ANTIPSICÓTICOS

Carlota Rangel Yaguicorangel@usp.br

INTRODUÇÃO

Neuroses, psicoses

Distúrbios de humor (depressão, bipolar)psicotrópicos

antipsicóticos ansiolíticos

■ AGENTES PSICOTRÓPICOS = modificadores seletivosdo SNC usados no tratamento de distúrbios psíquicos

■ Não são curativos, apenas aliviam sintomas

■ Ao contrário dos hipnóticos e sedativos – não deprimemcentros vitais e não prejudicam a consciência

� Psicoses (ex: esquizofrenia) – alucinações sensoriais

� Distúrbios de ansiedade – neuroses - habilidade de compreender a realidade, porém com alterações de:

humor: ansiedade, pânico, disforia

pensamentos: obsessão, medo irracional

comportamento: rituais, compulsão, repulsão

INTRODUÇÃO

■ Início séc. XX – psicanálise pouco acesso da população

HISTÓRICO

■ Busca de meios para alterar o ânimo é antiga álcool, ópio

não auxiliam casos psicóticos

■ Coma insulínico e eletrochoque – primeiros tratamentoseficazes

■ Confinamento em manicômios = muito frequente

■ clorpromazina e reserpina (1952)

■ Modificaçõesmoleculares de anti-histamínicos queproduziam sedação

HISTÓRICO

derivadosfenotiazínicos e tioxantênicos

■ Butirofenonas - estudo sistemático das REA de analgésicos

petidinas

- efeitos semelhantes à clorpromazina

■ 1990 →→→→ ffffáááármacosrmacosrmacosrmacos de 2de 2de 2de 2aaaa gerageragerageraççççãoãoãoão ((((atatatatíííípicospicospicospicos) ) ) ) –––– benzamidasbenzamidasbenzamidasbenzamidas, , , , benzazepinasbenzazepinasbenzazepinasbenzazepinas, , , , benzisoxazóis

HISTÓRICO

haloperidol (1958)

ESQUIZOFRENIA

■ Caracterizada por ilusões, alucinação, desorganizaçao de pensamentos

■ Investigação dasCausas:

� fatores hereditários

� fatores ambientais (conplicações no parto, infecção viral,

mal-nutrição, incompatibilidade de fator Rh)

� Hipótese neuroanatômica (volume ventricular aumentado)

� Hipótese da dopamina

Hipótese da dopamina

■ Esquizofrenia resulta de neurotransmissãodopaminérgica aumentada

■ Qualquer abordagem que ↓neurotransmissãodopaminérgica alivia os sintomas da doença

■ Antipsicóticos atuam em receptores de dopamina

■ Novos fármacos atuam também em receptoresadrenérgicos e serotoninérgicos

■ Via extrapiramidal-nigrostriatal

locomoção e coordenação(Parkinson)

■ Via mesolímbica-mesocortical

integração de emoções, comportamentos(Esquizofrenia)

Hipótese da dopamina

Hipótese da dopamina

antipsicóticosantipsicóticos

Distúrbios psíquicos e neurotransmisssores

Efeitos Colaterais de Antipsicóticos

■ Atividade antagonista de vários receptores no SNC:

histamina H1

adrenérgico αααα1/αααα2

colinérgico M1

dopaminérgico D2

sedação,hipotensão, disfunção sexual

efeitos anticolinérgicos: estímulocardíaco, dilatação da pupila, diminuisecreções/salivação, inibe peristaltismo

antagonismo na via extrapiramidal-nigrostriatal

sintomas parkinsonianos (bradicinesia, tremor, rigidez muscular)

SIMILARIDADES ESTRUTURAIS ENTRE OS NEUROTRANSMISSORES

OH

OH NH2

OH

NH

NH2

OH

OH NH

OH

DOPAMINA

SEROTONINAADRENALINA

(EPINEFRINA)

OH

OH

NH2

OH

NORADRENALINA

(NOREPINEFRINA)

Terapia da Esquizofreniae Psicoses Relacionadas

FENOTIAZÍNICOS E TIOXANTÊNICOS

■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2

■ Átomo eletronegativo de cloro no anel αααα

confere assimetria à molécula

■ Presença de 3 átomos de C na cadeia lateral (prometazina →→→→ 2 C 2 C 2 C 2 C →→→→ antihistamantihistamantihistamantihistamííííniconiconiconico))))

