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Hiperuricemia como fator de
risco cardiovascular
Johana Katerin Martins de Jesus
Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina
Artigo de Revisão Bibliográfica
Porto, 2011
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Largo Prof. Abel Salazar, 2. 4099-003
Porto
Orientador: Dra. Helena Ramos (Chefe de Serviço do Serviço de Endocrinologia do Centro
Hospitalar do Porto)
Contactos do autor: Rua Mestra Florentina, nº 98-A, 3885-594 Esmoriz (Portugal);
[email protected]; 932227101
2 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Índice
Resumo..................................................................................................................................3
Abstract.................................................................................................................................5
Introdução.............................................................................................................................7
Material e Métodos...............................................................................................................9
Relação do ácido úrico com a inflamação e stress oxidativo..............................................10
Hiperuricemia e doença cardiovascular: comorbilidades associadas..................................12
Hipertensão arterial..................................................................................................12
Doença renal............................................................................................................13
Síndrome metabólica...............................................................................................15
Doença cardiovascular e hiperuricemia: estudos recentes..................................................17
Tratamento da hiperuricemia e doença cardiovascular.......................................................23
Conclusão............................................................................................................................27
Referências..........................................................................................................................28
3 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Resumo
Introdução: O ácido úrico representa o composto final do metabolismo das purinas e sua
elevação sérica está associada a inúmeras patologias, nomeadamente as que se relacionam
com a deposição de cristais de urato. Para além destas doenças, pensa-se que a
hiperuricemia possa ter algum papel na génese de outras patologias que não estejam
diretamente associadas a este mecanismo, tais como a hipertensão arterial, a doença renal
crónica, a síndrome metabólica e a doença cardiovascular. Este tema tem sido alvo de
grande polémica, nomeadamente no que toca à doença cardiovascular, já que todas estas
patologias representam fatores de risco cardiovascular já estabelecidos.
Objetivos: Discutir as bases patofisiológicas envolvidas na possível relação entre a
hiperuricemia e a doença cardiovascular, tentando obter uma conclusão fundamentada
sobre a contribuição da hiperuricemia para a génese desta patologia. Abordar as
potencialidades do tratamento da hiperuricemia na redução do risco cardiovascular.
Desenvolvimento: O ácido úrico, quando elevado de forma crónica, parece ter um papel
pró-inflamatório, estimulando a libertação de inúmeros fatores inflamatórios, e um papel
pró-oxidante, inibindo a produção de óxido nítrico. Estes efeitos terão como consequência
a disfunção endotelial e dano vascular que explicam, em parte, a associação da
hiperuricemia com a hipertensão arterial, a doença renal crónica, a síndrome metabólica e a
doença cardiovascular. Atualmente o tratamento da hiperuricemia assintomática só tem
interesse científico, não sendo aconselhada para a redução do risco cardiovascular, contudo
cada vez mais evidências demonstram seus efeitos benéficos, nomeadamente no uso de
fármacos que inibam a enzima xantina oxídase, principal responsável pela geração de
radicais livres.
Conclusão: Cada vez mais evidências suportam a associação da hiperuricemia com a
doença cardiovascular, destacando o seu possível papel como fator de risco,
4 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
particularmente no caso de doentes com elevado risco cardiovascular, mas mais estudos
são necessários para a comprovarem definitivamente.
Palavras-chave
Ácido úrico; hiperuricemia; gota; doença cardiovascular; inflamação; stress oxidativo.
5 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Abstract
Introduction: Uric acid is the end product of purine metabolism and its seric elevation is
associated with several diseases, namely those related to urate crystal deposition. In
addition to the foregoing, it is believed that hyperuricemia may take part in the genesis of
other diseases that are not directly associated with this mechanism, such as hypertension,
chronic kidney disease, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. This has been a
polemical theme, due to the cardiovascular disease, since all of these diseases are
established as cardiovascular risk factors.
Objectives: Discussion of the pathophysiologic pathways associated with the possible
relation between hyperuricemia and cardiovascular disease and then trying to achieve a
conclusion about the contribution of the hyperuricemia to the genesis of this disease. Work
up to the role of hyperuricemic treatment on the reduction of the cardiovascular risk.
Development: When chronically elevated the uric acid seems to have a pro-inflammatory
role, stimulating the production of several inflammatory factors, and a pro-oxidant role,
inhibiting the production of nitric oxide. These effects will lead to endothelial disfunction
and vascular damage, which can explain the possible connection of hyperuricemia with
hypertension, chronic kidney disease, metabolic syndrome, and cardiovascular disease.
Nowadays the hyperuricemic treatment only has scientific interest and its use to decrease
the cardiovascular risk is not advised. However there are increasing evidence suggesting its
benefits, namely those which inhibit xanthine oxidase, the responsible for the generation of
free radicals.
Conclusion: There are increasing scientific evidence supporting the association between
hyperuricemia and cardiovascular disease and its possible role as cardiovascular risk
factor, namely in high cardiovascular risk patients. Though more investigation concerning
this theme is needed to confirm this theory.
6 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Keywords
Uric acid; hyperuricemia; gout; cardiovascular disease; inflammation; oxidative stress.
