Doença de Hodgkin

7/24/2019 Doena de Hodgkin

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Um grupo de trabalho do ACR (American College of Radiology) sobre Critrios de Adequao e seus painis de especialistas desenvolveram critrios para determinar os exames deimagem apropriados para diagnstico e tratamento de estados mdicos especficos. Esses critrios destinam-se a orientar radiologistas e mdicos atendentes na tomada de decises comrelao a exames de imagens radiolgicas e tratamento. Geralmente, a complexidade e a gravidade do estado clnico de um paciente devem ditar a escolha dos procedimentos de imagem

e tratamento adequados. Apenas aqueles exames geralmente usados para avaliao do estado do paciente esto classificados. Outros estudos de imagem necessrios para avaliar doenascoexistentes ou outras conseqncias mdicas desse estado no so considerados neste documento. A disponibilidade de equipamentos ou pessoal pode influenciar na seleo dosprocedimentos de imagem ou tratamentos adequados. Tcnicas de imagem classificadas como investigativas pela FDA (Food and Drug Administration) no foram consideradas nodesenvolvimento destes critrios; entretanto, o estudo de novos equipamentos e aplicaes deve ser incentivado. A deciso definitiva com relao adequao de qualquer exame outratamento radiolgico especfico deve ser tomada pelo mdico atendente e pelo radiologista luz de todas as circunstncias apresentadas no exame do indivduo.

Doena de Hodgkin recorrente1291Ho dg ki n

1Principal Autor, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; 2Presidente do Painel do Grupo de Trabalho de Hodgkin, Joint Center for Radiation Therapy,Boston, Mass; 3British Columbia Cancer Agency, Vancouver, British Columbia, American Society of Clinical Oncology; 4Strong Memorial Hospital, Rochester, NY;5Therapeutic Radiology Associates, Des Moines, Iowa; 6Radiation Therapy Regional Center, Cape Coral, Fla; 7St. Lukes Hospital, Kansas City, Mo; 8Stanford University,Stanford, Calif; 9University of Texas, Southwestern Medical School, Dallas, Tex; 10Duke University Medical Center, Durham, NC; 11Radiation Oncology Center, Sacramento,Calif; 12Wake Forest University Baptist Medical Center, Winston-Salem, NC, American Society of Clinical Oncology; 13Hospital of the University of Pennsylvania,Philadelphia, Pa, American Society of Clinical Oncology; 14Presidente do Painel de Radioterapia, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY.

O trabalho completo sobre os Critrios de Adequao do ACR (ACR Appropriateness Criteria) est disponvel, em ingls, no American College of Radiology(1891, Preston White Drive, Reston, VA, 20191-4397) em forma de livro, podendo, tambm, ser acessado no site da entidade www.acr.org e em portugus no site doCBR - Colgio Brasileiro de Radiologia e Diagnstico por Imagem www.cbr.org.br. Os tpicos adicionais estaro disponveis on-line assim que forem finalizados.

DOENA DE HODGKIN RECORRENTE

Painel de Especialistas em Radioterapia Grupo de Trabalho de Hodgkin: Joachim Yahalom, Mdico1; Peter M. Mauch, Mdico2;

Joseph M. Connors, Mdico3; Louis S. Constine, Mdico4; Richard L. Deming, Mdico5; Daniel E. Dosoretz, Mdico6; Arthur J.Elman, Mdico7; Richard T. Hoppe, Mdico8; David A. Pistenmaa, Mdico9; Leonard R. Prosnitz, Mdico10; Harvey B. Wolkov,Mdico11; Allen Chauvenet, Mdico12; John H. Glick, Mdico13; Steven Leibel, Mdico14.

Resumo da Reviso da Literatura

A doena de Hodgkin continua sendo altamente curvel aps recorrncia, ou mesmo aps uma terapia inicialineficaz. A probabilidade de conseguir uma segunda remisso durvel particularmente alta para pacientes quetiveram recorrncia aps um primeiro programa de radioterapia (RT) isolada. As opes de salvamento para pacientescom doena de Hodgkin refratria ou recorrente dependem principalmente da histria da terapia. Em geral, enquantopacientes que tiveram recorrncia aps radioterapia isolada so altamente curveis com dose padro de quimioterapia,pacientes que no tiveram quimioterapia ou um programa de modalidade combinada necessitaro de salvamentocom uma terapia com alta dose e transplante de clula-tronco. Aps uma recorrncia tardia, os pacientes que tiveramquimioterapia podem ainda conseguir uma segunda remisso completa com o mesmo regime de droga ou com umacombinao alternativa de quimioterapia e, em pacientes selecionados, o salvamento com RT isolada pode ser bemsucedido (1).

A determinao aceitvel da recorrncia ou progresso, o procedimento adequado de reestadiamento e, maisimportante, a escolha perfeita de um programa de tratamento padro ou de alta dose, incluindo o papel da radioterapia,continuam incertos e so analisados por estas diretrizes.

Definies e Determinao da Recorrncia

Recidiva pode ser definida como o reaparecimento da doena no stio da doena anterior (recorrncia) e/ou emnovos stios (extenso) aps uma terapia inicial e uma resposta completa. O termo progresso, geralmente, refere-sea uma evidncia crescente de doena aps a conquista de uma remisso parcial estvel. A progresso um poucodiferente da doena refratria, que a incapacidade de se conseguir uma resposta completa ou remisso parcial epode representar um grau mais significante de resistncia droga ou radiao (2).

A necessidade de documentar a recidiva, a progresso ou a doena refratria por bipsia e de obter confirmaopatolgica da presena de doena de Hodgkin discutvel e no existem regras padro. Muitos usam o julgamentoclnico para tomar uma deciso com relao necessidade de bipsia. No h nenhum estudo, entretanto, que tenhainvestigado a extenso de um potencial erro de diagnstico com tratamento, algumas vezes, com uma terapia de altadose, de uma doena no confirmada patologicamente. No h nenhuma informao indicando quantos casosrelatados como doena de Hodgkin residual, progressiva ou recorrente, so, de fato, um linfoma no-Hodgkin, umlinfoma composto ou uma fibrose. O diagnstico diferencial de recorrncia, particularmente de recorrncia tardia,

pode incluir um segundo cncer tal como um linfoma no-Hodgkin ou um tumor slido.

