Lectura 3- Estructura Cromosómica

7/26/2019 Lectura 3- Estructura Cromosmica

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GENTICACAPTULO 2

Prof. Ramss Salas AsenciosESTRUCTURA CROMOSOMICA

Desde el ADN hasta el cromosoma.

El idioma castellano construye palabras a partir de 26 letras (sin contar con la doble, porejemplo). La combinacin de estas letras genera un conjunto de longitud variable en la cualcada uno de sus componentes (letras) tiene una posicin especfica para transmitir unconcepto o idea. Por ejemplo, la palabra ROMA (una ciudad) est conformada por cuatroletras, las cuales, si estuvieran en posiciones diferentes (AMOR) estaran transmitiendo otroconcepto (un sentimiento). Un conjunto que est conformado por unidades con posicionesespecficas (haciendo factible el reconocimiento del orden de cada uno de ellos), sedenomina secuencia.

En el caso del ADN, ste est compuesto por una secuencia de nucletidos, los cuales sonreconocidos por la base nitrogenada que contienen, las cuales. Al igual que las letras delalfabeto, conforman secuencias de longitud variable, cada una de las cuales permitir luegola sntesis de una protena especfica. A estas secuencias que primero son transcritas en

una cadena de ARN y que luego en el citoplasma participan en la sntesis de protenas, seles denomina gen.

Cada una de las clulas de un organismo contiene exactamente la misma cantidad de ADN;por lo tanto llevan la misma informacin gentica, pero por un proceso conocido comodiferenciacin celular, cada clula permite la transcripcin especfica segn el momento deldesarrollo y segn el tipo de clula de algunos genes y no la de otros. La consecuencia deesto es que cada clula contiene una gran cantidad de ADN. Se ha calculado que unaclula de un organismo multicelular (como el humano) puede llegar a conteneraproximadamente dos metros de ADN. Estiradas y unidas, todas las cadenas de ADN detodas las clulas del organismo tendran una longitud final de ciento sesenta mil millones dekilmetros, o casi seis das-luz. Considerando que el ncleo de una clula tieneaproximadamente un dimetro entre 5 a 30 micas, contener una hebra de ADN de dos

metros requiere una forma eficaz de condensacin o empaquetamiento, considerando quetoda esta molcula debe desenrollarse cada vez que se requiera una replicacin, y queporciones diferentes tambin se desarrollan de manera especfica para transcribir los genesque contienen. La forma de generar esta compactacin del ADN es a travs de suasociacin con las histonas.


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Las histonas son protenas bsicas (ricas en aminocidos bsicos comolisina y/o arginina) que por su naturaleza se asocian a la cadenaelectronegativa del ADN. Existen cinco tipos de histonas: la histona H1,

H2A, H2B, H3 y la H4. A diferencia de la histona H1, las restantes seasocian entre s por duplicado, conformando un bloque de ochoprotenas, llamado octmero. Sobre este octmero, el ADN realiza unavuelta y tres cuartos, enrollando as la mayor parte de su longitud. Elconjunto de octmero de histonas y la porcin de ADN enrollada sobrel, se denomina nucleosoma. En cada nucleosoma queda enrolladauna secuencia de 146 pares de bases del ADN. Entre dos nucleosomasqueda una porcin de ADN sin enrollarse (entre 0 y 80 nucletidos),conocida como ADN espaciador o ligador (linker). Considerando undimetro por nucleosoma de 11 nanmetros (o 11 x 10

-9 metros), el

contenido nuclear de ADN como 4 x 109 pares de bases, y que en

promedio un nucleosoma y el ADN espaciador adyacente suman 200pares de bases, se necesitaran 20 millones de nucleosomas paracondensar los dos metros de ADN nuclear, quedando los dos metrosiniciales de ADN a una longitud de 0.22 metros, o 22 centmetros. Elcontenido total de nucleosomas en cualquiera de los diferentes gradosde compactacin, y que est presente en el ncleo, se denominacromatina. Sin embargo, este grado de compactacin de 100 veces,an es demasiado grande para el volumen nuclear. Esto implicar quedeben existir nuevos grados adicionales de compactacin. En primerlugar, es la histona H1 la que juega un rol importante en lacompactacin posterior de la cromatina, primero formando un solenoidede 30 nanmetros de dimetro, y luego permitiendo que este solenoidese siga enrollando sobre s y sobre un esqueleto proteico hasta generarcuerpos cada vez ms y ms compactos y pequeos, los cuales sonconocidos como cromosomas, y que se pueden ver a travs delmicroscopio ptico compuesto durante la divisin celular. El mximogrado de compactacin de la cromatina se logra en la metafase, fase dela divisin en la cual los cromosomas ests completamente preparadosy definidos para su posterior distribucin en las futuras dos clulas hijas.Hay que tomar en cuenta que el nombre de cromosoma se ha utilizadoen trminos de microscopa, pero en la actualidad este trmino ha sidoextendido al contenido de ADN (y por lo tanto la informacin gentica)que conforma el cromosoma.