7 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Introdução
O ácido úrico é o produto final do catabolismo das purinas no Homem que, ao
contrário da maioria dos mamíferos, não possui a enzima uricase que degrada o ácido úrico
num composto mais solúvel, a alantoína.(1) O ácido úrico encontra-se, na sua maior parte,
sob a forma de uratos (a forma solúvel do ácido úrico no plasma). A hiperuricemia resulta
da produção excessiva e/ou da excreção renal diminuída de ácido úrico, e é definida como
um valor de uratos no soro superior a 6mg/dl nas mulheres (na pós-menopausa os níveis de
ácido úrico tendem a ser superiores dada a diminuição marcada dos níveis de estrogénios)
e superior a 7 mg/dl nos homens. Estas concentrações correspondem ao limite da
solubilidade dos uratos e, por isso, a partir destes valores há supersaturação de uratos e
consequente propensão à sua cristalização e deposição nos tecidos.(2) As principais
consequências decorrentes da hiperuricemia estão associadas à deposição de cristais nos
tecidos: gota, urolitíase e nefropatia por uratos. A prevalência global da hiperuricemia tem
vindo a aumentar nas últimas décadas, afetando atualmente entre um quarto a um terço da
população mundial,(3) fato que se supõe estar relacionado com múltiplos fatores,
nomeadamente: alterações na dieta (maior consumo de alimentos ricos em purinas e
aumento da ingestão de alimentos ricos em frutose), aumento da esperança de vida,
disfunção renal subclínica, aumento na utilização de fármacos hiperuricémicos (diuréticos
e ciclosporina), entre outros.(4) Elevados níveis séricos de ácido úrico têm sido
documentados em estados de hipoxia, tais como doença pulmonar obstrutiva crónica,
hipoxia neonatal, doença cardíaca cianótica e insuficiência cardíaca crónica e aguda.(5)
Para além das patologias associadas à deposição de cristais, pensa-se que a
hiperuricemia possa estar associada a outras patologias sem relação direta com esta
deposição, das quais se destacam a hipertensão arterial (HTA), a doença renal crónica
(DRC), a síndrome de resistência à insulina, a síndrome metabólica (SM) e, finalmente, a
8 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
doença cardiovascular (DCV).(2,6-11) Apesar de existirem inúmeros estudos a
documentarem estas associações, mantêm-se muitas dúvidas sobre se existe uma
verdadeira relação causal relativamente a cada uma destas patologias. No caso concreto da
DCV, atualmente a doença mais prevalente e dispendiosa para a sociedade,(1,12) os estudos
publicados até agora são díspares e frequentemente falham no estabelecimento de uma
inequívoca relação causal. Assim, permanece a dúvida se a hiperuricemia é realmente um
fator de risco independente para o desenvolvimento de DCV ou se se trata unicamente de
um marcador da existência de outros fatores de risco, já que níveis elevados de uratos estão
geralmente associados a fatores de risco estabelecidos para DCV, nomeadamente a idade
avançada, o sexo masculino, a HTA, a SM, a DRC, entre outros.(9) Por outro lado, apesar
de o ácido úrico ter características comprovadas de antioxidante, tratando-se de um dos
antioxidantes mais importantes do plasma,(1) a relação entre o ácido úrico e a DCV parece
envolver tanto mecanismos inflamatórios como de stress oxidativo.(13)
Outro dado importante a ter em conta nesta discussão relaciona-se com a
possibilidade de tratamento da hiperuricemia com fármacos como o alopurinol, um
inibidor da xantina oxídase (XO), utilizado no tratamento da gota, que ao diminuir os
níveis de ácido úrico plasmáticos poderia ter algum papel na prevenção da doença
cardiovascular.
Assim, o objetivo principal deste trabalho é rever e discutir estudos recentes sobre a
relação da hiperuricemia com a DCV e tentar chegar a uma conclusão fundamentada sobre
a contribuição da hiperuricemia para o desenvolvimento da principal causa de morte no
mundo ocidental. Também é objetivo deste trabalho discutir as bases patofisiológicas
envolvidas nesta possível relação e fazer uma reflexão sobre as potencialidades do
tratamento da hiperuricemia com vista à diminuição do risco de DCV.
9 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Material e Métodos
Na elaboração deste artigo de revisão recorreu-se à internet para reunir os artigos
necessários. Foi utilizado o motor de busca Pubmed e as palavras-chave usadas foram:
ácido úrico, hiperuricemia, gota, doença cardiovascular, inflamação, stress oxidativo,
fatores de risco cardiovasculares, doença renal crónica, hipertensão arterial, síndrome
metabólica, tratamento. De entre os artigos reunidos foram utilizados trabalhos do tipo
experimental, revisões científicas e meta-análises publicadas entre 2005 e 2010.
