Distúrbios multifatoriais e

malformações congênitas

Complexas interações entre diversos

fatores genéticos e ambientais

HERANÇA MULTIFATORIAL

(COMPLEXA)

Herança Multifatorial

Classificação das características humanas

1) Qualitativas ou descontínuas

‣ Herança monogênica -presença / ausência

-fenótipos característicos

-sem efeito ambiental

2) Contínuas ou semicontínuas

‣ Herança multifatorial

-fenótipos intermediários

-mensurável

-muitos genes em diferentes lócus

-efeito ambiental

Herança Multifatorial

• Conceito: combinação de múltiplos fatores, genéticos e nãogenéticos (ambientais), onde cada alelo tem um efeito nadeterminação da característica.

• Recorrem dentro de famílias, não apresentam padrões deheredogramas

• Interação gene-gene + gene-ambiente:

parentes de um indivíduo afetado são mais propensos adesenvolverem a mesma doença (hábitos parecidos, mesmoambiente, mesma cultura, etc.)

•Agregação familiar:

membros de uma mesma família

compartilham informação genética e estão

expostos aos mesmos fatores ambientais em

proporção maior do que indivíduos escolhidos

aleatoriamente na população

Compartilhamento de alelos entre parentes

•Mais relacionados na família mais alelos em comum

•Quanto mais distante o parente menos alelos

compartilhados

•Quanto mais intimamente relacionados são 2 indivíduos

geralmente compartilham o mesmo ambiente

doméstico e seus genes.

Gêmeos monozigóticos > pais e filhos > irmãos

ESTUDOS COM GÊMEOS (“experimento da natureza”): permitem

avaliar as influências genéticas e ambientais, separadamente.

Ex 1. gêmeos monozigóticos com anemia falciforme

concordância = 100%

gêmeos monozigóticos com diabetes tipo 1

concordância = 40%

Concordância < 100% fatores não genéticos são importantes

Ex 2. gêmeos monozigóticos criados separadamente

ALCOOLISMO tx concordância alta similar a gêmeos

criados juntos

Fatores genéticos compartilhados são mais importantes do que

ambiente

Herança Poligênica

Conceito: apresenta grande número de genes com

efeitos aditivos, pequenos e iguais.

• Ex: Cor da pele (alelos co-dominantes)

a ou b = produção mínima de melaninaA ou B = intensificam a produção de melanina

Branco: aabbMulato claro: Aabb ou aaBbMulato médio: AAbb ou AaBb ou aaBBMulato escuro: AABb ou AaBBNegro: AABB

Exemplos de caracteres multifatoriais para

os quais os fatores genéticos e ambientais

são conhecidos

• Trombose venosa

• Doença de Hirschsprung

• Doença de Alzheimer

Trombose venosa (trombofilia)

• Estados de hipercoagulabilidade: coágulo arterial ou venoso é formado inapropriadamente e causa complicações com risco de morte

• Interação gene-gene: mutações no fator V de Leiden e protrombina - comprometimento da lise do coágulo

• Ambiente:

-uso de contraceptivos (estrogênio: fatores de coagulação)

-14-22 vezes mais risco de trombose mesmo sem alteração genética

-30-150 vezes mais risco de trombose se estiver aliado à mutações no fator V de Leiden e Protrombina

IDEAL: identificação das mutações em indivíduos com precedentes de trombose na família antes de administrar contraceptivos

Doença de Hirschsprung

• 1 a cada 5000 recém-nascidos

• Pelo menos 5 genes envolvidos

• Ausência congênita de células do gânglio parassimpático do

intestino grosso: perda do peristaltismo, distensão abdominal,

levando obstrução intestinal

• Envolve segmento pequeno ou longo do cólon

• 50-90% pacientes não eliminam o mecônio durante primeiras

48h do nascimento

• Tratamento: cirurgia para remoção do segmento aganglionar

do intestino

• Se não tratada é fatal: aumento da pressão intra-abdominal,

diminuição fluxo sanguíneo, invasão bacteriana

Distúrbios neurodegenerativos:

DOENÇA DE ALZHEIMER

•Manifestação da 6ª a 9ª década de vida

•Causa mais comum de demência em idosos

•Diagnóstico definitivo após a morte: deposição no

cérebro de placas de proteínas -amilóide e

amaranhados neurofibrilares

•Deterioração progressiva da memória e das funções

cognitivas superiores (raciocínio e alterações de

comportamento)

