Aula profa. roseli

Neurobiologia da adição: base do tratamento de

transtornos pelo uso de substancias

Profa. Dra. Roseli Boerngen de Lacerda Professora Associada do Departamento de Farmacologia Professora do Programa de Mestrado e Doutorado em Farmacologia Mestre em Farmacologia e Doutora em Psicobiologia E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]

Drogas aguda intoxicação – mecanismos de ação efeitos centrais e periféricos

crônica contra-adaptação Tolerância Sindrome de Abstinência dependência/adição efeitos deletérios (3 estágios) centrais e periféricos

Níveis de tratamento

Classificação de Chalout Psicoativos (1971)

• Depressores ou Psicolépticos

• Álcool, benzodiazepínicos ansiolíticos, hipnóticos, inalantes,

opióides, antipsicóticos.

• Estimulantes ou Psicoanalépticos

• Cocaína, anfetaminas, nicotina, xantinas, outros.

• Inibidores da MAO, tricíclicos, Inibidores Seletivos da

Recaptação de monoaminas.

• Perturbadores ou Psicodislépticos (Alucinógenos)

• Naturais: maconha, mescalina, psilocibina, ayuhasca

• Sintéticos: LSD, MDMA (ecstasy), fenciclidina, quetamina,

anticolinérgicos, outros.

DROGA: Substância química ou mistura de substâncias que altera a função biológica e possivelmente a sua estrutura (OMS, 1981)

DROGA PSICOATIVA: São as drogas que alteram o comportamento, humor e cognição, agindo nos neurônios e assim afetando o sistema nervoso central (OMS, 1981)

DROGA PSICOTRÓPICA: São as drogas que alteram o comportamento, humor e cognição, possuindo propriedade reforçadora sendo, portanto, passíveis de auto-administração (OMS, 1981). Em outras palavras, essas drogas podem levar ao abuso e à dependência.

Drogas e alimentos podem atuar tanto como reforçadores positivos como negativos:

Exemplos:

Positivo: comida sabor particularmente agradável droga efeito de euforia, prazer, alteração da consciência, inserir-se no “grupo” Negativo: comida alivia a fome (estado desagradável) droga alivia os sintomas de uma síndrome de abstinência, ou ansiedade, dor, outros

LIBERAÇÃO DE DOPAMINA NO NÚCLEO ACCUMBENS

• Ativação das vias de Reforço/Recompensa Cerebral:

vias mesolímbica e mesocortical

MECANISMO NEUROBIOLÓGICO COMUM ENTRE AS DROGAS

E. J. Nestler 2005

O mecanismo de ação agudo comum de drogas psicotrópicas é a capacidade de

ativar a via dopaminérgica mesolímbica, levando a liberação de dopamina (DA) no

núcleo accumbens.

B Johnson, AJP 2010

• Como episódios repetidos de liberação aumentada de DA transformam o comportamento de procura à droga em uso compulsivo? ( DA importante na iniciação ao uso)

Questões centrais da Adição

• Por que o risco de recaída persiste por anos após a suspensão do uso crônico?

• Como as pistas relacionadas à droga passam a controlar o comportamento?

• Por que muitos indivíduos experimentam uma droga mas “poucos” se tornam dependentes.

• Teoria da dependência

• Teoria da automedicação

• Teoria da alostase hedônica

• Teoria do aprendizado aberrante

• Teoria do incentivo-sensibilização

Teorias da Adição

• Teorias mais antigas focalizavam a dependência física como um fator causal da adição

• O uso repetido da droga produz neuroadaptações homeostaticas que levam à tolerância e dependência

Teorias da Dependência

• A suspensão do uso da droga produz sintomas desagradáveis da retirada (SA) (sintomas físicos, anedonia, disforia)

• De acordo com essas teorias o uso compulsivo da droga é mantido para evitar a sindrome de abstinência (assim…. Relacionado com reforço negativo)


• Limitações das teorias da dependência :

• recaída ocorre na ausência da SA

• Drogas com SA não-típica causam forte fissura e recaída (ex. Cocaina)

• Pistas associadas à droga produzem craving e induzem recaída


• Uso continuado da droga para aliviar um transtorno (reforço negativo)

