Hemostasia

Elvira Guerra-Shinohara

Hemostasia

Hemostasia Primária (plaquetas e vaso)

Hemostasia secundária (formação de trombina)

Formação do trombo = COAGULAÇÃO

TROMBO BRANCO ou PLAQUETÁRIO

FIBRINA

Hemostasia

Hemostasia primária (plaquetas e vaso)

Hemostasia secundária (formação de trombina)

Inibidores fisiológicos da geração de trombina

Sistema fibrinolítico

Evitar o sangramento e manter a fluidez do sangue

TROMBO BRANCO ou PLAQUETÁRIO

FIBRINA

Hemostasia primária

Vaso sanguíneo

Após a lesão (vasoconstrição localizada)

• breve período

• atribuível aos mecanismos neurogênicos reflexos

• amplificada pela secreção local de fatores como a endotelina 1

Células endoteliais

Dois papeis: anti e pró-coagulação

Matriz sub-endotelial

• Colágeno

• Fator de von Willebrand

• Fator tecidual

• Proteoglicanos

• Fibronectina

• Outras proteínas de adesão

Plaquetas

• São produzidas na medula óssea, a partir dos megacariócitos

Compartimentos Plaquetários:

Medula óssea

Sangue periférico: 30% ficam retidas no baço e 70% estão circulando no sangue periférico

Hemostasia primária

• Vaso (vasoconstrição localizada)

• Plaquetas (adesão, reação de liberação e agregação plaquetária)

Membrana plasmática

Sistema tubular denso Mitocôndrias

Grânulo específico αlfa

Fibrinogênio, fator V, vWF

fibronectina, β- tromboglobulina, antagonista de heparina (PDF 4), trombospondina

Grânulo eletrodenso:

nucleotídeos (ADP) Ca2+, serotonina

Sistema canicular aberto

Filamentos submenbranosos (proteína contrátil de plaqueta)

Glicocálice Glicogênio

Fosfolipídeo de plaqueta

Expressão de glicoproteínas

GpIb/IV/IX - von Willebrand

GpIIb-IIIa – von Willebrand, colágeno, fibrinogênio

Membrana das plaquetas

VW- fator de von Willebrand; GP – glicoproteína; Fg- fibrinogênio; AA- ácido araquidônico; TXA2 – tromboxane A2; TP – receptor de TXA2; ADP – adenosina difosfato; PAR – receptor de proteinase ativado; PSGL- Ligante glicoproteína P-selectina; TF – fator tecidual

Badimon, Storey, Viahur – Thrombosis and Haemostasis 2012: 105:S34-S42

Contato inicial

Adesão Ativação

Agregação

Fator de von Willebrand (vWF)

• Sintetizado nas células endoteliais e nos megacariócitos

• As plaquetas transportam o VW

• vWF circula no plasma unido ao fator VIIIc

• As células endoteliais sintetizam e polimerizam o vWF, além de armazená-lo em estruturas denominadas corpos de Weibel-Palade

McKenzie, Textbook of Hematology, 1996

Adesão Plaquetária

Mudança de forma

Liberação do conteúdo dos grânulos

TAMPÃO PRIMÁRIO

Agregação Plaquetária

Fatores plasmáticos de coagulação

Cotran, Kumar e Collins, Robins Pathologic – Basis of Disease, 2005

Fatores Vitamina K Dependentes

Os fatores II, VII, IX, X, proteína C e S são produzidos pelo fígado na forma inacabada ou inativa, necessitando sofrer uma segunda carboxilação na extremidade do ácido glutâmico para poder se ligar a superfícies fosfolipídicas e esta carboxilação é fixada com auxílio da vitamina K novamente no fígado.

