Comentário médico

Abstract

Apixabana versus enoxaparina para trombofilaxia depois de artroplastia do quadril

Michael Rud Lassen, M.D., Alexander Gallus, M.D., Gary E. Raskob, Ph.D., Graham Pineo, M.D., Dalei Chen, Ph.D. e Luz Margarita Ramirez, M.D., para os investigadores do estudo ADVANCE-3

N Engl J Med 2010; 363:2487-98

Dr. Luiz Sérgio Marcelino GomesCRM-SP: 35793

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Comentário médico: Dr. Luiz Sérgio Marcelino Gomes - CRM-SP: 35793Abstract: Apixaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Replacement.Michael Rud Lassen, M.D., Alexander Gallus, M.D., Gary E. Raskob, Ph.D., Graham Pineo, M.D., Dalei Chen, Ph.D. e Luz Margarita Ramirez, M.D., para os investigadores de ADVANCE-3N Engl J Med 2010; 363:2487-98Diretora Comercial Pharma: Marina JancsoGerente Comercial: Fabíola RoioCoordenadora Editorial: Rosemeire A. MódoloEditoras de Produção: Gláucia A. Silva e Andréia LippiCapa e Diagramação: Henrique MartiniTradução do Abstract: Fernando NascimentoRevisão Técnica do Abstract: Dr. Ricardo Munir Nahas – CRM-SP: 34914

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Material de distribuição exclusiva à classe médica.

O autor recebeu honorários para a produção desta publicação.

Este material foi produzido pela Elsevier e distribuído com o apoio da Bristol-Myers Squibb.

EM 5796

Abstract

ExperiênciaSão vários os regimes para trombofilaxia depois da artroplastia do quadril. Heparinas de baixo peso molecular, como a enoxaparina, inibem predominantemente o fator Xa, mas também inibem, em certa medida, a trombina. Inibidores específicos do fator Xa com atividade oral, como apixabana, podem proporcionar uma trombofilaxia efetiva com risco mais baixo de sangramento e mais facilidade de uso.

MétodosNeste estudo duplo-cego e duplo-simulado, designamos randomicamente 5.407 pacientes tratados por artroplastia total do quadril para receber apixabana po 2,5 mg 2 vezes/dia, ou enoxaparina SC 40 mg/dia. A terapia com apixabana foi iniciada entre 12 a 24 horas depois da oclusão da ferida cirúrgica; enoxaparina foi iniciada 12 horas antes da cirurgia. A profilaxia teve continuidade por 35 dias após a cirurgia, seguida por estudos venográficos bilaterais. O desfecho primário de eficácia foi a associação de trombose venosa profunda assintomática ou sintomática, embolia pulmonar não fatal, ou morte por qualquer causa durante o período de tratamento. Os pacientes foram acompanhados por mais 60 dias depois da última dose pretendida da medi-cação em estudo.

ResultadosNo total, 1.949 pacientes no grupo apixabana (72,0%) e 1.917 pacientes no grupo de enoxaparina (71,0%) puderam ser avaliados para a análise primária de eficácia. O des-fecho primário de eficácia ocorreu em 27 pacientes no grupo apixabana (1,4%) e em 74 pacientes no grupo enoxaparina (3,9%) (risco relativo com apixabana, 0,36; interva-lo de confiança [IC] de 95%, 0,22 a 0,54; p < 0,001 tanto para não inferioridade como para superioridade; redução do risco absoluto, 2,5 pontos percentuais; IC de 95%, 1,5 a 3,5). O desfecho combinado de sangramento importante e de sangramento não importante, mas clinicamente relevante, ocorreu em 129 de 2.673 pacientes designa-dos para apixabana (4,8%) e em 134 de 2.659 pacientes designados para enoxaparina (5,0%) (diferença absoluta no risco, 0,2 pontos percentuais; IC de 95%, 1,4 a 1,0).

ConclusõesEntre os pacientes submetidos a procedimentos de artroplastia do quadril, a trom-bofilaxia com apixabana, em comparação com enoxaparina, foi associada a percen-tuais mais baixos de tromboembolia venosa, sem que ocorresse aumento do san-gramento. (Patrocinado por bristol-myers squibb e pfizer; inscrito no clinicaltrials.Gov, número, nct00423319.)

Abstract: N Engl J Med 2010;363:2487-98.