• Deveria haver forte relação causal entre transtornos psiquiátricos e abuso/dependencia

• Transtorno de conduta na infância Transtorno de personalidade antissocial (TPAS) no adulto. 67% do TPAS são alcoolistas e 20% dos alcoolistas tem TPAS

Teoria da automedicação

ATUAL NA VIDA

TRANSTORNO ESTUDO T. USOÁLCOOL

T. USOOUTRASDROGAS

T. USOÁLCOOL

T. USOOUTRASDROGAS

USO OUTRASDROGAS NLAES 25,1 - 13,0 -

NCS 20,6 - 13,7 -ECA 7,8 - 5,8 -

DEPRESSÃOMAIOR NLAES 3,7 7,2 3,6 5,2

NCS 2,6 3,0 1,9 2,4ECA 2,7 3,4 1,9 3,5

MANIA NCS 5,6 5,7 4,9 7,4ECA 3,8 3,2 4,6 -

TOC ECA 3,4 3,4 2,1 3,3FOBIA NCS 2,3 3,9 1,7 2,2

ECA 1,7 1,7 1,4 1,8PÂNICO NCS 1,4 3,9 1,6 3,0

ECA 4,6 1,0 2,6 3,1TAG NCS 2,7 5,0 2,0 2,9ESTRESSEPOSTRAUMÁTICO NCS 2,2 2,9 1,7 3,2PERSONALIDADEANTISSOCIAL NCS - - 11,3 11,5

ECA - - 14,6 8,9

ATUAL: ECA e NCS, 6 meses; NLAES, 12 meses

Comorbidade entre transtornos por uso de álcool e outras drogas atual e na vida e outros transtornos psiquiátricos - Odds ratios (NLAES, NCS e ECA)

COMORBIDADES PREVALÊNCIA

• Transtorno de conduta na infância Transtorno de personalidade antissocial (TPAS) no adulto:

• Padrões persistentes de impulsividade

• Dificuldade de resposta à punição

• Agressividade e comportamento criminal

• Busca de novidade e sensações novas

• Extroversão, ausencia de evitar perigo

• Relacionado com alcoolista tipo 2/tipo B (precoce, curso grave, criminalidade, outras drogas)

• 67% do TPAS são alcoolistas e 20% dos alcoolistas tem TPAS

Teoria da automedicação

• Uso repetido leva à redução do firing dos circuitos do reforço positivo gera estresse cronico afeto negativo força dominante em direção à droga (craving)

Teoria da Alostase Hedônica

• Agudamente:

• Drogas ativam HPA e lib CRF

• Estresse, CRF e GC auto-admnistração

• Auto-administração na aquisição GC

• Cronicamente:

• Estresse disfunção do reforço + (DA)

• Afeto negativo recaída

Teoria da Alostase Hedônica

Impulsividade – reforço positivo

Compulsividade – reforço negativo

Ciclo da adição: Preocupação / craving aquisição e transição Intoxicação / binge manutenção Abstinência / estado emocional negativo recaída

↑CRF ↑NA ↓NPY

↑Estresse ↓Reforço

Sistema anti-reforço

Alostasia

• A adição às drogas é resultado de processos aberrantes de aprendizado promovidos pelas drogas

• Este aprendizado aberrante pode envolver várias formas de aprendizado:

Teorias do Aprendizado Aberrante

1) Aprendizado R-O - resposta direcionada ao objetivo

2) Aprendizado S-R - resposta condicionada ao estímulo (hábito)

3) Aprendizado S-S - resposta condicionada a pistas


Robbins and Everitt (1999)

• Efatizam o aprendizado S-R (hábito)

• Uso cronico da droga resulta na transição da procura direcionada à droga (aprendizado R-O) para a procura habitual pela droga (aprendizado S-R)


Di Chiara e colaboradores (1998)

• Enfatizam o aprendizado S-S

• Uso crônico da droga fortalece as associações estímulos-droga de maneira que os estímulos associados à droga adquirem a habilidade de controlar o comportamento


• Uso cronico da droga resulta na transição da procura direcionada à droga (aprendizado R-O) para a procura habitual pela droga (aprendizado S-R)

• Uso crônico da droga fortalece as associações estímulos-droga de maneira que as pistas associadas à droga (estimulos extero e interoceptivos) adquirem a habilidade de controlar o comportamento (aprendizado S-S)

Teoria do Aprendizado Aberrante

Fatores que podem eliciar a fissura:

• pistas exteroceptivas

(ambientais): • pistas interoceptivas:

situações de estresse, emoções, afeto negativo

APRENDIZADO?????