Colgio Brasileiro de RadiologiaCritrios de Adequao do ACR


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Hodgkin 12 92 Doena de Hodgkin recorrente

Tambm no existem diretrizes claras sobre como documentar a progresso da doena no caso de uma remissoincompleta. Alguns podem confiar no julgamento clnico e outros podem insistir com a repetio da bipsia,particularmente se alteraes drsticas no controle puderem resultar da deciso. Se a doena for no usualmenteresistente terapia, uma bipsia pode se justificar para confirmar o diagnstico inicial de doena de Hodgkin. Emmuitas sries, a documentao de uma doena persistente ou recorrente no consistente e isto pode afetar a importnciados resultados do tratamento (3).

A extenso ideal do reestadiamento clnico ou patolgico tambm no foi estudada. Muitos recomendariam umreestadiamento clnico completo com tomografia computadorizada (TC), cintilografia com glio e bipsia de medulassea, porque a extenso da doena afetar as decises de tratamento, particularmente com relao ao uso de radioterapia,e servir como linha bsica para se avaliar o efeito da terapia de salvamento. O estdio na recorrncia afetaria, tambm,o prognstico (4). Roach e colaboradores (4) recomendaram o uso do sistema de estadiamento Ann Arbor com relao extenso da doena identificada na poca da recorrncia e que se substitua a sigla ER (estdio de recorrncia) por EC(estdio clnico) ou EP (estdio patolgico).

As anlises retrospectivas ou procedimentos de seguimento em pacientes tratados de doena de Hodgkin, comquimioterapia isolada ou radioterapia isolada, revelam que a maioria das recidivas foi detectada durante o exame fsicoou investigao de sintomas preferencialmente aos exames de sangue de rotina ou radiografias (5,6).

A maioria dos estudos faz distino entre recorrncia precoce e recorrncia tardia. O corte para esta definio um anoaps a concluso da terapia. Isto est baseado em um estudo inicial doNational Cancer Institute(NCI) sobre salvamentode insucessos de MOPP, indicando que os fatores positivos mais importantes que afetam o sucesso de uma segundaresposta completa com a repetio do tratamento com MOPP, foram a idade ( 12meses) (7). A extenso da remisso inicial (se houver) um fator prognstico importante, particularmente em estudosde pacientes que no fazem a quimioterapia isolada ou o tratamento com modalidade combinada.

Recidiva aps Radioterapia

Aproximadamente 20% a 35% dos pacientes com doena de Hodgkin no estdio inicial, tratados com RT isolada, terorecidivas (8,9). Taxas mais altas de recidiva foram relatadas em sries que incluram apenas estadiamento clnico,preferencialmente ao estadiamento patolgico, e em pacientes tratados com radioterapia do campo envolvidopreferencialmente radioterapia de campo estendido. A maioria destas recidivas (75%-85%) ocorrer durante osprimeiros trs anos aps o tratamento inicial (10). Os stios linfonodais mais comuns de recidiva aps a radioterapiaisolada so os linfonodos inguinais, plvicos, axilares e mediastinais. Os stios comuns de recidiva extralinfonodal soos pulmes, medula ssea e fgado (1).

A maioria dos pacientes que tem recidiva aps a RT isolada pode ser salva com sucesso com quimioterapia isoladaou com terapia de modalidade combinada.

A abordagem usual para salvamento de insucesso da radioterapia tem sido a quimioterapia sistmica com dose padroou uma terapia de modalidade combinada (4,11,12). Em uma anlise de 681 pacientes estadiados inicialmente comlaparotomia, que tiveram recorrncia aps RT isolada e cujos casos foram relatados no banco de dados internacional deregistro da doena de Hodgkin, na taxa de sobrevida de 10 anos a causa especfica foi de 70% (12). A maioria dos

pacientes, nestas sries, teve um tratamento de salvamento baseado em quimioterapia com MOPP (mecloretamina,oncovin, procarbazina, prednisona) ou regimes similares (13). A taxa de sobrevida de 10 anos aps quimioterapia desalvamento ficou entre 57%-71%, similar aos resultados do primeiro tratamento com MOPP em pacientes queapresentavam doena mais avanada (14). A preocupao de que doses adequadas de quimioterapia no possam seradministradas com segurana aps a RT no se confirmou. No estudo de Stanford, a extenso da radiao inicial(linfonodal subtotal versus linfonodal total) teve um pequeno impacto sobre a intensidade mdia da dose relativa deMOPP ou sobre o perodo sem uma segunda recidiva e a sobrevida (4). Alm disso, as taxas de remisso e de sobrevidaaps a quimioterapia para recorrncia aps RT so to boas ou melhores quanto aquelas dos pacientes em estdiosimilar que no tinham tido nenhum tratamento anterior (13, 15,16).