•Múltiplos genes em interação: proteína precursora β-

amilóide, PSEN 1 e 2, APOE

Malformações congênitas

multifatoriais• Ocorrem como defeitos isolados e não como parte de uma

síndrome

• Defeito morfológico de uma região do corpo resultante de um

desenvolvimento anormal

• Agregação familiar e recorrência em parentes de um

indivíduo afetado herança complexa

• Exemplos: defeitos do tubo neural, fenda labial com ou sem

fenda palatina e malformações cardíacas congênitas

•Sistemas poligênicos íntegros protegem

desenvolvimento embrionário

•Vários genes deletérios no genoma defeito

congênito

Agentes teratogênicos

•Agem sobre organismo em formação produzindo

anomalias

Ex.: radiações, vírus, drogas e doenças maternas

Tempo exposição:

-TALIDOMIDA (sedativo e anti-inflamatório):

age nos 50 primeiros dias de gestação (inativa

enzima cereblon necessária à formação dos

membros)

-rubéola: infecção da mãe no 1° mês

malformação em 17% dos casos

Síndrome do álcool fetal

•Déficits da Atenção

•Déficits da

Memória

•Hiperatividade

•Dificuldade de

resolver problemas

•alcoolismo

Defeitos do tubo neural

•Defeitos isolados de causa desconhecida

•Anencefalia e espinha bífida

•frequentemente ocorrem juntas

Sulco

neural

rostral

Sulco

neural

caudal

•Anencefalia: ausência de parte anterior do

cérebro, meninges, calota craniana e pele; bebês

natimortos ou com poucas horas de vida

•2/3 ♀

•Espinha bífida: há uma falha na fusão dos

arcos das vértebras na região lombar. Incidência

um pouco maior em meninas.

Gravidade variável:

-menos grave: 1 ou mais vértebras não se formam / camadas de tecidos não

emergem pêlos, cavidade, área pigmentada

-meningocele (grave): meninges emergem através das vértebras mal formadas

protuberância cheia de líquido por baixo da pele

-mielocele (mais grave): emerge medula espinhal, área com aspecto de carne viva

incapacidade do bebê

meningocele mielocele

Os sintomas variam segundo a gravidade:

•Ausência de sintomas ou são mínimos

•Fraqueza ou paralisia em todas as áreas que estão debaixo do

nível dos nervos afetados

•Espinha bífida grave necessita um tratamento prolongado e

intensivo para evitar deterioração da função renal e da capacidade

física

•Operação para fechar a abertura e para tratar a hidrocefalia

associada, as anomalias na bexiga e nos rins e as deformações

físicas

•A reabilitação mantém a mobilidade das membros e fortalece os

músculos que funcionam

Deficiência de ácido fólico materno e

DTN

•DTN: Inversamente proporcional aos níveis de

ácido fólico materno incógnita

•Suplementação antes da concepção e 2 meses

após (período de formação do tubo neural): DTN

em 75%

Lábio Leporino com ou sem

Palato Fendido

• 1,4 a cada 1000 nascimentos

• Distribuição sexual 2M:1F

• Síndromes: Patau (trissomia do cromossomo 13)

• Agentes teratogênicos: talidomida e rubéola

• Multifatorial: risco de recorrência aumenta quanto mais parentes

afetados o indivíduo tiver, sem padrão mendeliano

• Etiopatogênese: defeito na fusão do processo frontal com o processo

maxilar (35° dia gestação)

• Frequência:

orientais (1,7/1000) > caucasóides (1/1000) >

negróides (0,4/1000)

• Dificuldade na alimentação, fonação e audição

• Correção cirúrgica: ‣LL – até 3 meses

‣PF – até 1 ano e meio

‣LL c/ deformação no nariz – até

4 anos (partes moles) e 12 anos ( partes ósseas)

Lábio Leporino com ou sem

Palato Fendido

Lábio Leporino com ou sem

Palato Fendido

Lábio Leporino com ou sem

Palato Fendido

• Desconhecimento de quais genes estão

envolvidos

• Hábito de fumar da mãe: fator de risco conhecido

para LL

• Fetos modificam o metabolismo dos

contaminantes produzidos pelo fumo do tabaco

Distúrbios comuns da idade adulta

Caracteres comuns da idade adulta, com limiar

multifatorial, porém mais complexos devido a

influência maior do ambiente.

Ex.: doenças das artérias coronárias, diabetes,

hipertensão, obesidade.