■ Isomeria cis = mais ativo

■ Dupla ligação = mais ativo

Relações Estrutura-Atividade

REA

Clorpromazina(CPZ) dopamina

CPZ “trans” superpostacom dopamina

superposição

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

■ 1o fármaco da classse (1950)■ ansiolítico, sedativo■ efeitos antiemético, hipotensivo,

anticolinérgicos e antidopaminérgicos

clorpromazina

tioridazina■ menos potente que a CPZ■ menos efeitos extrpiramidais, menos

sedação

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

■ 20 vezes mais potente que CPZ

trifluoperazina flufenazina

■ 50-70 vezes mais potente que CPZ

perfenazina

■ 15 vezes mais potente que CPZ

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

■ 2/3 potência da CPZ

tiotixeno

■ Pouco utilizado atualmente

clorproxiteno

Fármacos IM de ação prolongada (1-3 semanas)

NX

O

R

BUTIROFENONAS

■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2 e serotoninérgicos 5HT2

■ cadeia lateral propila

■ X= F ou OCH3

■ Substituinteem p- outro anel

↑↑↑↑ potênciapotênciapotênciapotência

■ CarboxilaCarboxilaCarboxilaCarboxila importanteimportanteimportanteimportante paraparaparapara potênciapotênciapotênciapotência

■ N N N N terciterciterciterciááááriorioriorio

Relações Estrutura-Atividade

BUTIROFENONAS

haloperidol

haloperidol decanoato

� Surgiram como alternativa aosfenotiazínicos

� 50 vezes mais potente que CPZ

� Terapia de manutenção

� Injeção a cada 4-6 semanas

BUTIROFENONAS

spiperona

droperidol

� Mais potente que o haloperidol

� Efeito de curta duração

� Uso em anestesia e pós-operatório: sedativo, antiemético

BUTIROFENONAS →→→→ DIFENILBUTIL PIPERIDINASDIFENILBUTIL PIPERIDINASDIFENILBUTIL PIPERIDINASDIFENILBUTIL PIPERIDINAS

■ Modificação do haloperidol↓

■ Maior tempo de ação

N N

N

F

F

O

N

F

F

N

N

O

N

F

F

OH

Cl

F3C

pimozidafluspirileno

penfluridol

fluorfenilmetano

Uso na Síndrome de Tourete

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

BENZAZEPINAS

■ Baixo risco de efeitos extrapiramidais

■ Efeito colateral grave

■ agranulocitose fatal (raro)

clozapina

quetiapina

olanzapina

loxapina

■ Causa ganho de peso mais acentuadoque os outros fármacos

■ Não aprovado pelo FDA

OUTROS FÁRMACOS

zotepina

amisulprida

■ Antagonista seletivo D2

■ Não aprovado pelo FDA

BENZISOXAZÓIS

■ Planejamento racional a partir de benzamidas (antagonistaD2) e benzotiazol piperazinas (antagonista 5-HT2)

■ Efeito serotoninérgico desinibe neurotransmissãodopaminérgica no striatum e córtex e mantém blequeamentono sistema límbico →→→→ aliviaaliviaaliviaalivia sintomassintomassintomassintomas extrapiramidaisextrapiramidaisextrapiramidaisextrapiramidais

risperidona paliperidona

Em desenvolvimento pela Janssen

Fórmula de liberação controlada

OUTROS FÁRMACOS

molindona

■ Menos potente quehaloperidol mas não causaefeitos extrapiramidais

■ Aprovado em 2001 - Pfizer

■ Alta afinidade por receptores D2,

5-HT2 e αααα

■ Inibição da recaptura de serotonina e norepinefrina

■ Mínimo ganho de peso

ziprazidona

OUTROS FÁRMACOS

aripiprazol

■ Aprovado em 2002 - Bristol Myers Squibbs

■ Agonista parcial em receptores D2 pós- e pré-sinapticos

■ Não causa efeitos extrapiramidais

■ “Nova geração”

Ganho de peso, hiperlipidemia

ANTIPSICÓTICOS - PARA TER EM MENTE

■ Esquizofrenia, transtorno bipolar, ansiedade, transtornoobssessivo-compulsivo

■ Não são curativos

■ Atuam em receptores de neurotransmissores: dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, histamínicos

■ Fenotiazínicos – clorpromazina

■ Butirofenonfas – haloperidol

■ Antipsicóticos atípicos: benzazepinas, benzisoxazóis, etc.

Efeitos colateraisextrapiramidais