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Ao contrrio da alta taxa de salvamento aps insucesso da radioterapia, o salvamento com dose padro de quimioterapia insatisfatrio mesmo para os pacientes no estdio inicial da doena. Em um estudo randomizado de pacientes comdoena de Hodgkin em estdio inicial, para aqueles que tiveram recorrncia aps quimioterapia isolada, a probabilidadede sobrevida aps salvamento subseqente foi de apenas 15%, comparada com 85% de sobrevida de pacientes quetiveram recorrncia aps RT isolada (p=0,02) (17). No estudo do Joint Center for Radiation Therapy(JCRT) pacientesestadiados com laparotomia que tiveram recidiva aps terapia com modalidade combinada tiveram uma taxa de 10

anos livres de uma segunda recidiva de apenas 13% (11).A maior parte da experincia no salvamento de insucesso primrio de RT isolada foi realizada com regimes dequimioterapia com MOPP ou semelhante (1,4,11). Entretanto, quando os resultados do salvamento de 128 pacientestratados aps RT com regimes contendo doxorrubicina, foram comparados com um grupo similar de pacientes tratadoscom MOPP, os resultados favoreceram os pacientes tratados com doxorrubicina (18). A taxa de sete anos livres daprogresso da doena aps salvamento com regimes contendo doxorrubicina foi de 73%, comparada com 42% apsMOPP, a sobrevida global foi de 80% aps doxorrubicina e 44% aps MOPP. A vantagem das combinaes contendodoxorrubicina sobre a MOPP similar aos resultados superiores obtidos com doxorrubicina, bleomicina, vimblastinae dacarbazina (ABVD) comparada com MOPP nos estdios intermedirios e avanados da doena de Hodgkin (19).Surgiram informaes interessantes de um recente ensaio prospectivo randomizado no Canad, com pacientes comdoena de Hodgkin avanada, comparando o regime hbrido MOPP/ABV com um regime alternativo de MOPP/ABVD (20). Nestes estudos, no houve nenhuma diferena nos resultados entre os dois regimes de quimioterapia.

Deve-se notar, entretanto o subconjunto de 75 pacientes tratados para recorrncia aps radioterapia prvia. Eles tiveramuma melhor taxa de sobrevida livre de insucesso em 5 anos com o regime menos intensivo com MOPP/ABVD do quecom o regime hbrido MOPP/ABV mais intensivo (94% versus 73%; p=0,017).

Diversos grupos analisaram os fatores que predizem independentemente os resultados em pacientes com recidivas apsRT (4,11,12). Embora os fatores prognsticos encontrados pelas diferentes equipes no tenham sido idnticos, pareceque uma idade menor, o estdio inicial da recorrncia e a histologia de predominncia linfocitria ou esclerose nodularso preditivos de melhores resultados. Diferentemente dos pacientes com doena avanada que tm recidiva aps aquimioterapia, a durao mais longa da remisso no foi associada com resultados melhores para pacientes que tmrecidiva aps RT.

A razo para usar terapia de modalidade combinada na situao de salvamento est baseada nos mesmos conceitos

aplicados a um tratamento inicial; a saber, existe um risco de 30%-40% de recorrncia precoce nos stios da doenaoriginal aps tratamento com quimioterapia isolada (21,22). Embora estudos prospectivos randomizados no tenhammostrado um benefcio para a sobrevida associado ao uso de modalidade combinada como tratamento primrio dedoena avanada, a abordagem com modalidade combinada pode ser mais eficaz no caso de salvamento aps recidivadepois de radioterapia primria para doena localizada. interessante notar que o estudo de Stanford mostrou que aadio de RT ao salvamento com quimioterapia, quando vivel, pode ser importante, particularmente em pacientes quetm recidiva com doena em estdio superior ao IA (4). Na srie de Stanford, pacientes com estdio de recorrncia II-IV tiveram uma taxa de dez anos livres de uma segunda recidiva de 62% aps terapia de modalidade combinada,comparada a apenas 37% aps quimioterapia isolada (p=0,04). A anlise multivariada mostrou que o tipo de tratamentopara recidiva foi o fator preditivo de resultados mais importante.

Recidiva aps Quimioterapia ou Terapia de Modalidade Combinada

Aspectos GeraisTrinta e trs por cento dos pacientes com doena de Hodgkin no conseguiram uma resposta completa com MOPP;18% conseguiram menos do que uma resposta completa, induzindo insucessos aps ABVD ou aps MOPP alternadacom ABVD (23). Dos pacientes que conseguiram uma resposta completa, 20%-30% tero recidiva, e aproximadamentemetade das recidivas ocorrero durante o primeiro ano (7). Pacientes com um curto perodo de remisso inicial (menosde um ano) tm menos probabilidade de alcanar uma segunda remisso com terapia de salvamento. A sua taxa desobrevida de longo prazo significativamente mais baixa do que a dos pacientes com perodos de remisso maislongos. Recidivas tardias aps quimioterapia para doena de Hodgkin em estdio avanado so raras, 4% aps 5 anos.


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O padro de recidiva aps quimioterapia foi documentado por diversos estudos (24,25). O estudo do NCI mostrou que,aps a quimioterapia, pacientes com doena de Hodgkin em estdio avanado recidivaram primeiro (92%) nos stiosda doena anterior e, em particular, em stios linfonodais (75%) (24). Os stios linfonodais freqentemente envolvidosna recorrncia foram as reas linfonodais centrais e a rea supraclavicular esquerda. Quando pacientes recidivaram emnovos stios, estes tenderam a ser adjacentes localizao da doena prvia ou contguos aos stios anteriormenteenvolvidos. Pacientes nos estdios iniciais da doena de Hodgkin que foram tratados com quimioterapia isolada,

mostram padres de recorrncia que so similares queles dos pacientes com doena avanada. Ou seja, eles recidivamnos stios linfonodais inicialmente envolvidos (26).

Em geral, a probabilidade de um salvamento bem sucedido significativamente menor para insucessos de quimioterapia,comparada ao salvamento de insucessos de RT. Este fenmeno foi melhor retratado em um estudo italiano que foi oprimeiro a randomizar pacientes patologicamente estadiados para receber RT ou quimioterapia com MOPP. Enquanto85% dos pacientes que recidivaram aps RT conseguiram uma segunda resposta completa e sobreviveram, apenas15% dos pacientes em estdio inicial sobreviveram a uma recidiva aps quimioterapia com MOPP (p=0,02)(26). Esteestudo sugere que os resultados inferiores de salvamento aps quimioterapia so determinados pela terapia primria eno necessariamente em funo do estdio inicial da doena de Hodgkin.

