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A hiperexpressão do gene ITGAV está associada com progressão e disseminação do
câncer colorretal
Ac. Fernando Beani MargeottoOrientador: Prof. Dr. Jaques Waisberg
INTRODUÇÃO
Fatores de crescimento + receptores Regulação Invasão
Mestástases
[Quail DF and Joyce JA. Nat Med 19: 1423-1437, 2013]
XDesenvolvimento de terapia anticâncer
[Utsugi T. Jpn J Clin Oncol 43: 945-953, 2013]
INTRODUÇÃO
Matriz extracelular (MEC)
Colágeno
Glicoproteínas não colágeno
ElastinaProteoglicanosRemodelação
eDegredação
Proteólise pericelular
Transformação de células malignas Crescimento tumoral
Capacidade de Metástase
Alteração na angiogênse e apoptose Fatores de crescimento epiteliais
[Winder T and Lenz HJ. Cancer Treat Rev 36: 550-556, 2010]
INTRODUÇÃO
SPARC
ITGAV
THBS1
VCAM-1
MEC
INTRODUÇÃO
SPARC• 26.5 kb
• 5q31-q33[Nagaraju GP and El-Rayes BF. Cancer Lett 328: 10-17, 2013.]
• Modulação das interações célula-célula e célula-matriz• Propriedades adesivas e inibidoras de crescimento
sobre as células não transformadas[Liu YP and Hsiao M. Gut 62: 810-811, 2013]
Proteína
INTRODUÇÃO
SPARCITGAV
• 2q31-q32
[ Astarci E, et al. FEBS J 279: 2966-2986, 2012 ]
• Expressão tumoral
AngiogêneseMigração
Invasão
SobrevivênciaInício de metástases
[Kamata T, et al. PLoS One 8: e66096, 2013.]
Proteína
Ligação das células à matriz
INTRODUÇÃO
SPARCTHBS1
• 15q14
• Funções:
AngiogêneseApoptoseAtivação e transformação do fator de crescimento beta (TGF-beta)
Regulação do sistema imune[Greco SA, et al. BMC Cancer 10: 494, 2010.]
Expressão Crescimento tumoral lentoangiogênese
metástates
Expressão Recorrência neoplásicaSobrevivência em CCR
Inversamente proporcional
[Ma Y, et al. Circ Res 113: 1272- 1274, 2013.]
INTRODUÇÃO
SPARCVCAM-1
• 1p31-p32
Proteína VLA-4Microvasculatura
das células endoteliais
Facilita a aderência das células tumorais
Ínicio de metástases
Complexo A4b1
OBJETIVOS
SPARC• Avaliar as relações entre as expressões dos genes SPARC, ITGAV, THBS1 e
VCAM-1 e suas proteínas em tumores de pacientes com CCR, correlacionando essas expressões com os parâmetros clínicos e histológicos de progressão neoplásica e disseminação.
• Analisar a possível associação entre a expressão destas proteínas da MEC e marcadores biológicos relacionados com proliferação epitelial (fator de crescimento epidermal – EGFR, e Ki67), angiogênese (fator de crescimento vascular endotelial – VEGF) e apoptose (p53 e Bcl-2).
MÉTODO
SPARC
• 114 pacientes com CCR Ressecção primária Agosto de 2006 Julho de 2009
• Genes de interesseReal time PCR (RT- PCR)Imuno-histoquímica (Tissue microarray – TMA)
• Incluídos: Ambos sexos
Idade ≥ 18 anos
• Excluídos:
QT ou RT neoadjuvante
Sem ressecção de sítio primário de CCR
Diagnóstico prévio ou atual (não câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ)
História familiar de CCR
MÉTODO
SPARC
Tabela I – Características clínico-patológicas dos 114 pacientes com carcinoma colorretal
%nVariáveis
MÉTODO
SPARC
Tabela I – Características clínico-patológicas dos 114 pacientes com carcinoma colorretal%nVariáveis
*28 pacientes com <12 linfonodos dissecados ou analisados
MÉTODO
SPARC
Tabela I – Características clínico-patológicas dos 114 pacientes com carcinoma colorretal
%nVariáveis
MÉTODO
SPARC• Análise estatística:
U-teste não paramétrico Mann-Whitney
Teste qui-quadrado (x2)
Teste exato de Fisher
Coef. de correlação de Spearman
Teste de Shapiro-Wilk
* Significância estatística = p < 0.05
Variáveis quant.
Váriáveis qual. ou freq. e prop.
Hipóteses não atingidas
Associação entre genes e marcadores
Verificar dist. normal dos dados
SPSS software™ Análise dos dados
CONCLUSÕES
SPARC
• A hiperexpressão genética e proteica do ITGAV estão associadas com uma possibilidade maior de progressão e disseminação do CCR por via da invasão perineural.
• A forte correlação entre a expressão IHQ observada entre as proteínas EGFR e ITGAV sugere intereções entre essas duas vias de sinalização.
• A expressão do gene SPARC parece estar associada com o efeito anti-angiogênico por meio de downregulation do VEGF
SPARC
OBRIGADO!
Ac. Fernando Beani Margeotto Orientador: Prof. Dr. Jaques Waisberg