10 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Relação do ácido úrico com a inflamação e o stress oxidativo
Vários estudos têm evidenciado o papel pró-inflamatório potente do ácido úrico,
particularmente evidente nas crises de artrite gotosa. Estudos recentes têm mostrado que
este efeito inflamatório não se limita às articulações, podendo afetar as paredes dos vasos
sanguíneos conduzindo à lesão endotelial.(1,12) O ácido úrico parece ter um papel pró-
inflamatório por estimular a libertação da proteína quimioatrativa dos monócitos (MCP-1)
e das interleucinas 1β (IL-1β) e 6 (IL-6), estimular a síntese de fator de necrose tumoral α
(TNF-α),(1,14) bem como a libertação do fator de crescimento derivado das plaquetas
(PDGF), a proliferação das células do músculo liso vascular(1,15,16) e a ativação de algumas
enzimas inflamatórias, nomeadamente a ciclo-oxigenase 2 (COX-2).(15) A produção de
proteína C reativa (PCR) pelas células endoteliais e da musculatura lisa também parece ser
estimulada pelo ácido úrico. A PCR para além de ser um marcador da resposta inflamatória
sistémica é importante como fator preditivo na doença cardiovascular por estar envolvida
no processo aterosclerótico.(15) A endotelina-1 (peptídeo com potente efeito vasoconstritor)
também parece aumentar perante o ácido úrico, podendo estar envolvida no estímulo para a
produção de TNF- α.(1)
No que toca ao stress oxidativo, o ácido úrico tem importantes capacidades
antioxidantes protegendo as células cardíacas, vasculares e neurais do stress oxidativo,(16,17)
já que é capaz de estabilizar a vitamina C no plasma (composto com propriedade
antioxidantes), bloquear a formação de peroxinitrito (formado pela reacção do óxido
nítrico (NO) com o anião superóxido) e neutralizar os radicais superóxido, peroxilo,
hidroxilo e oxigénio singleto.(18) Apesar disso apresenta também propriedades de oxidante
e de formação de radicais livres, nomeadamente aquando da sua formação pela XO(1,4,13,18)
e na reação com o peroxinitrito.(17) As propriedades oxidativas do ácido úrico resultam em
aumento da oxidação de lípidos, diminuição da síntese de NO (composto com potente
11 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
efeito vasodilatador e com propriedades anti-inflamatórias) e consequentemente em
disfunção endotelial.(16,19) Assim, e segundo as últimas evidências científicas, o ácido úrico
comporta-se, por um lado, como um antioxidante que beneficia a função endotelial se
aumentado de forma aguda atuando a nível intravascular e, por outro lado, como pró-
oxidante com efeito a nível intracelular se o seu aumento for crónico.(4,12,16,18)
12 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Hiperuricemia e doença cardiovascular: comorbilidades associadas
A associação da hiperuricemia com muitos dos fatores de risco para DCV torna
bastante difícil determinar se o ácido úrico tem de fato um papel na etiologia desta
patologia ou se se trata unicamente de um marcador de risco dependente da presença de
outros fatores de risco, como a HTA, a doença renal e a SM.(4) Assim, para além de ser
importante discutir a relação entre o ácido úrico e a DCV, torna-se também fundamental
analisar a relação do ácido úrico com as outras comorbilidades que aumentam o risco de
DCV, nomeadamente a HTA, a doença renal e a SM.
Hipertensão arterial
Atualmente existem inúmeras evidências científicas, demonstradas em vários
estudos epidemiológicos e biológicos, de que a hiperuricemia poderá resultar em HTA.(9)
Apoiando esta hipótese, Mazzali M. et al demonstrou que a inibição da uricase nos ratos
induz hiperuricemia que resulta no desenvolvimento de HTA após cerca de 3 semanas,
revertendo com a administração de alopurinol ou outro agente uricosúrico.(20) Daniel I.
Feig et al após ter encontrado em 2003 uma prevalência de 89% de hiperuricemia em
jovens com HTA primária que era consideravelmente maior que a encontrada nos
controlos (0%), HTA secundária (30%) e HTA de “bata branca” (0%),(21) demonstrou em
2008 que o tratamento com alopurinol em adolescentes com HTA recentemente
diagnosticada tem como efeito a diminuição da tensão arterial.(22)
A proliferação de músculo liso vascular associada à perda da ação vasodilatadora
do NO parece ser um importante estímulo à constrição do leito vascular(6,9,12) que em
associação com a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e disfunção
endotelial,(23) parecem explicar a elevação da tensão arterial associada à
13 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
hiperuricemia.(4,9,22) Numa primeira fase a HTA é dependente da hiperuricemia e da renina
circulante,(4,11) supondo-se que nesta etapa da progressão a diminuição do ácido úrico
possa ter um papel importante na reversão da HTA.(22) Com a progressão do quadro clínico
surge doença microvascular renal que torna a HTA dependente da função renal e sensível
ao NaCl,(4,11,22) sendo, por isso, aparentemente irreversível mesmo que a normouricemia
seja restaurada.(20) Nos indivíduos hipertensos é sugerido um ciclo vicioso: a HTA induz
isquemia intra-renal que aumenta a atividade simpática que, por sua vez, diminui a
clearence do ácido úrico.(11,24)
Doença renal
Apesar de ser clara a relação entre a hiperuricemia e a DRC, documentada em
inúmeros estudos, o verdadeiro papel do ácido úrico no desenvolvimento e progressão da
DRC mantém-se incerto.(25) Segundo um estudo de Rudolf P. Obermayr et al, um aumento
ligeiro no nível sérico de ácido úrico (7-8,9mg/dl) está associado ao aumento do risco de
doença renal (taxa de filtração glomerular <60ml/min/1,73m2) em 2 vezes, enquanto o
aumento mais proeminente no nível sérico de ácido úrico (>8mg/dl) está associado a um
risco 3 vezes superior ao da população normal.(26) Assim, é fundamental perceber se o
ácido úrico é apenas um marcador sensível de disfunção renal ou, pelo contrário,
desempenha um papel causal na doença renal.