Particularmente frustrante a experincia com salvamento de pacientes que no conseguiram uma remisso completacom a quimioterapia. Longo e colaboradores (7) mostraram que todos os pacientes nesta categoria que foram tratadosno NCI morreram com uma taxa mdia de sobrevida de apenas 16 meses. Dados de Milo indicaram que pacientes queno conseguiram resposta completa com sete ou oito regimes de drogas tiveram uma taxa de 5 anos livres de progressoe sobrevida global de 0% e 12%, respectivamente (27).

Fatores prognsticos e seleo de pacientes tm um papel importante nos resultados de um programa de salvamento.A importncia das caractersticas da doena foi bem ilustrada em um estudo realizado por Lohri e colaboradores (28)daBritish Columbia. Eles identificaram trs fatores de risco que afetaram o perodo livre de um segundo insucesso em80 pacientes que foram tratados na primeira recidiva aps a quimioterapia primria. Estes fatores de risco foram: (1)diagnstico primrio de doena no estdio IV, (2) sintomas B na recorrncia e (3) durao da remisso menor do que 1ano. A taxa de perodo livre de um segundo insucesso de 5 anos foi de 17% se um ou mais desses fatores estavampresentes, e foi de 82% (p


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contendo doxorrubicina que foi reportado pelo CALGB para ser eficaz nos insucessos de MOPP uma combinao deetoposide, vimblastina e doxorrubicina (EVA) (31). A taxa de resposta completa com EVA foi de 40%. Com umacompanhamento mdio de 42 meses, 31% dos pacientes permaneceram sem a doena.

Canellos resumiu a experincia relatada com ABVD como uma terapia de segunda linha na doena de Hodgkin avanadaem sries mltiplas e mostrou uma taxa de resposta completa de 30%, uma durao mdia da resposta de oito a nove

meses, e a taxa de sobrevida de 5 anos livre de progresso na faixa de 8,5% a 38% (32).Alm do EVA, outros regimes de quimioterapia foram usados em pacientes que tiveram recorrncia aps MOPP eABVD (1). Um regime de CCNU, melfalan e etoposide (CAV) rendeu uma taxa de resposta completa de 29%, comuma sobrevida mdia de 18 meses (33). Recentemente, regimes de salvamento foram usados para re-induo de respostaantes de transplante autlogo de clula-tronco. MINE (mitoguanozona, ifosfamida, vinorelbina e etoposide) teve umataxa de resposta completa de 34% (34) e mini-BEAM (carmustina, etoposide, citosina arabinoside e melfalan) teveuma taxa de resposta completa de 32% (35). ASHAP (doxorrubicina, metilprednisolona, alta dose de citosina, arabinoside,e cisplatina) mostrou, tambm, uma taxa de resposta completa de 34% (36). A maioria dos pacientes que responderama estes regimes prosseguiu com programas de terapia com alta dose.

Salvamento com Radioterapia aps Insucesso de Quimioterapia

Existe pouca experincia com salvamento de insucessos de quimioterapia com RT isolada, provavelmente devido percepo no comprovada que a recorrncia indica doena disseminada (37-44). A maioria dos centros limitou estaabordagem a pacientes que apresentaram insucesso unicamente em stios linfonodais no irradiados anteriormente.Alguns tambm incluram pacientes com extenso limitada para um stio extralinfonodal. Diversas sries relataramuma alta taxa de resposta completa de 66% (37) a 93% (40), mas a taxa de 5 a 10 anos livre de recorrncia ficou nafaixa de 23% a 45%.

Diversos autores analisaram fatores que afetam a resposta ao salvamento com RT. Roach e colaboradores (39) mostraramque pacientes que no conseguiram uma resposta completa quimioterapia inicial, cuja resposta completa quimioterapiafoi de curta durao ou que tiveram recorrncia inicialmente em stios extralinfonodais, tenderam a ter um resultadopior com a radioterapia. Dados de outros estudos confirmaram estes fatores prognsticos (37,40,41). No JCRT, 28pacientes que tiveram recidiva em stios linfonodais aps quimioterapia isolada foram tratados com altas doses de RTem campo extenso com quimioterapia (14 pacientes) ou sem quimioterapia adicional (14 pacientes) (38). A taxa desete anos livre de recorrncia e sobrevida para pacientes salvos com terapia de modalidade combinada foi de 93%, e85%, respectivamente. Esta foi significativamente melhor do que a livre de recorrncia e a sobrevida aps RT isolada(36% e 36%; p=0,002 e p=0,03, respectivamente), sugerindo que se deve tentar o mximo benefcio de salvamentocom uma abordagem de modalidade combinada. Ao contrrio, dados da University of Arizona(40) no demonstramvantagem para a modalidade combinada. Deve-se ter cautela com relao interpretao de dados, j que os fatores deseleo de pacientes podem ter afetado os resultados de ambos os estudos. Outros estudos tambm relataram umaabordagem de salvamento com modalidade combinada para o salvamento de insucessos de quimioterapia (37,45). Emum estudo, uma abordagem de modalidade combinada foi associada a uma significante toxicidade pulmonar,possivelmente devida incluso de BCNU no programa de quimioterapia (45).