XII

XIIa

XI XIa

Fator XI

Fator XIa

Ativação Cascata de Coagulação

XIIa

Fatores de contato

Sítio de clivagem

McKenzie, Textbook of Hematology, 1996

IXa

VII

IX

X

Va

Xa

II IIa

VIIa VIIIa

Fator Tecidual

Fator Tecidual

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Protrombina Trombina

Fibrinogênio Fibrina

Superfície fosfolipídica plaquetária

XII

XIIa

XI XIa

VIII Trombina (IIa)

V Trombina (IIa)

Ação da trombina na molécula de fibrinogênio

Fonte: McKenzie, Textbook of Hematology, 1996

Papel da trombina

TROMBINA Protrombina

Plaquetas PL

PL

PL

PL

PL

TF + VII

TF-VII

TF-VIIa

XIa XI

X

IXa

VIII VIIIa

V Va

IX

Xa

Ca

Ca

Ca/PL

Ca/PL Ca/PL

Ca PL

Ca PL

PAR

Trombina

LESÃO VASCULAR

Exposição do colágeno

Reação de liberação das plaquetas

Tromboxano A2, ADP

Agregação de plaquetas

Fusão de plaquetas

Tampão hemostático estável

Vasoconstricção

Diminuição do fluxo sanguíneo Tampão hemostático primário

Serotonina

Fator tecidual

Fosfolípide da plaqueta

Cascata da coagulação do sangue

Trombina

Fibrina

Outro modo ativação da cascata de coagulação

• Não há exposição da matriz subendotelial

• Papel da hipóxia e EROS

• Ativação de células endoteliais, monócitos, polimorfonucleares e plaquetas

• Formação de microvesículas

• Expressão de fator tecidual

• Ativação da cascata = geração de trombina

Mackman -Journal of Clinical Investigation, 2012; 122: 2331- 2336

EVENTOS CRÍTICOS NA TROMBOGÊNESE INDUZIDOS PELA HIPÓXIA

Bovill & Vliet – Annu.Rev. Physiol 2011; 73:527-45

Hipóxia Crônica ou

intermitente

Ativação de monócitos (indução P e E-selectinas)

Citocinas inflamatórias (TNF e IL1) e NO

Permeabilidade celular

Ativação do endotélio NADPH oxidase

Sequências de eventos moleculares e celulares que provavelmente são coordenadas pela inflamação e hemostasia na iniciação e amplificação da trombogênese

Bovill & Vliet – Annu.Rev. Physiol 2011; 73:527-45

Ativação da cascata via fator tecidual quando não há lesão nas células endoteliais (trauma)

Mackman -Journal of Clinical Investigation, 2012; 122: 2331- 2336

Ativação das células endoteliais

Ligação de leucócitos, plaquetas e MV-FT

Indução da expressão do FT nos leucócitos

Formação do trombo rico em fibrina

MV

MV: microvesículas (células endoteliais, monócitos, polimorfonucleares) PSGL-1: P-selectin glycoprotein ligand-1

Ação antiagregação pelo endotélio saudável

Ligação da plaqueta ao endotélio inflamado

Ligação do leucócito à plaqueta

Inibidores Fisiológicos da geração de Trombina

Antitrombina AT

Proteína C

Proteína S

Inibidor da via tecidual TFPI

Membrana célula endotelial Heparan sulfate

IIa

Xa

Antitrombina AT

IXa

Inibição

Inibidor da via do fator tecidual TFPI

TF

VIIa Xa

TFPI

Xa

TFPI TFPI

PC

APC

PS

APC

T M

Membrana

Anticoagulantes naturais

Va

VIIIa

Inativação proteolítica

IIa

E P C R

E P C R

Trombomodulina (TM), Endothelial protein C receptor (EPCR), Proteína C (PC), Proteína S (PS)

IXa

VII

IX

X

Va

Xa

II IIa

VIIa VIIIa

Fator tecidual

Tissue Factor

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Protrombina Trombina

Fibrinogênio Fibrina

Phospholipidic surface

PCa TFPI

Antitrombina

XII

IXa

XI XIa

VII

IX

VIII

V

X

Va

Xa

II IIa

XIII

XIIIa

VIIa VIIIa

Fator tecidual (Tromboplastina)