Apixabana versus enoxaparina para trombofilaxia depois de artroplastia do quadrilMichael Rud Lassen, M.D., Alexander Gallus, M.D., Gary E. Raskob, Ph.D., Graham Pineo, M.D., Dalei Chen, Ph.D. e Luz Margarita Ramirez, M.D., para os investigadores do estudo ADVANCE-3

O tromboembolismo venoso (TEV) é uma complicação frequentemente associada à artroplastia total de quadril (ATQ)1-3. Sua ocorrência pode ser observada em 40 % a 60% dos pacientes em que a profilaxia adequada não é instituída4,5, sendo dessa forma a causa mais comum de reinterna-ção hospitalar após procedimentos artroplásticos do quadril6. O impacto do TEV na morbimortalidade de pacientes submetidos à ATQ pode ser avaliado pela trombose venosa profunda sintomática ou assintomática, síndrome pós-trombótica, embolia pulmonar fatal ou não fatal e síndrome de hipertensão pulmonar7,8. Na Europa, anualmente, cerca de 5 mil mortes associadas ao TEV são observadas em pacientes submetidos à ATQ ou à artroplastia total de joelho3.

Muito embora a quimioprofilaxia dos fenômenos tromboembólicos pos-sa ser feita efetivamente por meio do uso de anticoagulantes5, sua utili-zação ainda é pouco frequente ou inadequada em muitos países, entre eles o Brasil9-11. Entre os motivos para a subutilização da quimioprofilaxia situa-se o risco de sangramento, que pode se manifestar como eventos restritos à ferida cirúrgica ou ainda como sangramento maior em outros órgãos, em que a transfusão sanguínea e terapia de suporte se tornam necessárias12.

Do ponto de vista do cirurgião, o sangramento aumentado da ferida cirúrgica tem grande relevância, pois pode requerer procedimentos ci-rúrgicos adicionais como a drenagem de hematoma que, não raramente, pode evoluir para a infecção profunda, caracterizando, portanto a falha do procedimento de reconstrução articular. Entre outros motivos, este fato originou a indicação de um protocolo multimodal preconizado pela Aca-demia Americana de Cirurgiões Ortopédicos (AAOS)13 que se contrapõe à indicação rotineira do uso de anticoagulantes nas cirurgias ortopédicas de grande porte5.

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Abstract

Apixabana versus enoxaparina para trombofilaxia depois de artroplastia do quadril

Michael Rud Lassen, M.D., Alexander Gallus, M.D., Gary E. Raskob, Ph.D., Graham Pineo, M.D., Dalei Chen, Ph.D. e Luz Margarita Ramirez, M.D., para os investigadores de ADVANCE-3

N Engl J Med 2010; 363:2487-98

Comentários:

Dr. Luiz Sérgio Marcelino Gomes

CRM-SP: 35793

Chefe do Grupo de Quadril do Hospital Celso Pierro

da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, SP

Chefe do Serviço de Cirurgia e Reabilitação Ortopédico-traumatológica de Batatais

(Secrot), SP

Conflito de interesse: Os autores declaram não haver

conflitos de interesse.

Comentário médicoComentário médico

Contudo, ainda que os anticoagulantes aumentem o risco de san-gramento da ferida cirúrgica, fatores técnicos, como a hemostasia, têm grande relevância uma vez que em estudos controlados o proce-dimento técnico tem nítida influência sobre as complicações da ferida cirúrgica14. Os estudos clínicos multicêntricos que avaliam a segurança e eficácia dos anticoagulantes, ainda que prospectivos e randomiza-dos, envolvendo grande número de pacientes, não são padronizados em relação ao sangramento da ferida cirúrgica, sobretudo no que diz respeito a detalhes da técnica operatória, pois traduzem uma realidade em que diferentes cirurgiões se valem de diferentes métodos, como a própria definição de sangramento, utilização ou não de drenos de sucção e técnicas de hemostasia não claramente definidas. Ademais, outro critério utilizado na definição de sangramento, como a realização de transfusão sanguínea, tão pouco é bem definido e padronizado nes-ses estudos clínicos.

De fato, estudos recentes têm demonstrado a importância da hemos-tasia e da técnica cirúrgica na ocorrência de sangramento pós-operatório e complicações da ferida cirúrgica, tanto na artroplastia total do quadril15 como na artroplastia total do joelho14.

Nesta pesquisa publicada por Lassen e colaboradores,16 os autores ava-liam a segurança e eficácia da apixabana 2,5 mg, ministrada via oral, duas vezes ao dia, em relação à enoxaparina 40 mg, por via subcutânea, uma vez ao dia, em pacientes agendados para artroplastia eletiva do quadril.