Considerando que aproximadamente 75% das recorrncias aps quimioterapia ocorrem em stios linfonodais (24), o

nmero relativamente pequeno de pacientes com recorrncia tratados com salvamento com RT sugere que eles, ouforam cuidadosamente selecionados, ou que esta abordagem no foi amplamente aceita por muitos terapeutas.Recentemente, Wirth identificou retrospectivamente um subgrupo de pacientes que tiveram insucesso na quimioterapiaapenas em stios linfonodais supradiafragmticos, e no tiveram nenhum sintoma B, a taxa estimada de sobrevida de 5anos livre de insucessos aps RT isolada foi de 36% (44). Pezner e colaboradores (46) tambm sugeriram que em umgrupo selecionado de pacientes com uma recorrncia limitada aps quimioterapia em um stio anteriormente noirradiado, a radioterapia radical pode atingir resultado similar (sobrevida de 3 anos livre de doena de aproximadamente60%) para resultado oferecido com programas de transplante de medula ssea (TMO). Embora esta submisso sejadesafiadora, improvvel que seja testada em um estudo prospectivo. O salvamento com RT provavelmente continuar


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limitado para pacientes selecionados altamente favorveis a recorrncia, tais como aqueles que tiveram uma remissode longa durao, no tm nenhum sintoma B e cuja recorrncia no volumosa e limitada a um nmero pequeno destios anteriormente no irradiados (47). Obviamente, o salvamento com RT deve ser oferecido queles que so inelegveispara um programa de terapia com altas doses.

As respostas e possveis curas que foram conseguidas pela RT isolada aps insucesso de quimioterapia indicam que

pacientes que se tornaram resistentes s doses padro de quimioterapia continuam respondendo radioterapia e apiama incorporao da RT em programas de salvamento com altas doses (48).

Terapia com Alta Dose com Suporte de Clula-tronco

O suporte autlogo ou alognico de clula-tronco permite a administrao de doses mais altas do que a dose padro dequimioterapia e/ou radioterapia que, de outra forma, resultariam em uma mielossupresso prolongada com uma altataxa de complicaes. O uso de alta dose de quimioterapia apoiada por administrao de salvamento autlogo commedula ssea armazenada, comeou em pacientes com linfoma no-Hodgkin de alto e mdio graus no final dos anossetenta, aps o sucesso com transplante alognico de medula ssea em pacientes com leucemias. Relatrios sobre otratamento de pacientes com doena de Hodgkin com altas doses de quimioterapia e TMO vieram logo depois disto. Aexperincia com o uso desta abordagem para o salvamento de pacientes com doena de Hodgkin expandiu-se muito

nos ltimos vinte anos.

Dados apoiando o uso de terapia com altas doses sobre a terapia com doses padro em pacientes que tiveram insucessode quimioterapia ou terapia com modalidade combinada para doena de Hodgkin vieram de quatro estudos (49-52). Aequipe de Stanford comparou os seus resultados com altas doses com controles histricos combinados tratados comsalvamento com doses padro (49). A sobrevida livre de progresso foi significativamente melhor nos pacientes quereceberam terapia de altas doses e transplante (62% versus 32%; p


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diferena na eficcia teraputica tenha sido observada, os pacientes que receberam clulas-tronco de sangue perifricotiveram uma recuperao hematopoitica mais rpida.

No houve nenhum grande ensaio prospectivo destinado a comparar a eficcia dos vrios regimes de transplante paraterapia de alta dose na doena de Hodgkin. O regime condicionador com altas doses mais comumente usado o CBV(ciclofosfamida, carmustina e etoposide) (56). O regime BEAM (carmustina, etoposide, citarabina, e melfalan) comumente usado na Europa e tem rendido resultados que parecem similares queles obtidos com CBV (57). Mesmoquando uma destas combinaes usada em um centro particular, as doses e outros detalhes de administrao variam.

Uma outra rea de controvrsia a contribuio de uma quimioterapia de reduo da massa tumoral ou re-induopr-transplante antes da terapia com altas doses. A maioria dos pesquisadores usa esta abordagem para re-induzir umaresposta, para mobilizar clulas-tronco e para selecionar apenas respondentes para terapia com altas doses (35,58,59).

O Papel da Radioterapia nos Programas de Salvamento de Doena de Hodgkin

Embora a radiao ionizante seja o agente nico mais eficaz para o tratamento de doena de Hodgkin, cerca de metadedos candidatos elegveis para terapia de salvamento com altas doses nunca foram tratados com RT (60). O usocrescente de quimioterapia na doena de Hodgkin no estdio inicial e a tendncia de reduzir o campo de radiao e adose, ou mesmo eliminar a RT consolidada completamente na doena avanada, permite que muitos pacientes submetam-se a esta terapia potencialmente curativa sem nenhuma exposio radiao. A maioria dos pacientes que noconseguiram uma resposta quimioterapia prossegue diretamente com a terapia de salvamento mesmo que a RT tenhasido originalmente planejada como parte de um programa de modalidade combinada primria.

Padres de recorrncia aps quimioterapia com altas doses para salvamento so similares aos padres de recorrnciaaps programas de quimioterapia somente para estdios iniciais da doena ou para doena avanada. Isto , ospacientes tm recidivas em stios de envolvimento inicial, principalmente em stios linfonodais (61-63). Estes stiosso, portanto, previsveis e passveis de tratamento eficaz com radioterapia. A RT de campos envolvidos nessas reasps-transplante atingiu um controle local em 92% dos casos (46,64). Enquanto diversos grupos administraram RT decampo envolvido a pacientes selecionados com baixo risco, apenas dois estudos recentes tentaram avaliar o impactoda adio da RT aos programas de salvamento sobre o padro de insucesso e sobre os resultados globais (64,65).

Mundt e colaboradores da Universidade de Chicago relataram sua experincia com 54 pacientes. Vinte receberam RTde campo envolvido antes ou depois da terapia de salvamento com alta dose (64). Os pacientes que foram selecionadospara RT de campo envolvido tiveram caractersticas prognsticas adversas. Sete pacientes que tinham doena volumosaou sintomtica receberam RT antes do transplante de medula ssea (TMO), enquanto 13 pacientes foram irradiadosaps TMO. Os pacientes eram irradiados aps o TMO se no tivessem conseguido uma resposta completa (n=10) ou setivessem sido selecionados por razes indeterminadas para RT consolidada (n=3). Pacientes com persistncia dadoena que receberam RT de campo envolvido tiveram uma sobrevida sem progresso melhor (40% versus 12%) (p =0,04) do que aqueles que no receberam. Alm disso, os pacientes convertidos a uma resposta completa tiveram umasobrevida sem progresso e causa-especfica como aqueles pacientes que conseguiram uma resposta completa comaltas doses de quimioterapia isolada. Este estudo tambm demonstrou que 97% dos stios inicialmente envolvidosforam teoricamente sujeitos RT na poca da terapia de salvamento.