Em modelos biológicos foi observado que a hiperuricemia induz hipertrofia e,
eventualmente, esclerose glomerular, arteriolopatia aferente e lesão tubulo-intersticial
progressiva independentemente da formação de cristais de urato (que ocorre comummente
na nefropatia gotosa).(9,25,27) Esta lesão está associada à ativação do sistema renina-
angiotensina-aldosterona e ao aumento das pressões arteriais sistémica e
14 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
glomerular.(24,25,28,29) Também foi documentada uma arteriolopatia aferente,
independentemente das alterações da pressão arterial sistémica, que advém, não só do
efeito do sistema renina-angiotensina-aldosterona, mas também do efeito direto do ácido
úrico na proliferação do músculo liso vascular, resultando na limitação da resposta
autoregulatória da arteríola aferente.(25,26,29) Paralelamente a estes efeitos ocorre também
algum grau de inflamação com expressão da enzima COX-2 e infiltração de
macrófagos.(25,26,28) Com o espessamento e vasoconstrição da arteríola aferente ocorrerá
elevação da pressão intraglomerular associada a vasculopatia pré-glomerular que resulta
em lesão isquémica tubulo-intersticial por comprometimento da circulação pós-
glomerular.(25,26,29) A hiperuricemia também induz uma diminuição nos níveis de NO e um
aumento nos níveis de endotelina-1, resultando na vasoconstrição e consequente redução
no fluxo sanguíneo medular do rim.(25) Sánchez-Lozada LG. et al propõem que estas
alterações se devam fundamentalmente aos efeitos oxidativos do ácido úrico, já que foi
possível prevenir os efeitos sistémicos e renais da hiperuricemia numa população de ratos
(induzida por um inibidor da uricase, o ácido oxónico) através da administração de um
antioxidante mimético da superóxido dismutase (tempol). Nesta população de ratos apesar
dos níveis de ácido úrico serem tão elevados como na população controlo, à qual não se
administrou tempol, o dano pré-glomerular não ocorreu e a pressão arterial e glomerular
mantiveram-se em valores normais, ao contrário do que aconteceu na população
controlo.(17)
Assim, com base nas últimas evidências científicas, é improvável que a
hiperuricemia seja um simples marcador de lesão renal, mas, pelo contrário, parece estar
envolvida na génese dessa lesão.(28,29) As alterações hemodinâmicas descritas induzidas
pela hiperuricemia deverão estar na base da progressão da lesão renal nos indivíduos
15 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
hipertensos, estabelecendo-se assim uma relação entre a HTA e a lesão renal associadas à
hiperuricemia.(27,30)
Síndrome metabólica
A síndrome metabólica compreende alterações metabólicas inter-relacionadas que
incluem a intolerância à glicose (oral ou de jejum) e diabetes mellitus, a resistência à
insulina, a obesidade abdominal, a dislipidemia e a HTA, todas entendidas como fatores de
risco cardiovascular.(11,31) Existe uma relação entre a hiperuricemia e a SM, tendo sido
demonstrado em vários estudos que os níveis séricos de ácido úrico são mais altos nos
indivíduos com maior número de variáveis da SM.(32) Ao longo dos anos inúmeros estudos
esclareceram que a hiperinsulinemia diminui a excreção renal do ácido úrico, aumentando
assim os seus níveis séricos.(2,9,11) Contudo, atualmente têm surgido cada vez mais
evidências de que a hiperuricemia pode ter um papel causal importante no
desenvolvimento da SM, nomeadamente no que toca à hiperinsulinemia.(2,9,11)
O aumento da ingestão de alimentos ricos em frutose (principalmente na forma de
sacarose e na forma de xarope de milho rico em frutose) tem aumentado marcadamente nas
últimas décadas e está epidemiologicamente associado ao aumento da prevalência da
obesidade e da SM nos países ocidentais(11,31,33). A ingestão aumentada de frutose, ao
contrário do que acontece com os outros glícidos, está associada ao aumento dos níveis
séricos de ácido úrico,(9,11,33,34) apontando para um possível papel da hiperuricemia na
patogénese da síndrome metabólica.(9,11,31) Foi demonstrado que ratos alimentados com
uma dieta rica em frutose desenvolvem hiperuricemia e características típicas da SM,
nomeadamente hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, obesidade e HTA.(31) Neste estudo,
a diminuição dos níveis séricos de ácido úrico através da administração de alopurinol ou
16 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
benzbromarona (um agente uricosúrico) foi capaz de reverter e prevenir os efeitos da SM,
nomeadamente no que toca à resistência à ação da insulina, à HTA e à
hipertrigliceridemia.(31)
Como já se referiu, o ácido úrico inibe a biodisponibilidade do NO(9,11,17,19,31,33) que,
entre outras funções, é um composto fundamental para a ação da insulina, já que aumenta o
fluxo sanguíneo para o músculo-esquelético, promovendo a absorção de glicose.(11,31,33)
Assim, a diminuição dos níveis de NO inibe a dilatação arterial e bloqueia a ação da
insulina, resultando em resistência à insulina e consequentemente em hiperinsulinemia.(2)
Por outro lado a inflamação e o stress oxidativo induzidos pela hiperuricemia também
parecem estar envolvidos no desenvolvimento da resistência à insulina(9,35)
17 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Doença cardiovascular e hiperuricemia: estudos recentes
A associação da hiperuricemia com quase todos os fatores de risco para doença