Fissura / craving: desejo impetuoso,

impulsivo e quase compulsivo para buscar e

consumir uma droga.

• drogas sensibilizam os mecanismos neurais relacionados ao reforço que medeiam a atribuição da saliência do incentivo (“sequestro das vias”)

• Resulta na atribuição excessiva da saliência do incentivo para as motivações relacionadas à droga, causando o “querer” patologico pela droga (no início “gostar”)

Teoria do Incentivo-Sensibilização

Resultante de todas teorias:

• Neuroadaptações homeostáticas e alostáticas

• Importância do reforço negativo da SA e da automedicação

• Importância da resposta motivacional (R-O) sistema de recompensa

• Importância do hábito (S-R)

• Importância dos estímulos associados (S-S)

• Importância da saliência do incentivo

NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO

• Uso repetido da droga produz varias adaptações neurais que levam à adição similares àquelas envolvidas no aprendizado e memória

• Neuroplasticidade reforça as conexões sinápticas existentes e remodela (formação ou eliminação) outras.

Neuroplasticidade e Adição

• sinapses excitatorias nos neuronios DA da ATV expressam long-term potentiation (LTP)

• ATV é crítica para o desenvolvimento de sensibilização comportamental – pode ser dependente da LTP nos neurônios DA na ATV


• Exposição aguda in vivo induz LTP na ATV nos neuronios DA – efeito de média duração (5 dias)

• Exposição cronica produz mudanças na morfologia dos dendritos no NAcc – efeito de longa duração (30+ dias)



• A plasticidade sináptica reorganiza os circuitos neurais através da alteração da expressão gênica e proteica em resultado a LTP e LTD (NMDA-R e AMPA-R).

• Mecanismos moleculares envolvidos:

• Fosforilação de proteinas-chave

• Alterações na disponibilidade de receptores glu nas sinapses

• Regulação da expressão gênica


• Estágio I – efeitos agudos das drogas

• Efeitos reforçadores com liberação DA suprafisiológica no circuito motivacional induzindo mudanças na sinalização celular:

DA + D1R + PKA + CREB indução de cFos mudanças neuroplásticas de curta duração (poucas horas ou dias)


• Estágio II – transição

• Uso repetido acumula as mudanças na função neuronal:

• DA + D1R + proteinas com meia vida longa como FosB

• FosB é um regulador transcricional que modula a síntese de certas subunidades do AMPA-R e de certas enzimas sinalizadoras da célula

(tirosina-hidroxilase, RGS9-2, autoR-D2, DAT Mudanças compensatórias não responsáveis diretas da transição)


• Estágio II – transição

• FosB passa a ser “overexpressed” desencadeando um perfil de expressão gênica distinto daquele normal aumento da resposta ao reforço e às pistas relacionadas ao reforço (adição)


• Estágio III – estágio final da adição

• Mudanças na expressão de proteinas conferem vulnerabilidade para recaída.

• “Redirecionamento” do sistema DA para o Glu adaptações celulares nas projeções glu do c. préfrontal para o NAcc


Koob et al., 2009

ESTÁGIO 1 - INTOXICAÇÃO

• Estriado ventral (NAc) – euforia, reforço positivo

Estágio 1

• Globo pálido – hábito, repetição

• Tálamo – hábito, repetição

• Estriado dorsal – hábito, repetição

• Neurotransmissores:

DA, Opioides, GABA, Glu, endocanabinoides, 5-HT

B Johnson, AJP 2010

Litten et al., 2012

NALTREXONE: ANTAGONISTAS OPIÓIDES: naltrexone (Revia®) nalmefene (- hepatotoxico) Volpicelli et al 1992; O’Malley et al 1992: recaídas craving número de drinques

Aprovado em 1994 nos EUA e em 2000 no Brasil

NALTREXONE - evidências favoráveis:

• O álcool afeta a produção e a liberação dos opióides

endógenos

• Os opióides liberam dopamina --> efeitos reforçadores

do álcool. Mais acentuado em ratos P.