Trata-se de um estudo multicêntrico e randomizado, que para o estudo de eficácia em relação ao desfecho primário (TVP sintomática ou assin-tomática, embolia pulmonar não fatal ou morte por qualquer causa) en-volveu 1.949 pacientes no grupo apixabana e 1.917 pacientes no grupo enoxaparina, e, portanto, adequado em termos de potência para se avaliar os critérios de eficácia. A partir de venografia bilateral realizada após o término da medicação e de avaliações da ocorrência de embolia pulmonar e morte por qualquer causa, o estudo revelou superioridade em relação à droga comparadora por meio da diminuição do risco absoluto de 2,5% (p < 0,001).

Em relação aos critérios de desfecho secundário de eficácia, foi ava-liada a ocorrência de TEV maior, constituído pela detecção de TVP pro-ximal (sintomática ou assintomática), embolia pulmonar não fatal ou morte relacionada ao TEV. Nessa avaliação, detectou-se a ocorrência do desfecho secundário em 10 pacientes de 2.199 no grupo apixabana e em 25 pacientes de 2.195 no grupo enoxaparina, e, portanto, uma redu-ção do risco absoluto de 0,7%, o que significa que a cada 127 pacientes

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Dr. Luiz Sérgio Marcelino Gomes

em que se aplicou a profilaxia com apixabana um paciente deixou de apresentar TEV maior quando comparado aos pacientes que receberam enoxaparina.

Em relação aos critérios de desfecho para a segurança do produto no que diz respeito ao sangramento, não se observou diferença estatística entre os grupos. Sangramento maior ou sangramento menor clinicamente relevante ocorreu em 96 dos 2.673 pacientes elegíveis para esta análise no grupo da apixabana (3,6%). É digno de nota o fato de que apenas dois pa-cientes em 2.673 que receberam apixabana apresentaram hemartrose no sítio cirúrgico, e somente um deles necessitou drenagem do hematoma. Sangramento menor clinicamente relevante da ferida cirúrgica ocorreu em 79 de 2.673 pacientes do grupo em que foi utilizada a apixabana, e em 88 de 2.659 pacientes submetidos à quimioprofilaxia com enoxaparina.

Saliente-se que muito embora a avaliação do sangramento da ferida cirúrgica e de transfusão sanguínea incluiu situações não controladas em relação à técnica cirúrgica e indicações precisas, respectivamente, ela representa, na verdade, as situações de seu uso clínico diário em que estas variáveis tão pouco são padronizadas. Dessa forma, são de se esperar complicações de frequência e intensidade ainda menores em relação a esses parâmetros quando o anticoagulante é utilizado sob condições técnicas padronizadas, como recentemente demonstrado por Gomes e colaboradores15.

Esses resultados permitem concluir sobre maior eficácia da apixaba-na em relação à enoxaparina na prevenção do tromboembolismo veno-so após artroplastia total do quadril, com uma incidência semelhante de sangramento maior ou menor, seja na ferida cirúrgica quanto em sítios extraoperatórios.

Como vantagem adicional ressalta-se a administração via oral da apixa-bana e o início da administração entre 12 a 24 horas após o término do ato operatório, tempo em que a hemostasia natural da ferida cirúrgica já deve apresentar um melhor equilíbrio homeostático.

Ademais, a apixabana demonstrou níveis de segurança semelhantes aos da enoxaparina em relação à elevação das enzimas hepáticas, bilirrubinas, ocorrência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e tromboci-topenia.

Este estudo indica que a apixabana é um anticoagulante seguro e efi-caz para a prevenção dos fenômenos tromboembólicos associados à artroplastia primária do quadril. Aos critérios de segurança e eficácia é

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Comentário médico

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16. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE et al. for the ADVANCE-3 Investigators. N Engl J Med 2010;363:2487-98.

acrescida a vantagem da administração por via oral que, além da comodidade posológica e da via de administração menos invasiva, estimula a adesão do paciente à continuidade do tratamento profilático após a alta hospitalar, que na cirurgia do quadril deve se estender por cerca de 35 dias.

Os estudos de fase 4, ou seja, de vigilância pós-comercialização são, contu-do, aguardados para sedimentar esses conceitos, uma vez que representam o uso da droga no mundo real, em estudo observacional e não controlado e, portanto, não realizado por centros especializados e ainda sujeito a grande variedade de uso inadequado da droga por parte do paciente.

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Dr. Luiz Sérgio Marcelino Gomes

Material de distribuição exclusiva à classe médica.

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