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TIPOS DE CROMATINA

Heterocromatina.

Es una forma ms condensada de la cromatina, por lo que tienems capacidad de pigmentarse con los colorantes nucleares. Seconsidera que contiene un mayor contenido de histona H1, lo cualayudar a esta alta compactacin, consecuencia de la cual no sefacilita el desenrollamiento del ADN que lo contiene para latranscripcin de sus genes. Es por eso que se dice que laheterocromatinizacin es un mecanismo de regulacin gentica,imposibilitando la expresin de esos genes. La heterocromatina selocaliza de preferencia en la periferia del ncleo eucariote, y cuandose compactan los cromosomas, principalmente cercanos a los

telmeros y al centrmero. Existen dos tipos de heterocromatina:

La heterocromatina constitutiva, compuesta por regiones cromosmicas que se encuentran compactadas en cadauno de los diferentes tipos de clulas en los organismos. Esto permitira prcticamente una nula posibilidad deexpresin gentica. Otra funcin sera la de proteccin de la integridad del cromosoma. Los telmeros estncompuestos por regiones repetidas de ADN, las cuales si estuvieran desprotegidas, podran ser consideradas por lamaquinaria enzimtica como un dao gentico, lo cual por un lado sera una seal para la detencin del ciclo y por elotro una seal de activacin de nucleasas y otras enzimas que participan en la reparacin del ADN. Por ejemplo, enel caso del ser humano, los cromosomas Y, 1, 9 y 16 contienen grandes porciones de heterocromatina constitutiva,reconocidas gracias a tcnicas de coloracin especficas de bandeamiento cromosmico.

La heterocromatina facultativa es variable, y est compuesta por porciones de cromatina que estn altamentecondensadas en un tipo celular pero no en el otro. Esta heterocromatina tiene un rol pues de regulacin de laexpresin de los genes que deben ser expresados especficamente en un determinado tipo celular y en undeterminado tiempo (morfognesis y diferenciacin celular). El ejemplo tpico de heterocromatina facultativa es lallamada cromatina sexual, o corpsculo de Barr, constituido por el empaquetamiento de uno de los cromosomas Xen las hembras de los mamferos. El cromosoma X que se va a heterocromatinizar puede ser el que fue transmitidopor el padre o por la madre indistintamente. Esto sucede en un momento del desarrollo temprano de los embrioneshembras de mamferos, y una vez que una clula embrionaria heterocromatiniza uno de sus cromosomas X, todoslos linajes posteriores que se deriven de ella tendrn el mismo cromosoma X inactivado por este mecanismo. Elpatrn de formacin de heterocromatina facultativa es idntico en las clulas de un mismo tejido, e incluso igual enese mismo tejido de otras especies.

La formacin de heterocromatina se mantiene idntica en las clulas descendientes de una progenitora, lo que esconocido como herencia epigentica. Epigenticasignifica la herencia no de secuencias o grupos de genes, sinode mecanismos de regulacin o condensacin del material gentico (recordar la inactivacin del X).

Eucromatina.

La eucromatina es aquella porcin de cromatina que se encuentra en diferentes grados inferiores de compactacindel ADN, por lo cual deben contener a los genes con mayor probabilidad de transcripcin.


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MORFOLOGA DE LOS CROMOSOMAS

Como se ha mencionado anteriormente, los cromosomas como talson observados al microscopio ptico compuesto durante lametafase en su mximo grado de compactacin. Loscromosomas contienen una molcula lineal de ADN la cual recibeel nombre de cromtida. En las clulas somticas de losorganismos eucariotes, cada cromosoma se encuentra porduplicado, y cada uno de los componentes de este par sedenomina homlogo. Por lo tanto, cada cromosoma homlogocontiene exactamente la misma informacin gentica. Todos loscromosomas tienen un estrechamiento en su estructura

denominado constriccin primaria o centrmero, por lo que elcromosoma queda dividido en dos porciones o brazos. Losextremos finales de los brazos se denominan telmeros. Ambasestructuras, centrmeros y telmeros, son muy importantes parael cromosoma. El centrmero es el punto de unin de las fibrasdel huso acromtico o mittico, el cual va a permitir la migracinde los cromosomas durante la anafase de la divisin. Sin elcentrmero, el cromosoma no podra migrar a alguna de lasclulas hijas durante la mitosis, por lo que se perdera suinformacin o se obtendra una reparticin no equitativa de lainformacin gentica. Los telmeros estn constituidos porsecuencias repetitivas de ADN que favorecen la terminacin de lareplicacin de la cadena lineal del ADN. La sntesis de estas

secuencias repetitivas en el telmero, se realiza por la accin dela telomerasa. Sin el telmero, la replicacin se detendra y se


