúros: VO 100mg dose única repetida em 2 semanas Ascaridíase, tricuríase e ancilóstomos e trichostrongilos: VO

100mg 2x dia por 3 dias (acima 2 anos) Índice cura: 90 a 100% para ascaridíase, oxiúros, e tricuríase Áscaris: índice baixo, mas redução acentuada de parasitos ocorre

em não curados Capilaríase intestinal (Capilaria philipenses): VO 400mg diários

fracionado por 21 dias ou mais Triquinose (Trichinella sp.): provável eficácia contra vermes

adultos e teciduais; 200 a 400mg 3x dia por 3 dias, depois 400 a 500 mg por dose por 10 dias

Os corticosteroides devem ser administrados para infecção grave

Reações adversas, contra indicações e precauções

Terapia a longo prezo quase não apresenta efeitos adversos

Foram relatados náuseas brandas, vômitos, diarreia e dor abdominal

Em doses altas raramente apresenta reações de hipersensibilidade (exantema, urticária), agranulocitose, alopecia e elevação das enzimas hepáticas

O mebendazol é teratogênico Níveis plasmáticos podem ser reduzidos pelo uso de

carbamazepina ou fenitoína e aumentados pela cimetidina Relatos raros de convulsões em menores de dois anos

(experiência limitada) Cautela em pacientes com cirrose

Metrifonato (Triclorfona)

Fármaco alternativo de baixo custo Seguro para o tratamento de infecções por Schistosoma

heamatobium; não é ativo contra S. mansoni ou S. japonicum

Química e farmacocinética Composto organofosforado, rapidamente absorvido VO Pico 1 a 2h, meia vida de 1,5h Depuração provavelmente não enzimática em diclorvos,

metebólito ativo Metrifonato e diclorvos são amplamente distribuídos,

eliminados em 24 a 48h

Farmacodinâmica Acredita-se que o modo de ação está ligada a síntese de

colinesterase Esta inibição paralisa temporariamente os vermes adultos,

resultando em sua mudança do plexo venoso vesical para pequenas arteríolas dos pulmões, onde são retidos, encapsulados pelo sistema imune e morrem

Não efetivo contra ovos do S. heamatobium, ovos vivos continuam a passar pela urina durante vários meses depois dos adultos terem sidos mortos

Usos clínicos Tratamento de S. heamatobium: VO 7,5 a 10 mg/Kg dose única 3x

em intervalos de 14 dias Índice cura: 44 a 93%, redução acentuada de contagem de ovos nos

não curados Efetivo como profilático em tratamento em massa

Reações adversas, contra indicações e precauções

Alguns estudos observam sintomas colinérgicos brandos e transitórios, nauseas e vômitos, diarreia, dor abdominal, broncoespasmos, cefaleia, sudorese, fadiga, fraqueza, tontura e vertigem

Sintomas podem começar por 30 min e persistir por até 12h

Não deve ser utilizado após exposição recente a inseticidas ou fármacos que possam potencializar a inibição da colinesterase

Contra indicado na gravidez

Niclosamida

Fármaco de segunda linha para o tratamento da maioria das infecções por tênia

Química e farmacocinética Derivado da salicilamida Perece ser minimamente absorvida do TGI Nem o fármaco, nem seus metabólitos foram

recuperados do sangue ou urina

Farmacodinâmica Vermes adultos, mas não ovos, são mortos rapidamente,

presumivelmente em razão da inibição da fosforilação oxidativa ou estimulação da atividade de ATPase

Usos clínicos Tratamento: VO 2g dose única, pela manhã com estômago vazio,

comprimido deve ser mastigado e engolido com água Efetividade: Taenia saginata (tênia do boi)(95%); Taenia solium (tênia

do porco) (provavelmente igualmente efetiva a T. saginata) e Diphyllobothrium latum (85%)

Efetividade para outras tênias, como H. dininuta e Dipylidium caninum (cura em sete dias de tratamento, alguns requerem um segundo curso)

Pode ser usada como fármaco alternativo para infecções intestinais por trematódeos: Fasciolopsi buski, Heterophyes heterophyes e Metagonimus yokogawai. A dose padrão é administrada em 3 doses em dias alternados

Oxamniquina

Oxamniquina (OXA) é um fármaco antiparasitário trematicida, utilizado em infecções por Schistosoma mansoni.

O fármaco é usado como alternativa de segunda escolha ao praziquantel

Doses terapêuticas não atacam as cepas de Schistosoma haematobium e Schistosoma japonicum.

Química e farmacocinética Pertense à classe das tetraidroquinolinas, derivado da 2-

aminometiltetraidroquinolina Imediatamente absorvido por via oral, meia vida de 2,5h;

metabolizado em metabólitos inativos e excretado na urina (75% nas primeiras 24h)

Oxamniquina

Farmacodinâmica A oxamniquina ataca as formas maduras e imaturas de Schistosoma

mansoni Os machos são mais atacados pelo medicamento que as fêmeas, mas,

mesmo assim, as que sobrevivem ao tratamento não conseguem mais colocar ovos, interrompendo a continuidade da doença

No estômago, a presença de alimentos afeta sua absorção. A metabolização do fármaco é dada pelo fígado produzindo um metabólito inativo denominado 6-carboxi-oxamniquina que é eliminado pela via renal

O mecanismo de ação envolve o bloqueio do aparato reprodutor de S. mansoni e sua ovoprodução.