cardiovascular (sendo o tabagismo a única excepção) torna difícil determinar se o ácido
úrico tem realmente um papel causal nestas condições ou se se trata apenas de um simples
marcador para os indivíduos com risco elevado.(4,11) É importante ter também em conta que
o ácido úrico pode estar na génese da DCV não só de forma independente de outros fatores
de risco para esta doença, mas também através de mecanismos que envolvem a HTA, a
DRC e a SM, já que todos estão comprovadamente envolvidos na patofisiologia da doença
cardíaca.(4,12)
Nesta análise da relação entre os níveis séricos de ácido úrico e o risco
cardiovascular, importa ter em conta as diferenças entre gota e hiperuricemia, já que a
hiperuricemia não implica o diagnóstico de gota. Hyon K. Choi et al num grande estudo de
cohorte prospetivo reportaram um maior risco de morte por qualquer causa, um maior risco
de morte por causas cardiovasculares e um maior risco de morte por doença coronária em
homens com gota com ou sem doença cardíaca de base, independentemente de outros
fatores como idade, sexo, uso de diuréticos e aspirina, fatores de risco dietéticos, diabetes
mellitus, hipercolesterolemia e HTA.(36) Eswar Krishnan et al em 2006 descreveram uma
relação de risco independente entre hiperuricemia e enfarte agudo do miocárdio (OR=1,11
[intervalo de confiança a 95% de 1,08-1,15; p<0,001]) em homens, reportando um risco
ainda maior nos indivíduos com gota (OR=1,26 [intervalo de confiança a 95% de 1,14-
1,40; p<0,001]).(37) Apesar destes achados, dois anos mais tarde, Eswar Krishnan e outra
equipa de investigadores, numa população de 9105 homens com história de doença
cardiovascular, apenas encontraram uma associação estatisticamente significativa entre
hiperuricemia e DCV quando o diagnóstico de gota estava presente.(38) Similarmente,
Chang-Fu Kuo et al analisaram uma população heterogénea de cerca de 60.000 doentes
18 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
taiwaneses tendo verificado que nesta população o diagnóstico de gota, e não a
hiperuricemia por si só, representou um fator de risco independente para morte por
qualquer causa e para morte por doença cardiovascular, após ajuste para outros fatores
(idade, sexo, componentes da síndrome metabólica e proteinúria). Neste estudo, mesmo
depois de limitar a análise a doentes com taxa de filtração glomerular (TFG)
>60ml/min/1.73m2, a relação continuou estatisticamente significativa.(39) Assim, não é
claro se a hiperuricemia é o mediador da relação entre a doença gotosa e a doença
cardiovascular, já que a gota é causada por níveis elevados de ácido úrico séricos e
subsequente cristalização, mas nem todos os doentes com hiperuricemia desenvolvem gota,
podendo, por isso, haver outros fatores envolvidos nesta relação.(38) Por outro lado, os
doentes com gota geralmente sofrem de hiperuricemia crónica associada a episódios
inflamatórios intensos que afetam preferencialmente as articulações.(39) Esta resposta
inflamatória presente nas crises de gota, e, eventualmente, numa última fase da doença de
uma forma persistente, pode por si só ser pró-aterogénica, não estando limitada apenas à
articulação, promovendo assim um ambiente pró-trombótico que pode conduzir a eventos
coronários agudos através da inflamação da parede vascular e dano endotelial.(1,12,37,38)
Assim, parece haver um maior risco cardiovascular na presença do diagnóstico de gota por
três grandes razões: grau da hiperuricemia, resposta inflamatória e ação da enzima XO na
produção de radicais livres.(40) Shih-Yang Chen et al demonstraram que entre doentes com
gota estabelecida, o risco de enfarte agudo do miocárdio é proporcional à duração e
severidade da doença e ao valor sérico de ácido úrico.(41)
Apesar de estes estudos apontarem para uma relação mais evidente entre a gota e a
doença cardiovascular, têm surgido evidências crescentes que suportam uma associação
entre a hiperuricemia assintomática e a aterosclerose. Esta associação pode ser avaliada
através do estudo ecográfico do grau de espessamento da íntima-média (IMT) carotídea
19 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
que representa um marcador de doença aterosclerótica, diretamente associada à DCV.(10)
Montalcini et al demonstrou uma associação estatisticamente significativa entre o aumento
dos níveis de ácido úrico e o aumento da IMT carotídea em mulheres pós-menopausa,
independentemente de outros fatores de risco cardiovascular, nomeadamente a SM.(42)
Num estudo recente com 4866 participantes de ambos os sexos verificou-se uma
associação crescente entre o aumento dos níveis séricos de ácido úrico e as placas
ateroscleróticas da carótida nos homens com ou sem fatores de risco cardiovasculares, não
tendo sido possível estabelecer tal relação nas mulheres.(43) A impossibilidade de
estabelecer esta relação nas mulheres deste estudo parece estar associada ao fato de que as
mulheres na pré-menopausa ainda estão sob o efeito uricosúrico e protetor cardiovascular
dos estrogénios, ao contrário das mulheres na pós-menopausa,(43) tal como comprova o
estudo de Montalcini et al.(42) Tavil et al demonstraram que níveis séricos aumentados de
ácido úrico estão associados à aterogénese independentemente da HTA, já que indivíduos
com HTA e hiperuricemia têm um grau de IMT carotídea significativamente superior ao