Poen e colaboradores de Stanford (65) analisaram a eficcia e a toxicidade da adio de citorredutor (pr-transplante;

n=18) ou consolidador (ps-transplante; n=6) para 24 de 100 pacientes que receberam terapia com altas doses. Esteestudo mostrou que a maioria (69%) das recidivas aps TMO ocorre em stios conhecidos por se envolveremimediatamente antes do TMO. Quando estes stios foram irradiados antes do TMO no ocorreu nenhum insucesso nocampo. Enquanto para todo o grupo de pacientes s transplantados, uma tendncia a favor da RT de campo envolvidopode ser mostrada, para pacientes com estdios I a III, o tempo livre de recorrncia foi significativamente melhorado.A limitao da anlise de pacientes que no receberam nenhuma RT anterior tambm resultou em uma significantevantagem para a RT de campo envolvido. Quando os dois critrios foram combinados (ER I-III e sem nenhuma RTprvia), a sobrevida por 3 anos livre de recorrncia e livre de evento foram todas significativamente melhores entrepacientes que tiveram a RT de campo envolvido como componente do tratamento.


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Pesquisadores doMemorial Sloan-Kettering Cancer Centerreportaram o uso de RT de campo envolvido seguido deirradiao linfide total hiperfracionada em 47 pacientes com doena de Hodgkin recidivada que no tinham recebidoRT anterior (58). Vinte e cinco pacientes (53%) estavam vivos e livres de evento em um seguimento mdio de 3 anos(58). Os primeiros resultados foram associados a uma taxa de mortalidade txica de 17%. Mais experincias com estaabordagem corroboraram a alta taxa de sobrevida livre de evento, mas documentaram uma diminuio na mortalidadetxica para abaixo de 5% (59,66).

No existem estudos que tenham investigado os detalhes ideais de administrao de RT em um caso de terapia comaltas doses; e as questes de campos (RT de campo envolvido versus campo estendido), indicaes (doena residual,massa patolgica, todos os stios de recorrncias), momento (pr-transplante, ps-transplante, aps re-induo e antesde quimioterapia com altas doses), bem como a dose de radiao apropriada, continuam indeterminadas (67).

Excees Previstas

Nenhuma.

Informao de Reviso

Esta diretriz foi originalmente desenvolvida em 2000. Todos os tpicos dos Critrios de Adequao so revistosanualmente e, sendo necessrio, so atualizados.


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Condio Clnica: Doena de Hodgkin Recorrente

Variante 1: Mulher de 25 anos tratada para doena de Hodgkin esclerose nodular, estdio patolgico IIA (pescooe mediastino), com RT linfonodal subtotal (36 Gy) e alcanando uma resposta completa. Em 2 anos aps otratamento, desenvolveu um novo linfonodo (3 cm) na virilha esquerda. (RT isolada, insucesso tardio fora docampo de irradiao).

Tratamento ndice de Comentriosadequao

Evidncia de recidiva ou doena refratriaConfirmao patolgica 9 Confirmao patolgica requerida

para o tratamento adequado destepaciente. Outros testes, por si apenas,no tm evidncia suficiente de que opaciente tenha recidivado.

Novo achado palpao no exame fsico 2

Cintilografia com glio positiva 2PET anormal 2

Alteraes significativas na TC 2

Reestadiamento recomendadoTC de trax, abdome e pelve 8

Cintilografia com glio 6

Bipsia de medula ssea 6

Tratamento recomendadoABVD 8

MOPP/ABVD, alternado ou hbrido 3

RT isolada 2

MOPP ou regime MOPP-like 2

QT altas doses com transplante de clulas-tronco 2

RT de consolidaoCampos envolvidos no stio de recidiva no 8tratada previamente

RT em todos os stios linfonodais no tratados 2previamente

Momento da RT (se houver)Logo aps a dose padro de QT 8

Aps recuperao das altas doses de 2QT e do transplante de clulas-tronco

RT a terapia primria 2

Aps dose padro de salvamento (re-): 2antes de tratamento com altas doses (transplante)

Dose de RT26-35 Gy 8

15-25 Gy 4

>35 Gy 4

Escala dos critrios de adequao1 2 3 4 5 6 7 8 9

1=menos apropriado 9=mais apropriado


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Variante 2: Mulher de 25 anos doena de Hodgkin esclerose nodular, estdio clnico IIA (pescoo e mediastino),tratado com RT linfonodal subtotal (36 Gy) e alcanando uma resposta completa. Seguimento com TC em 6 mesesdepois de completada a RT mostrou nova adenopatia no mediastino e hilar bilateral. (RT isolada, insucessoprecoce no campo de irradiao).


Evidncia de recidiva ou doena refratriaConfirmao patolgica 6 Bipsia de confirmao pode ser de

difcil realizao. Sob estacircunstncia, achados positivospodero ser obtidos em muitos outrostestes possveis de documentar arecorrncia.

Alteraes significativas na TC Sem ConsensoNovo achado palpao no exame fsico Sem ConsensoCintilografia com glio positiva Sem Consenso

PET anormal Sem ConsensoReestadiamento recomendadoTC de trax, abdome e pelve 8Cintilografia com glio 6Bipsia de medula ssea 6Tratamento recomendadoABVD 8MOPP/ABVD, alternado ou hbrido 6MOPP ou regime MOPP-like 2RT isolada 2QT em altas doses com transplante de clulas-tronco 2

RT de consolidaoCampos envolvidos no stio de recidiva no 2tratada previamenteRT em todos os stios linfonodais no 2tratados previamenteMomento da RT (se houver)Logo aps a dose padro de QT 2Aps recuperao da QT em altas doses e do 2transplante de clulas-troncoRT a terapia primria 2Aps dose padro de salvamento (re-): antes 2de tratamento com altas doses (transplante)Dose de RT15-25 Gy 226-35 Gy 2>35 Gy 2




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Variante 3: Mulher de 25 anos, com doena de Hodgkin esclerose nodular, estdio clnico IIIA (pescoo, mediastinoe parartico), tratada com ABVD isolado alcanando resposta completa. Seis meses aps completar o tratamento,um novo linfonodo de 3 cm foi palpado no pescoo esquerda. (Recidiva linfonodal precoce aps QT isolada).

