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Hepatocarcinoma: Atualidades e perspectivas futuras
Manoel Carlos Leonardi de Azevedo SouzaMédico Assistente Oncologia Clínica BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo
ASCO’s University Fellow Advisory Group (2014-2017)Oncologista Clínico pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (ICESP-USP)
Agosto/19
Introdução
Mortalidade: 250.000 – 1.000.000 mortes/ano1 (previsão de mais de 1.000.000 de mortes em 2030)1
Incidência: 6° câncer mais diagnosticado 1 e Mortalidade: 4° causa de mortes por câncer em todo o mundo1
EUA: mortalidade por hepatocarcinoma aumentou 43% (de 7.2 para 10.3 mortes/100.000) entre 2000 e 20161.
Sobrevida Global em 5 anos = 18%. É a segunda maior causa de letalidade entre os cânceres, sendo superado apenas
pelo adenocarcinoma pancreático1. Há 70% de recorrência, mesmo se ressecado R0 em 5 anos2
Causas: Hepatites Crônicas (80%) - hepatite B ou C (HBV ou HCV), abuso de álcool e NASH1.
Negros e hispânicos têm menores chances de cura em relação a caucasianos1. Homens 2-5:1 Mulheres1.
1. N Engl J Med 2019;380:1450-62. 2. J Natl Cancer Inst 2017; 109(9).
Patogênese Molecular
Hepatite crônica
Inflamação Crônica
FibroseRegeneração Celular
Aberrante
Cirrose
• Acúmulo de alterações no DNA somático, incluindomutações e aberrações cromossômicas:
• Mutações no promotor TERT (60%)
• Via de sinalização WNT
• Remodelação da cromatina (ARID1A e ARID2)
• Mutações no TP53
Hepatocarcinoma
Cirrose não é condicão necessária para desenvolver HCC
N Engl J Med 2019;380:1450-62.
Patogênese Molecular
O promotor TERT é um recorrente local de
inserção para o genomado HBV
Amplificações de DNA localizadas nos
cromossomos 6p21 e 11q13, os respectivos loci
para VEGFA e CCND1/FGF19 são alvosde terapias moleculares
N Engl J Med 2019;380:1450-62.
O carcinoma hepatocelular está entre os cânceres sólidos com o menor número de mutações somáticas que podem ser
direcionadas com terapias moleculares, e nenhuma mutação éusada na prática clínica para predizer uma resposta terapêutica.
Pacientes com carcinoma hepatocelular no mesmo estágio clínico podem ter diferentes subtipos moleculares, que
se correlacionam com características clínicas, mas não são usadas na pratica clínica:
Patogênese Molecular
N Engl J Med 2019;380:1450-62.
Aproximadamente 30% dos hepatocarcinomas iniciais têm evidências
genômicas de ativação imune, enquanto 25% não apresentam infiltrado
inflamatório em seu microambiente.
Os hepatocarcinomas são ecossistemas complexos. Células tumorais e não
tumorais (células inflamatorias) co-existem.
Entender a interação entre as células neoplásicas e seu microambiente
será crucial para o desenvolvimento de novas terapias e identificação de
biomarcadores.
Patogênese Molecular
N Engl J Med 2019;380:1450-62.
Tratamento – doença avançada (1 linha)
N Engl J Med 2008;359:378-90.
Elegibilidade: 602 pacientes
• Câncer de Hepatocelular Irressecável
• Sem tratamento sistêmico prévio
• ECOG 0-2
• Child-Pugh A
Estratificação:
• Região
• ECOG (0 vs 1-2)
• Presença de invasão vascular ou metástases à
distância
RANDOMI ZAÇÃO
Sorafenibe 400 mg 12-12 horas
Desfechos:
- Sobrevida Global
- Tempo Progressão sintomática
- Tempo Progressão Radiológica
- Segurança
1:1
Placebo
SHARP Trial
299 pacientes
303 pacientes Sobrevida Global
- Sorafenibe: 10,7 meses
- Placebo: 7,9 meses
HR 0,69 (95% CI 0.55 – 0.87) p < 0,001
Sorafenibe 400 mg 12-12 horas
1:1
Lenvatinibe12mg/d
476 pacientes
478 pacientes
Elegibilidade: 954 pacientes
• Câncer de Hepatocelular Irressecável
• Sem tratamento sistêmico prévio
• ECOG 0-2
• Child-Pugh A
• Tumores que ocupavam mais de 50% do
volume hepático; invasão óbvia do ducto
biliar; invasão da veia porta. Todos
EXCLUIDOS do estudo
Estratificação:
• Região
• ECOG (1 vs 2)
• Peso (maior ou menor de 60Kg)
• Invasão vascular
Desfechos:
- Sobrevida Global (primário)
- Tempo livre de progressão
- Taxa de resposta
- Qualidade de vida
REFLECT Trial
Tratamento – doença avançada (1 linha)
RANDOMI ZAÇÃO
Sobrevida Global
- Lenvatinibe: 13.6 meses
- Sorafenibe: 12.3 meses
HR 0,92 (95% CI 0.79 – 1.06)
Desenho de não-inferioridade