Usos clínicos Segura e efetiva em todos os estágios de infecção do S. mansini, incluindo

hepatoesplenomegalia O fármaco em geral é menos efetivo em crianças, que requerem doses

mais altas que adultos Posologia depende da região; África do norte: VO 15mg/Kg 2x dia por 2 dias

Reações adversas, contra indicações e precauções

Efeitos brandos que começam em 3h e duram várias horas (ocorrem em 33% dos casos)

Pode-se destacar como reações adversas da oxamniquina suas ações no SNC, com possibilidade alucinações, convulsões e excitação

Pode ocorrer náuseas, vômitos, diarreia, cólicas, prurido e urticárias

Além disto, há os efeitos renais e a febre. E também o cansaço produzido no início do tratamento

Por causar sonolência e tontura deve ser utilizado com cautela nos pacientes cuja atividade requer agilidade mental

Cautela em pacientes com histáorico de epilepsia Contra-indicado na gravidez

Piperazina

Alternativa para tratamento de ascaridíase (90% de cura quando administrado em 2 dias)

Não recomendado para outras infecções helmínticas Química e farmacocinética Piperazina é o composto heterocíclico hexagonal saturado, com dois

nitrogênios nas posições 1 e 4 Imediatamente absorvida, pico em 2 a 4h Maior parte do fármaco e excretado sem alterações na urina (2 a 6h),

excreção completada em 24h Farmacodinâmica Causa paralisia do áscaris, bloqueando a acetilcolina na junção mioneural,

deste modo, como ficam incapazes de manter sua posição no hospedeiro são expelidos por peristaltismo

Piperazina

Uso clínico Dosagem: 75mg/Kg (dose máx de 3,5g) VO 1x dia por 2 dias Infecções maciças: tratamento continuado por 3 a 4 dias ou

repetido após 1 semana Reações adversas, contra indicações e precauções Efeitos adversos são raros e brandos: náuseas, vômitos, diarreia,

dor abdominal, tontura e cefaleia. Neurotoxicidade e reações alérgicas são bem raras

Não deve ser usado na gravidez, em pacientes com função renal ou hepática prejudicada e naqueles com histórico de epilepsia ou doença neurológica crônica

Praziquantel

O praziquantel é um anti-helmíntico antiparasitário de amplo espectro, contra numerosas espécies de cestódeos e trematódeos

Útil para tratar a esquistossomose (Schistosoma mansoni, S. japonicum), a cisticercose, a difilobotriasis, Taenia solium, Hymenolepsis nana e fasciolíase

Utilizado no tratamento em massa de várias infecções Química e farmacocinética Derivado sintético da isoquinolina-pirazina Rapidamente absorvido, biodisponibilidade de 80% VO Pico atingido em 1 a 3h; concentração no líquido

cerebroespinhal atinge 14 a 20% da concentração plasmática, meia vida de 0,8 a 1,5h

Alto efeito de primeira passagem, metabolizados em produtos mono e poliidroxilados

Excreção renal (60 a 80%) e bile (15 a 35%) Biodisponibilidade aumenta com refeição de alto teor de

carboidratos ou cimetidina e reduzida com alguns antiepilépticos

Praziquantel

Farmacodinâmica O fármaco provoca uma alteração no fluxo de íons de cálcio nas células

do parasita gerando uma contração muscular espástica, diminuindo a capacidade do verme se contrair e relaxar. Desta forma, ele será expelido pelo organismo, pois não consegue mais se fixar.

Usos clínicos Esquitossomose: 20mg/kg por 2 (S. mansoni e S.heamatobium) ou 3 (S.

japonicum e S. mekongi) doses em intervalos de 4 a 6h. Cura em 75 a 95% dos casos

Clonorquíase, opistorquíase e paragonimíase: 25mg/Kg 3x por 1 dia (Clonorquíase, opistorquíase ) (cura aprox 100%) ou 2 dias (paragonimíase pulmonar) (cura 90 a 100%)

Teníase e difilobotríase: VO dose única de 5 a 10mg/Kg (T. saginata, T. solium e Diphyllobothrium latum)

Neurocisticercose: VO 50mg/Kg/dia em 3 doses fracionadas durante 14 dias ou mais. (recomendações sobre o uso de corticosteroides variam)

Hymenolepis nana: VO 25mg/Kg dose única e repetida em 1 semana

Reações adversas, contra indicações e precauções

Efeitos adversos brandos e transitórios, início com varias horas após ingestão e persiste por até 1 dia

Frequentes: cefaleia, tontura, sonolência e lassidão. Também pode ocorrer náuseas, vômitos, dor abdominal, fazes moles, prurido, urticárias, artralgia, mialgia e febre baixa

Segurança não estabelecida em menores de 4 anos Fármaco parece ser mais bem tolerado mais em crianças

que em adultos Não deve ser utilizado na gravidez (aumenta índices de

aborto) Por causar tontura e sonolência deve–se ter cautela em

pacientes que requerem coordenação física ou vigilância