Fator tecidual VIIa

Pré-calicreina

HMWK colágeno

(Fator de Hageman)

Calicreina

Lesão vascular

Trombina (IIa)

XIIa

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Protrombina Trombina

Fibrinogênio (I)

Fibrina (Ia)

Rede cruzada de fibrina

Trombina (IIa)

Fatores inativados

Fatores ativados

Trombina/ trombomodulina

Coágulo estável

Superfície fosfolipídica

TFPI

PC

Antitrombina

PCa

Sistema fibrinolítico

LESÃO DO VASO

INICIA

VASOCONSTRIÇÃO

Resposta do sistema nervoso

Vasconstrição

ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA

Formação do tampão

plaquetário

Formação do coagulo

plaqueta-fibrina

Superfície fosfolípidica

(fatores plasmáticos da coagulação)

COAGULAÇÃO

Exposição do colágeno

Exposição do fator tecidual

Via extrínseca

Via intrínseca

Via comum

Formação do coagulo de fibrina estável

FIBRINÓLISE

liberação do ativador

tecidual do plasminogênio

Plaminogênio

Plasmina

Dissolução do coágulo

Ativação do sistema fibrinolítico

ATIVAÇÃO DO SISTEMA FIBRINOLÍTICO

VIA EXTRÍNSECA VIA INTRÍNSECA SECREÇÕES TECIDOS DOS ÓRGÃOS

Miocárdio Próstata

Útero

Cininogênio HMW Calicreína

Fatores XIIa, XIa Pró-ativador de Plasma

Urina (Uroquinase) Lágrimas

Saliva Sêmen Leite

ENDOTÉLIO VASCULAR ATIVADORES DE PLASMINOGÊNIO

PLASMINOGÊNIO

INIBIDOR DO ATIVADOR TECIDUAL DE PLASMINOGÊNIO –PAI1

Estreptoquinase

Trombina

PLASMINA LIGADA (Fibrina do coágulo)

PLASMINA LIVRE (Plasma)

ANTIPLASMINAS

alfa2-antiplasmina alfa2-macroglobulina alfa1-antitripsina antitrombina-III Ativador C’1

FIBRINA FIBRINOGÊNIO

PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE FIBRINA

(Fibrinólise Fisiológica)

PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE FIBRINOGÊNIO

(Fibrinogenólise Patológica)

Ação da plasmina sobre a fibrina

Fonte: McKenzie, Textbook of Hematology, 1996

FIBRINA FRAGMENTOS D-Dímeros e E

Ativação da fibrinólise

Fragmentos obtidos após a ação da plasmina (fibrinólise)

• Fibrinogênio: D e E

• Fibrina: D-D (D-Dímeros) e E

Concentrações elevadas de D-Dímeros

São encontradas todas vezes em que há formação de fibrina

• Trombose venosa profunda (TVP)

• Tromboembolismo Pulmonar (TEP)

• Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)

• Infarto agudo do miocárdio

• Sepses

• Neoplasias e pós-operatório (até 1 semana)

Avaliação da hemostasia

Coagulograma

Vaso Tempo de sangramento

Número de plaquetas

Plaquetas Tempo de sangramento

Agregação plaquetária

FATORES PLASMÁTICOS Tempo de protrombina (TP)

DE COAGULAÇÃO Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA)

Concentração do Fibrinogênio

FIBRINÓLISE Lise de euglobulinas

Quantificação de D-Dímeros

PAPEL DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS

CONTRA a formação do trombo

PRÓ-COAGULANTE

Hemostasia

Deve haver equilíbrio entre:

Formação do coágulo

Dissolução do coágulo

Hemorragia Trombose Vaso sanguíneo

Plaquetas Fatores de coagulação

Vaso sanguíneo Plaquetas Inibidores

Sistema fibrinolítico Fluxo sanguíneo

Formação do coágulo Prevenção da formação de coágulo de maneira disseminada