dos indivíduos com HTA, mas sem hiperuricemia.(44) Ainda sobre a associação da
aterosclerose com a hiperuricemia, Carmelinda Ruggiero et al, verificaram num cohorte de
957 indivíduos que existe uma associação positiva e estatisticamente significativa entre os
níveis séricos de ácido úrico e os níveis séricos de alguns marcadores inflamatórios,
nomeadamente PCR e IL-6.(14) Como foi referido anteriormente, o ácido úrico parece
estimular a expressão da PCR, um marcador de inflamação, que é comprovadamente um
fator de risco independente para doença cardiovascular.(6,15) Para além de seu valor como
biomarcador, evidências recentes têm demonstrado que esta proteína pode ter um efeito
direto nos processos ateroscleróticos.(15)
Recentemente também tem crescido o interesse científico sobre o possível papel do
ácido úrico como fator de risco para acidentes vasculares cerebrais (AVC). Numa meta-
20 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
análise recente em que se analisou um total de 16 estudos foi demonstrado que a
hiperuricemia está associada a um risco mais elevado de AVC, assim como de mortalidade
por AVC.(45) Num grande estudo populacional prospetivo de 2006, verificou-se uma
associação estatisticamente significativa entre os níveis aumentados de ácido úrico e
enfarte do miocárdio e AVC (isquémico e hemorrágico). O ajuste para outros fatores de
risco cardiovascular atenuou apenas de forma leve estas associações.(46) Milionis et al num
estudo de caso-controlo verificaram que os indivíduos com AVC isquémico/não embólico
evidenciaram níveis séricos de ácido úrico significativamente superiores quando
comparados com uma população controlo sem história de doença cardiovascular. Esta
associação manteve-se estatisticamente significativa após ajuste para outras variáveis
(sexo, idade, índice de massa corporal, HTA, diabetes mellitus, perfil lipídico e tratamento
farmacológico).(47)
Apesar da controvérsia, a hiperuricemia também pode ter um papel importante na
progressão e génese da insuficiência cardíaca crónica, podendo-se tratar de um marcador
independente de mau prognóstico perante o diagnóstico desta patologia.(1,5,48) A possível
ligação entre a produção aumentada de ácido úrico e o dano do miocárdio parece estar
associada à atividade aumentada da XO, enzima chave na síntese de ácido úrico, a partir da
qual há produção de radicais livres.(11) Ao que parece, a enzima XO, para além dos seus
efeitos ao nível da disfunção endotelial via produção de radicais livres,(48) contribui para a
hipertrofia cardíaca, fibrose miocárdica, remodelação ventricular esquerda e alteração da
contractilidade responsáveis pelo agravamento da função cardíaca na insuficiência cardíaca
crónica.(5) Strasak et al, num estudo de cohorte recente em homens austríacos
demonstraram uma associação significativa entre níveis aumentados de ácido úrico e morte
por insuficiência cardíaca congestiva, assim como por AVC. Neste estudo não foi possível
estabelecer uma relação estatisticamente significativa após ajuste para possíveis fatores de
21 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
confusão entre a hiperuricemia e a morte por doença coronária.(49) Pascual-Figal et al num
estudo de 212 doentes internados por insuficiência cardíaca aguda e disfunção sistólica do
ventrículo esquerdo também apontam para um possível papel do ácido úrico como
marcador de mau prognóstico (nova admissão hospitalar por insuficiência cardíaca ou
morte) nestes doentes.(50)
Apesar das evidências crescentes que ligam a hiperuricemia à doença coronária,
este tema ainda é fonte de controvérsia. Wheeler et al, num estudo recente que engloba
uma meta-análise de 15 estudos prospetivos e um estudo de caso-controlo concluem que é
improvável que a hiperuricemia seja por si só um fator major determinante de doença
coronária, assim como advogam que a sua determinação sérica tem pouca utilidade na
predição desta doença.(51) Contudo, numa meta-análise de 26 estudos de cohorte
prospetivos foi verificada uma associação modesta significativa entre a hiperuricemia e a
ocorrência de eventos coronários, independentemente dos fatores de risco cardíacos
tradicionais, tendo-se verificado um aumento de 12% no risco de morte por doença
coronária cardíaca por cada aumento de 1mg/dl de ácido úrico. A associação foi
significativamente mais forte nas mulheres.(52)
Adriana G. Ioachimescu et al num estudo alargado de cohorte de 3098 pacientes de
ambos os sexos e com fatores de risco cardiovasculares, verificaram que, mesmo após
ajuste para outros fatores de risco, o nível de ácido úrico sérico é um fator de risco
independente para a morte por qualquer causa, tendo sido calculado um aumento de 26%
no risco de morte por cada aumento de 1mg/dl no ácido úrico sérico. Contudo, esta relação
perde significado quando se consideram apenas pacientes sem história de doença
coronária, apesar de manter significado estatístico nos doentes com história coronária
anterior.(53) Similarmente, um estudo de cohorte prospetivo recente realizado em doentes
taiwaneses mostra também que a hiperuricemia é um fator de risco independente para
22 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
morte por qualquer causa, assim como para morte por evento cardiovascular e para morte
por AVC na população geral e em doentes com elevado risco cardiovascular (doentes com
diabetes mellitus ou HTA). Esta correlação foi mais forte nas mulheres do que nos homens,