Tratamento ndice de Comentrios

adequaoEvidncia de recidiva ou doena refratriaConfirmao patolgica 9 Confirmao patolgica requerida


Alteraes significativas na TC 2Novo achado palpao no exame fsico 2Cintilografia com glio positiva 2PET anormal 2

Reestadiamento recomendadoTC de trax, abdome e pelve 8Cintilografia com glio 6Bipsia de medula ssea 6Tratamento recomendadoQuimioterapia em altas doses com transplante 8de clulas-troncoMOPP ou regime MOPP-like 4 Assume o uso da RT.ABVD 2MOPP/ABVD, alternado ou hbrido 2RT isolada 2

RT de consolidao

Campos envolvidos no stio de recidiva no 8tratada previamenteRT em todos os stios linfonodais no Sem Consensotratados previamente

Momento da RT (se houver)Aps recuperao das altas doses de QT e do 8transplante de clulas-troncoAps dose padro de salvamento (re-): antes do 6tratamento com altas dose (transplante)Logo aps a dose padro de QT 4 Requerida, se usar QT em dose padro.RT a terapia primria 2

Dose de RT26-35 Gy 815-25 Gy Sem Consenso Considerar, especialmente se RT de

campo estendido.>35 Gy Sem Consenso Considerar, especialmente se RT de

campo envolvido.




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Variante 4: Mulher de 25 anos com doena de Hodgkin esclerose nodular, estdio clnico IIA (pescoo bilateral),tratada com ABVD isolado, alcanando uma resposta completa. Dois anos aps completar o tratamento, umnovo linfonodo de 3 cm foi palpado no pescoo esquerda. (Recidiva linfonodal tardia aps QT isolada).


adequaoEvidncia de recidiva ou doena refratriaConfirmao patolgica 9 Confirmao patolgica requerida


Alteraes significativas na TC 2Novo achado palpao no exame fsico 2Cintilografia com glio positiva 2PET anormal 2Reestadiamento recomendadoTC de trax, abdome e pelve 8

Cintilografia com glio 6Bipsia de medula ssea 6Tratamento recomendadoABVD 2MOPP ou regime MOPP-like Sem Consenso No existem dados para sustentar uma

abordagem padro para este paciente.Todas as alternativas de tratamento sorazoveis. A escolha de QT com dosepadro poderia ser ligada com RT decampo envolvido.

MOPP/ABVD, alternado ou hbrido Sem ConsensoRT isolada Sem ConsensoQuimioterapia em altas doses com transplante Sem Consenso

de clulas-troncoRT de consolidaoCampos envolvidos no stio de recidiva no 8tratada previamenteRT em todos os stios linfonodais no Sem Consensotratados previamenteMomento da RT (se houver)Logo aps a dose padro de QT Sem Consenso Refere-se aos comentrios acima sobre

o tratamento recomendado.Aps recuperao das altas doses de QT e do Sem Consensotransplante de clulas-troncoRT a terapia primria Sem ConsensoAps dose padro de salvamento (re-): Sem Consensoantes do tratamento com altas dose (transplante)Dose de RT15-25 Gy Sem Consenso Refere-se aos comentrios acima sobre

o tratamento recomendado.26-35 Gy Sem Consenso>35 Gy Sem Consenso




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Variante 5: Mulher de 25 anos com doena de Hodgkin esclerose nodular, estdio clnico IIIAX (pescoo, massamediastinal e parartico alto), tratado com ABVD e RT de campo envolvido (36Gy no mediastino). Seis mesesaps completar a terapia um novo linfonodo foi palpado no pescoo. (Recidiva linfonodal precoce fora do campo,aps modalidade combinada).


Evidncia de recidiva ou doena refratriaConfirmao patolgica 9 Confirmao patolgica requerida



Novo achado palpao no exame fsico 2Cintilografia com glio positiva 2

PET anormal 2




Tratamento recomendadoQuimioterapia em altas doses com transplante 8de clulas-tronco

MOPP ou regime MOPP-like 4 Assume o uso da RT.

ABVD 2


RT isolada 2

RT de consolidaoCampos envolvidos no stio de recidiva no 8tratada previamente

RT em todos os stios linfonodais no 2tratados previamente

Momento da RT (se houver)Aps recuperao das altas doses de QT e do 8transplante de clulas-tronco

Aps dose padro de salvamento (re-): antes 6de tratamento com altas doses (transplante)

Logo aps a dose padro de QT 4 Requerida, se usar QT em dose padro.

RT a terapia primria 2Dose de RT26-35 Gy 8>35 Gy 6

15-25 Gy 4




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Variante 6: Mulher de 25 anos com doena de Hodgkin esclerose nodular, estdio clnico IIIAX (pescoo, massamediastinal, parartico alto), tratada com ABVD e RT de campo envolvido (36Gy no mediastino e pararticoalto). Seis meses aps completar a terapia, TC de trax mostrando nova adenomegalia mediastinal e ndulospulmonares bilaterais . Paciente tambm apresentou febre e sudorese noturna. (Recidiva linfonodal eextralinfonodal precoce dentro e fora do campo de RT aps modalidade combinada).