Lancet 2018; 391: 1163–73
FDA approved: Aug/18
Tratamento – doença avançada (2 linha)
Elegibilidade: 573 pacientes
• Câncer de Hepatocelular Irressecável
• Progrediram após sorafenibe
• ECOG 0-1
• Child-Pugh A
• Excluidos: toxicidade ao sorafenibe
Estratificação:
• Região / Nível sérico de alfa-fetoproteina
• ECOG (0 vs 1-2)
• Presença de invasão vascular ou metástases à
distância
RANDOMI ZAÇÃO
Regorafenibe 160mg 3weeks on:1 week off
Desfechos:
- Sobrevida Global
- Tempo livre de progressão
- Taxa de resposta
- Segurança
2:1
Placebo
RESOURCE Trial
379 pacientes
194 pacientes
Sobrevida Global
- Regorafenibe: 10.6 meses
- Placebo: 7.8 meses
HR 0,63 (95% CI 0.50 – 0.79); p<0,0001 one-sided
Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66
FDA approved: Abril/17
Tratamento – doença avançada (2 linha)
Elegibilidade: 707 pacientes
• Câncer de Hepatocelular Irressecável
• Pelo menos um tratamento sistêmico prévio,
sendo sorafenibe um deles
• ECOG 0-1
• Child-Pugh A
Estratificação:
• Região / Fator etiológico
• ECOG (0 vs 1)
• Presença de invasão vascular ou metástases à
distância
RANDOMI ZAÇÃO
Cabozantinibe60mg/d
Desfechos:
- Sobrevida Global
- Tempo Livre de progressão
- Taxa de resposta
- Segurança
2:1
Placebo
CELESTIAL Trial
470 pacientes
237 pacientes
N Engl J Med 2018;379:54-63.
Sobrevida Global
- Cabozantinibe: 10.2 meses
- Placebo: 8.0 meses
HR 0,76 (95% CI 0.63 – 0.92); p=0,005
FDA approved: Jan/19
Tratamento – doença avançada (2 linha)
Elegibilidade: 292 pacientes
• Câncer de Hepatocelular Irressecável
• Progressão à primeira linha com sorafenibe
• ECOG 0-1
• Child-Pugh A
• AFP > 400 ng/ml
• Doença hepática descompensada ou varizes de
esôfago/gástricas, eram excluídos do estudo.
Estratificação:
• Região
• ECOG (0 vs 1)
• Presença de invasão vascular ou metástases à
distância
RANDOMI ZAÇÃO
Ramucirumabe8mg/kg q2w
Desfechos:
- Sobrevida Global
- Tempo Livre de Progressão
- Taxa de Resposta
- Segurança
2:1
Placebo
REACH-2 Trial
197 pacientes
95 pacientes
Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):282-296
Sobrevida Global
- Cabozantinibe: 8.5 meses
- Placebo: 7.3 meses
HR 0,71 (95% CI 0.53 – 0.94); p=0,0019
FDA approved: Maio/19
Tratamento – Imunoterapia (2 linha)
Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502
Elegibilidade:
• Câncer de Hepatocelular Irressecável
• Estudo de fase I/II
• ECOG 0-1
• Child-Pugh A ou B7
• Progrediram a pelo menos uma linha de
tratamento
Desfechos:
- Taxa de resposta (fase de expansão)
- Segurança (fase de escalonamento)
CheckMate 040 Trial
Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502
Tratamento – Imunoterapia (2 linha)
CheckMate 040 Trial
A taxa de controle da doença foi de 58% (IC 95% 43-72) na fase de escaloamento e 63% na fase expansão
Mediana do tempo até a progressão foi de 3 a 4 meses (IC95% 1,6-6,9).
A mediana da duração da resposta foi de 17 meses(IC95% 6–24) na fase escalonamento e 9.9 meses nafase de expansão
Sobrevida Global aos 6 e 9 meses foi de 66% (IC95% 51–78). A mediana foi de 15 meses,na fase de escalonamento
Resposta objetiva de 20% (IC95% 15-26) fase de expansão da dose.
Doença estável em 45% dos pacientes
FDA approved: Set/17
Tratamento – Imunoterapia (2 linha)
J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 4004)
278 pacientes
135 pacientes
Perspectivas futuras
O HCC é um tumor altamente vascularizado, dessa forma estrategias envolvendo a adição de bevacizumabe tá
sendo testada. O uso de sunitinibe, um TKI, que bloqueia a via de VRGFr também está sendo investigado.
Aguardamos os dados de fase III do CheckMate 459 – nivolumabe em primeira linha (apesar de tendência positiva
a melhora na sobrevida, ainda o estudo é negativo)
Axitinibe é um TKI de segunda geração que inibe VEGFr 1, 2 e 3. Estudo de fase II mostrou taxa de controle
tumoral de 43%. Entretanto, seu benefício em relação a BSC ainda não foi atingido.
Algumas linhas de pesquisa apontam para um papel importante do EGFr/HER1 na oncogênese do HCC. O uso de
erlotinibe e cetuximabe, sozinhos ou associados a outras terapias estão sendo testadas.
J Clin Oncol. 2005;23(31):8093.
Cancer. 2015 May;121(10):1620-7
Br J Cancer. 2010;102(6):981