apesar de a proporção de homens com hiperuricemia ser significativamente maior. Neste
estudo quando se considera apenas um subgrupo de doentes de baixo risco (sem diabetes
mellitus ou HTA) a associação da hiperuricemia com a mortalidade deixa também de ter
significado estatístico.(54) Outro estudo em que se seguiram durante 3 anos doentes com
estenose coronária ≥75% concluiu que a hiperuricemia é um fator preditivo independente
para eventos cardiovasculares, assim como para morte por qualquer causa nestes doentes
com elevado risco cardiovascular.(55) Segundo Baker et al, a hiperuricemia é
provavelmente um fator de risco independente para DCV em indivíduos de alto risco, mas
a magnitude de risco atribuível à hiperuricemia é pequena em indivíduos saudáveis.(56) Na
sua revisão bibliográfica, 10 dos 11 estudos em populações de alto risco, onde foram
registados maior número de eventos cardiovasculares, demonstraram evidências de uma
associação independente entre hiperuricemia e doença cardiovascular, mas apenas 6 dos 10
estudos em populações de baixo risco analisados demonstraram evidências dessa relação.
Assim, ao que parece, a hiperuricemia pode ser tanto um fator de risco dependente
quanto independente para doença cardiovascular, sendo mais provável tratar-se de um fator
de risco cardiovascular independente em indivíduos negros, mulheres, e pacientes com
risco cardiovascular elevado.(9,12) Por outro lado, o efeito da hiperuricemia nas doenças
cardiovasculares apesar de parecer consistente parece ser modesto quando comparado com
outros fatores de risco.(6)
23 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Tratamento da hiperuricemia e doença cardiovascular
Com as evidências crescentes apontando para uma relação entre a hiperuricemia e a
doença cardiovascular, a doença renal, a HTA e a síndrome metabólica, coloca-se a
questão pertinente sobre o papel do tratamento farmacológico da hiperuricemia na redução
do risco para estas patologias. Sobre este tema devemos ter em conta que a terapêutica
farmacológica nunca é livre de riscos e como tal deve ser extensamente estudada de forma
a assegurar o benefício sobre os riscos e malefícios. Como tal, atualmente não é
recomendado o tratamento da hiperuricemia assintomática, já que os benefícios e riscos de
tal intervenção ainda não foram plenamente clarificados.(6,8,9) Apesar disto muitos avanços
têm sido feitos nesta área e através destes estudos puderam-se clarificar algumas questões
sobre o papel do ácido úrico na patofisiologia destas entidades clínicas.
George et al, em dois estudos, documentam que a inibição da enzima XO com
alopurinol e a consequente redução dos níveis de ácido úrico melhora a função endotelial e
fluxo sanguíneo periférico entre doentes com insuficiência cardíaca crónica, ao contrário
do que acontece com a simples redução do ácido úrico com o probenecide (fármaco
uricosúrico). Assim, a associação da hiperuricemia com a doença cardiovascular parece
estar relacionada com a geração de radicais livres e consequente stress oxidativo pela
enzima XO. Este grupo de investigadores também documenta que uma maior dose de
alopurinol diária (600mg/dia vs 300mg/dia) tem efeitos significativamente maiores na
melhoria da função endotelial e fluxo sanguíneo periférico, apesar de os efeitos na redução
do ácido úrico serem similares.(57) Resultados semelhantes foram documentados num
estudo em doentes diabéticos, no qual a diminuição dos níveis séricos de ácido úrico com a
oxídase do urato não teve qualquer efeito na função endotelial.(58) Segundo Reyes, o
tratamento da insuficiência cardíaca com diuréticos que aumentam os níveis de ácido úrico
pode ser benéfico porque, ao contrário da formação de ácido úrico promovida pela XO,
24 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
não é acompanhado da geração de radicais livres, podendo ser aumentada a capacidade
antioxidante do plasma via aumento do ácido úrico.(59)
Um estudo realizado em doentes com insuficiência cardíaca crónica o uso de
alopurinol apesar de não ter alterado a capacidade de exercício, diminuiu
significativamente os valores séricos do peptídio natriurético tipo B (BNP – que é um
importante fator prognóstico na insuficiência cardíaca crónica) nos doentes tratados
comparativamente com os controlos.(60) Em outro estudo sobre o efeito do oxipurinol
(metabolito ativo do alopurinol) em doentes com insuficiência cardíaca crónica, este
fármaco não foi benéfico no tratamento da insuficiência cardíaca comparativamente ao
tratamento ótimo actual, mas foram observados alguns benefícios num subgrupo de análise
(ácido úrico >9,5mg/dl).(61)
Um estudo randomizado que avalia a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1),
um marcador pró-inflamatório, em doentes com AVC isquémico recente tratados com
alopurinol, demonstrou que para além de uma redução significativa nos níveis de ácido
úrico, a ICAM-1 também diminuiu significativamente no grupo de doentes tratados com
alopurinol em dose alta comparativamente aos doentes tratados com dose baixa e àqueles
sem tratamento com alopurinol.(62)
Num estudo em doentes hiperuricémicos com função renal normal (TFG
>60ml/min) o tratamento com alopurinol durante 12 semanas melhorou significativamente
os valores de ácido úrico sérico, pressão arterial diastólica e sistólica, TFG e PCR [71].