Alteraes significativas na TC Sem ConsensoNovo achado palpao no exame fsico Sem Consenso

Cintilografia com glio positiva Sem ConsensoPET anormal Sem ConsensoReestadiamento recomendadoTC de trax, abdome e pelve 8Bipsia de medula ssea 8Cintilografia com glio 6Tratamento recomendadoQuimioterapia em altas doses com transplante 8de clulas-troncoMOPP ou regime MOPP-like 2ABVD 2MOPP/ABVD, alternado ou hbrido 2

RT isolada 2RT de consolidaoCampos envolvidos no stio de recidiva no 2tratada previamenteRT em todos os stios linfonodais no 2tratados previamenteMomento da RT (se houver)Logo aps a dose padro de QT 2Aps recuperao da QT em altas doses e do 2transplante de clulas-troncoRT a terapia primria 2

Aps dose padro de salvamento (re-): antes 2de tratamento com altas doses (transplante)Dose de RT15-25 Gy 226-35 Gy 2>35 Gy 2




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Variante 7: Mulher de 25 anos com doena de Hodgkin esclerose nodular, estdio clnico IIIAX (pescoo, massamediastinal, parartico superior), tratada com ABVD e RT de campo envolvido (36 Gy no mediastino). Trs anosaps completar a terapia, TC de trax mostrando nova adenopatia mediastinal e ndulos pulmonares bilaterais.(Recidiva tardia aps modalidade combinada).




Alteraes significativas na TC Sem ConsensoNovo achado palpao no exame fsico Sem ConsensoCintilografia com glio positiva Sem Consenso

PET anormal Sem ConsensoReestadiamento recomendadoTC de trax, abdome e pelve 8Bipsia de medula ssea 8Cintilografia com glio 6Tratamento recomendadoQuimioterapia em altas doses com transplante 8de clulas-troncoMOPP ou regime MOPP-like 2ABVD 2MOPP/ABVD, alternado ou hbrido 2

RT isolada 2RT de consolidaoCampos envolvidos no stio de recidiva no 2tratada previamenteRT em todos os stios linfonodais no 2tratados previamente

Momento da RT (se houver)Logo aps a dose padro de QT 2Aps recuperao das altas doses de QT e do 2transplante de clulas-troncoRT a terapia primria 2Aps dose padro de salvamento (re-): antes 2de tratamento com altas doses (transplante)Dose de RT15-25 Gy 226-35 Gy 2>35 Gy 2




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Variante 8: Mulher de 25 anos com doena de Hodgkin esclerose nodular, estdio clnico IIIAX (pescoo, massamediastinal e parartico superior), tratada com ABVD. Aps 6 ciclos de ABVD, sem diminuio significativa daanormalidade mediastinal e um novo linfonodo axilar palpvel. (Progresso na vigncia de QT).


adequao

Evidncia de recidiva ou doena refratria

Confirmao patolgica 9 Confirmao patolgica requeridapara o tratamento adequado destepaciente. Outros testes, por si apenas,no tm evidncia suficiente de que opaciente tenha recidivado.


Novo achado palpao no exame fsico 2

Cintilografia com glio positiva 2

PET anormal 2




Tratamento recomendado

Quimioterapia em altas doses com transplante 8de clulas-tronco

MOPP ou regime MOPP-like 2

ABVD 2


RT isolada 2

RT de consolidao

Campos envolvidos no stio de recidiva no 8tratada previamente

RT em todos os stios linfonodais no Sem Consensotratados previamente

Momento da RT (se houver)

Aps recuperao das altas doses de QT e do 8transplante de clulas-tronco

Aps dose padro de salvamento (re-): antes 6da QT com altas dose (transplante)

RT a terapia primria 2

Logo aps a dose padro de QT 2Dose de RT

26-35 Gy 8

>35 Gy 6

15-25 Gy 4




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Variante 9: Mulher de 25 anos com doena de Hodgkin esclerose nodular, estdio clnico IIIAX (pescoo, massamediastinal e parartico superior), tratada com ABVD. Aps 6 ciclos de ABVD, a doena mediastinal diminuiu33% e a cintilografia com glio permanece positiva. (Resposta incompleta QT)*.


adequaoEvidncia de recidiva ou doena refratriaAlteraes significativas na TC Sem ConsensoNovo achado palpao no exame fsico Sem ConsensoCintilografia com glio positiva Sem ConsensoPET anormal Sem ConsensoConfirmao patolgica Sem ConsensoReestadiamento recomendadoTC de trax, abdome e pelve 8Cintilografia com glio 8Bipsia de medula ssea Sem ConsensoTratamento recomendadoABVD 2MOPP ou regime MOPP-like Sem ConsensoMOPP/ABVD, alternado ou hbrido Sem ConsensoRT isolada Sem ConsensoQuimioterapia em altas doses com transplante de Sem Consensoclulas-troncoRT de consolidaoCampos envolvidos no stio de recidiva no 8tratada previamenteRT em todos os stios linfonodais no tratados Sem Consenso

previamenteMomento da RT (se houver)Logo aps a dose padro de QT Sem ConsensoAps recuperao da QT em altas doses e do Sem Consensotransplante de clulas-troncoRT a terapia primria Sem ConsensoAps dose padro de salvamento (re-): antes da Sem ConsensoQT com altas dose (transplante)Dose de RT15-25 Gy Sem Consenso26-35 Gy Sem Consenso>35 Gy Sem Consenso



(*) Este um caso muito incomum. difcil determinar evidncia para diretrizes de apoio ao tratamento. Alguns membros dopainel recomendaram rigor na confirmao patolgica, com argumento de que se confirmada a recorrncia, um tratamentoagressivo de salvamento deveria ser recomendado. Outros membros sentem que com o paciente respondendo ao tratamento, noseria razovel uma bipsia para produzir prova patolgica de recorrncia, a bipsia no estaria recomendada. O grupo que norecomendaria a bipsia sentiu-se confortvel em continuar o curso planejado do tratamento incluindo RT aps o trmino da QT.


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