• Os antagonistas opióides inibem o reforço induzido

pelo álcool e o comportamento consumatório geral

• Indivíduos FH+, de alto-risco genético, tem um

aumento exagerado induzido pelo álcool nos níveis de -

endorfina, e são mais responsivos ao tratamento com

naltrexone (polimorfismo no gene OPRM1 que codifica o

receptor μ opioide)

• Preparação de naltrexone Depot aumenta a aderência

NALTREXONE - evidências contrárias:

• Alguns estudos clínicos nenhuma eficácia

• Eficácia somente para subgrupo com aderência 80 - 90%

• Efeitos adversos, principalmente náusea --> abandono -->

limitam o seu emprego em centros de atenção primária e

secundária

• Identificação de subgrupos de alcoolistas mais responsivos

ao naltrexone é um importante objetivo científico

• Naltrexone diminui consumo mas não em camundongos

adictos (Fachin-Scheit et al., 2006)

Modelo de adição para camundongos

BACLOFENO • Agonista GABA B: Diminui a liberação de NT como glutamato e aspartato e modula os canais GIRK inibe o sistema mesolimbico cortical • Reduz o craving e consumo do álcool (Addolorato et al., 2007)

• Muita sedação limita o uso

•Diminui consumo em camundongos “light drinkers” mas não altera consumo nos “addicted” (Villas-Boas et al. 2012) e a expressão dos receptores GABA-B em áreas relacionadas com a adição está alterada nos “adictos” (Frozino-Ribeiro et al., 2012).

RIMONABANT

• Proposto como anti-craving para nicotina, álcool, cocaína e heroína

• Antagonista canabinoide (CB1)

• Bastante efetivo para pacientes obesos que desejam parar de fumar.

• Não foi aprovado pelo FDA (alto risco de suicídio)

Relação da serotonina com o álcool:

• Em animais os ISRSs (fluoxetina, citalopram) diminuem o consumo

de álcool; entretanto, ocorre uma redução geral nos

comportamentos consumatórios.

• Alcoolistas de início precoce (tipo B - EOA) comparados com os de

início tardio (tipo A - LOA), apresentam níveis reduzidos de 5-

hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA), no líquido cerebrospinal.

• Os ISRS não foram eficazes para os alcoolistas tipo B (EOA)

• Os ISRS foram eficazes para os alcoolistas tipo A (LOA)

• Os ISRS tem sido empregados para tratar alcoolistas com

quadros de depressão concomitantes ou decorrentes.

• Ondansetrona, antagonista 5-HT3, reduziu o consumo nos EOA

(grande envolvimento da 5-HT no comportamento antissocial)

CONTRIBUTION OF SEROTONIN 5-HT2 RECEPTOR TO THE ETHANOL-INDUCED SENSITIZATION AND ETHANOL CONSUMPTION IN MICE. R. Boerngen-Lacerda; Y. Jamal; D. Correia; F.O. Goeldner; In: Nova Science Publishers, Inc., Serotonin: Biosynthesis, Regulation and Health Implications, 2012 (prelo)

Mianserin effect on voluntary ethanol consumption

DISSULFIRAM inibe ADH ALDH etanol ------------> acetaldeido ------------> ácido acético ingestão de álcool concomitante: rubor facial indo para todo o corpo, cefaléia latejante, dificuldade respiratória, náusea, vômito, sudorese, fraqueza, dor torácica, visão turva, vertigem, hipotensão. ---> EFEITO AVERSIVO PERIFÉRICO associado ao álcool • Algumas evidências positivas para a cocaína (talvez pela ação de inibição da dopamina beta hidroxilase)

Koob et al., 2009

ESTÁGIO 2 – AFETO NEGATIVO/SA

• Amigdala extendida (amigdala e nucleo do leito da estria terminal) – desconforto, disforia, estado emocional negativo (reforço negativo)

Estágio 2

• Estriado ventral – diminuição do reforço positivo

• Ativação do sistema de resposta ao estresse (CRF liberado no eixo HPA e extra-hipotalamico)