Num estudo de 2008 de Feig et al, referido anteriormente, também foi possível constatar
que o tratamento com alopurinol de adolescentes com HTA recentemente diagnosticada
tem como efeito a diminuição dos valores da pressão arterial diastólica e sistólica.(22)
No que toca à doença renal crónica, um estudo de Goicoechea et al mostrou que o
tratamento para diminuir os níveis séricos do ácido úrico com alopurinol em doentes com
25 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
insuficiência renal (TFG <60ml/min) pode na verdade melhorar a função renal, diminuir a
rapidez de progressão da doença renal crónica e diminuir os níveis de PCR. O
abrandamento da deterioração renal mostrou-se independente da utilização de inibidores do
sistema da renina-angiotensina-adosterona, entre outros fatores (sexo, idade, PCR, diabetes
mellitus e albuminúria). Adicionalmente foi documentada uma redução no risco
cardiovascular e de hospitalização por qualquer causa nos doentes tratados com alopurinol
em comparação com a população controlo.(63) Num estudo em doentes com insuficiência
renal crónica estadio 3-4, hipertensos e com hiperuricemia foi avaliado o impacto da
suspensão do tratamento crónico com alopurinol no controlo da HTA e na taxa de
progressão da doença renal crónica, documentando-se um agravamento significativo da
função renal e da HTA e um aumento significativo na excreção de fator transformador de
crescimento β1 (TGF-β1) nos doentes que não estavam a ser tratados com bloqueadores do
sistema renina-angiotensina-aldosterona. A excreção de TGF-β1 foi usada como marcador
da inflamação intra-renal, já que se trata de uma citocina pró-esclerótica envolvida na
síntese da matriz extracelular. Estes achados mostram o papel importante do sistema
renina-angiotensina-aldosterona na associação entre a hiperuricemia e a HTA, mostrando
que mesmo em doentes com disfunção renal o bloqueio deste sistema tem efeitos benéficos
e que a hiperuricemia perpetua a HTA.(64)
Relativamente ao possível papel do tratamento da hiperuricemia na síndrome
metabólica, um estudo recente avaliou os efeitos metabólicos e renais do febuxostat
(inibidor seletivo da XO ainda em estudo) em ratos com SM induzida por dieta rica em
frutose. Estes ratos comparativamente com os controlos apresentavam hiperuricemia,
HTA, assim como níveis elevados de triglicerídeos e insulina plasmáticos, parâmetros que
diminuíram de forma significativa com o tratamento com o febuxostat. Os ratos com
síndrome metabólica em tratamento com febuxostat também apresentaram reduções
26 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
significativas da pressão glomerular, vasoconstrição renal e área da arteríola aferente em
comparação com os ratos com síndrome metabólica não tratados.(65)
27 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
Conclusão
Apesar de o ácido úrico poder ser encarado como um antioxidante importante, cada
vez mais evidências têm surgido a apontarem para o seu efeito de oxidante que promove a
disfunção endotelial, inflamação, défice de NO, entre outros efeitos nefastos, através
principalmente da ação da XO aquando da sua síntese. Atualmente há uma preponderância
de estudos que suportam a teoria de que o ácido úrico representa um fator de risco
independente não só para HTA, DRC e SM, como também para DCV. Isto é
particularmente evidente nos doentes com risco cardiovascular aumentado. A
patofisiologia destas relações não está inteiramente clarificada, mas os estudos em animais
têm sido uma importante ajuda.
Apesar das inúmeras evidências que apoiam o possível benefício do tratamento da
hiperuricemia na redução do risco cardiovascular, ainda não é consensual na comunidade
científica o seu uso em doentes com hiperuricemia assintomática. Assim torna-se
fundamental a realização de mais estudos sobre este tema em doentes com elevado risco
cardiovascular, já que o tratamento farmacológico da hiperuricemia pode representar uma
nova arma terapêutica importante contra a doença cardiovascular.
28 Hiperuricemia como fator de risco cardiovascular
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