DA,GABA, Glu, CRF, NA, NpY, dinorfina, Subst P

ANTAGONISTAS CRF

• Reverte ansiedade na abstinência aguda e prolongada em animais dependentes (Valdez et al., 2002, Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007; Gehlert et al., 2007)

• Estudos em humanos em andamento

Tese de doutorado do Diego Correia

INFLUÊNCIA DO FATOR DE LIBERAÇÃO DE CORTICOTROFINAS (CRF) E DAS UROCORTINAS NO DESENVOLVIMENTO DE ADIÇÃO AO ETANOL EM CAMUNDONGOS

Uso do antagonista de receptor para CRF: antalarmine

Determinação do mRNA nos diferentes grupos

DINORFINA

• Agonista kappa opioide relacionado com depressão e disforia

• Antagonista kappa diminui auto-administração em ratos dependentes em abstinência (Walker and Koob, 2008)


PRAZOSIN

• Antagonista alfa1-adrenérgico, atua no sistema modulador central do estresse (CRF-NA)

• Diminui auto-administração e sinais de abstinência em ratos dependentes (Walker et al., 2008)


NEUROPEPTIDEO Y, NOCICEPTINA, SUBSTANCIA P

• Ação contrária ao sistema de estresse ligado ao CRF

• Agonistas NY e nociceptina diminui consumo em ratos dependentes (Heilig et al., 1994; Ciccocioppo et al., 2000)

• Antagonista da Substancia P diminui consumo em camundongos HAD e diminui craving em humanos (George et al., 2008)

Tratamento da dependência à cocaína: • Agonistas parciais

• “estabilizadores dopaminérgicos” • ação antagonista no autorreceptor libera DA • em doses altas ou ação elevada dopaminérgica bloqueio pós-sináptico. • AJ76, UH232, DS131: Reduzem a atividade locomotora induzida pela cocaína, quando administradas simultaneamente a cocaína ou 30 minutos após; diminui a auto-administração da cocaína em animais. • Terguride: Reverte os efeitos da anfetamina e diminui a sua auto-administração. • Aripiprazol: aprovado para tratamento de esquizofrenia (interesse do NIDA)

Koob et al., 2009

ESTÁGIO 3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO

• Cingulo anterior, cortex prefrontal, cortex orbito frontal – efeitos subjetivos de craving, função executiva

Estágio 3

• Nucleo basolateral da amigdala – pistas condicionadas

• Hipocampo – pistas condicionadas contextuais


Glu, endocanabinoides, NA, Ach, GABA

• Diminui a liberação do glutamato (modulando os mGluR5), diminui o influxo de cálcio, diminui a excitabilidade dos receptores NMDA (agonista parcial), aumenta os níveis de taurina

• O acamprosato reduz a intensidade do craving na abstinência

aguda e prolongada quando da exposição a situações de alto-risco

para beber (pistas condicionadas) (Witte et al., 2005; Spanagel

and Kiefer, 2008).

ACAMPROSATO (Campral ®) aprovado no Brasil em 2001

ACAMPROSATO evidências favoráveis:

• procura ao álcool em modelo animal de livre escolha

• sintomas da sindrome de abstinência

• efeitos aversivos durante a SA

• Nenhum estudo publicado com resultados negativos

• Baixa absorção com biodisponibilidade de cerca de 10%

• Excretado sem metabolização; sem risco de

hepatotoxicidade

• Pode ser usado com precaução em indivíduos com falência

renal

• Poucos efeitos adversos; diarréia é o mais freqüente

TOPIRAMATO

• Aprovado para uso antiepiléptico

• Inibe a atividade glutamatérgica (AMPA e kainato)

•Diminui consumo e preferência em camundongos (Gabriel and Cunningham, 2005; Gremel et al., 2006; Farook et al., 2009)

• Diminui o consumo e aumenta o número de dias em abstinência em humanos para álcool e cocaina (Johnson et al., 2007; Olmsted and Kockler, 2008)

• Diminui obesidade, hipertensão, anormalidades no figado e colesterol

• Prejuízo cognitivo reversível

GABAPENTINA

• Aprovado para uso antiepiléptico

• Modulador dos canais voltagem-dependente de Ca++ tipo N, modulador do receptor GABAA e do tonus glutamatergico

• Diminui o craving subjetivo e o evocado por emoção, melhora a qualidade do sono (Mason et al., 2009)

• Gabapentina + naltrexone: melhor que naltrexone sozinho, melhora SA aguda e previne recaída (Anton et al., 2011, projeto COMBINE)

PROPRANOLOL

• Diminui a associação de pistas, principalmente relacionadas ao estresse

• Bloqueio da re-consolidação (amnésia dependente de pista) quando administrado no momento da reativação da memória ação na amigdala basolateral (BLA) e nucleo accumbens core (mesmo efeito de antagonista NMDA-R, como dizolcipina)

• Diminuiu as recaídas para cocaina num estudo controlado e randomizado


• Uma das mudanças observadas é a redução nas respostas de receptores acoplados a Gi por uma elevação nas proteinas AGS3 que se acoplam a Gi aumento na atividade das projeções glu do c.pre-frontal para o Nacc

• Em ratos adictos de cocaína, a normalização de AGS3 evita a procura pela droga

Estágios da Adição


• No NAcc:

• Liberação de glu na pré-sinapse:

na troca cysteina-glutamato na glia

Regulação pelos autoR mGlu

Alteração na organização das vesículas

(cont.)



• No NAcc:

• Responsividade pós-sinaptica ao glu:

Proteinas estruturais da membrana (PSD-95, Homer)

Animais com deleção genética de Homer:

Troca cisteina-glu na glia; AGS3; liberação de glu; resposta comportamental à cocaina (~ adictos)


Mudanças observadas na adição

Alvos glutamatérgicos no CPF/NAcc para

tratamento farmacológico da Adição

• Inibir AGS3 • Aumentar troca glial Cys/glu (ex. N-acetilcysteina)

• Agonista mGluR2/3 pré-sinaptico • Antagonista mGluR5 pós-sinaptico • Antagonista AMPA • Restabelecer PSD-95 • Promover Homer

Objetiva interferir na saliência aumentada da droga ou das pistas relacionadas à droga

MODULADORES GLUTAMATERGICOS

• Antagonistas mGluR5 e agonistas mGluR2 e mGluR3 diminuem a função glutamatergica bloqueio da auto-administração induzida por pistas em animais (Schroeder et al., 2008; Zhao et al., 2006)

• Memantina, antagonista não competitivo NMDA – reduziu craving pelo álcool em humanos em laboratório (Bisaga; Evans, 2004; Krupitsky et al., 2007) e melhora nos efeitos subjetivos em dependentes de heroina (Evans et al., 2007). Efeitos colaterais muito intoleráveis (Comer; Sullivan, 2007)

MODULADORES GLUTAMATERGICOS

• D-cicloserina, agonista parcial NMDA no sitio da glicina – facilita a extinção do CPP para cocaina (Paolone et al., 2009); reduziu craving em fumantes (Santa Ana et al., 2009) e reduziu craving para cocaina em humanos (Price et al., 2009). • N-Acetilcisteina, anti-oxidante, ativa a troca de glu por cisteina na glia – em humanos, reduziu sintomas da SA e craving para cocaina (LaRowe et al., 2007, 2007), e reduziu o craving para maconha (Gray et al., 2010).

Evidencias científicas sugerem o uso de medicamentos para aumentar a efetividade dos tratamentos psicossociais (Litten et al. 1996, 2012)

Psicoterapia da Adição

• Aumentar o valor da saliência de reforçadores naturais (inclusive suporte social)

• Fortalecer o controle inibitório e a função executora

• Diminuir respostas condicionadas através de monitoramento e enfrentamento

• Promover a re-consolidação da memoria (Milton; Everitt, 2012)

Obstáculos para tratamento da Adição

• Retenção do paciente ao programa, incluindo a aderência ao medicamento;

• Custo da manutenção num programa de tratemtno prolongado;

• A estigmatização do adicto importante barreira para desenvolver um novo estilo de vida, sem droga;

• Manter a abstinencia quando o indivíduo retorna ao ambiente previamente pareado com a droga.

A adição é um fenômeno bio-psico-social e seu tratamento deve ser integrativo e analítico e não reducionista (Kalant, 2009; Cunningham; McCambridge, 2011)

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