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activaran mecanismos de reparacin que, en vez de ser tiles,pueden daar la estructura y el contenido gentico del ADN. Porotro lado, los telmeros sirven como proteccin de las porcionesterminales del ADN y de su contenido gentico. Cada vez que hayuna divisin, los telmeros se acortan en cuanto el nmero derepeticiones que contiene. Esto forma parte del reloj molecularque cuenta el nmero de divisiones de cada tipo celular. Amedida que el telmero va acortando su longitud, el ADN quedaexpuesto a la accin de agentes dainos (radicales libresprincipalmente), cuya acumulacin causara daos genticos a lasclulas y por tanto la prdida de funciones por un lado, y por el otrola incapacidad de posteriores divisiones celulares. Este procesosera la base del envejecimiento celular.

Los cromosomas pueden ser clasificados morfolgicamente segnla posicin del centrmero, lo que puede originar una diferencia encuanto a la longitud de los brazos. Si el centrmero se encuentraen una posicin equidistante a ambos telmeros, el cromosoma sedenominar metacntrico; si el centrmero est desplazado a unadistancia ms cercana a uno de los telmeros, el cromosoma sersubmetacntrico; si el centrmero est mucho ms cerca de unode los telmeros, el cromosoma ser acrocntricoy, por ltimo siel centrmero coincide con uno de los telmeros, el cromosomatendr slo un brazo y se denominar telocntrico. En el caso delser humano, los cromosomas son metacntricos, submetacntricosy acrocntricos. Los dems mamferos tienen adems

cromosomas telocntricos, el ser humano no.


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El conjunto de cromosomas presente en unaclula germinativa (espermatozoide u vulo)

representa al nmero haploide, mientras que enlas clulas somticas, cada cromosoma estacompaado por un homlogo, lo que genera unaduplicacin del nmero haploide de cromosomas(nmero diploide). Es por esa razn que en lasclulas somticas y por lo tanto en los individuoseucariotes multicelulares, se habla de pares decromosomas (haciendo referencia a la presenciade homlogos de cada cromosoma). Cuando seobtiene una figura en la cual se ordenan todos loscromosomas de una clula por homlogos, sedice que se ha obtenido un cariotipo. Entremachos y hembras, existe un par cromosmico

que no son iguales en contenido y por tanto eninformacin (cromosomas heterlogos). Estadesigualdad se hace presente en uno de los dosgneros, lo que permite reconocercromosmicamente a un macho y a una hembra.

A este par se le conoce como par sexual. Elresto de cromosomas se encuentran presentescomo pares de homlogos, y se les conoce comoautosomas.

Los cromosomas sufren de alteracionesestructurales y por tanto pueden cambiar enforma y en nmero. Parece que estas

modificaciones estn relacionadas con el procesoevolutivo, ya que dos especies estrechamenteemparentadas pueden tener una gran similitud encuanto al ordenamiento y nmero cromosmica,diferencindose entre s por uno o unos pocosrearreglo o reordenamientos de ciertas regiones ocromosomas. Por ejemplo, los cromosomashumanos y los del chimpanc, adems dealgunas reordenaciones menores, difieren en 10grandes reestructuraciones: los cromosomashumanos 1, 4, 5, 9, 12, 15, 16, 17 y 18 presentangrandes fragmentos invertidos respecto a loscorrespondientes en el chimpanc (cromosomas

homelogos: cromosomas pertenecientes adiferentes especies pero genticamenteequivalentes por derivar de un cromosomaancestral comn) y, adems, el cromosoma 2humano corresponde a la fusin de doscromosomas (el 12 y el 13) del chimpanc. Poreso, el nmero cromosmico humano es 2n = 46(incluyendo el par cromosmico sexual), mientrasque el del chimpanc es 2n = 48, al igual que eldel gorila y el orangutn, aunque en estas dosltimas especies los cromosomas equivalentesfusionados son el 11 y el 12.


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Prof. Ramss Salas AsenciosEl genoma

El concepto de genoma proviene de la segunda dcada del siglopasado y se la debemos a Winkler, quien consider al genomacomo el conjunto total de genes que pertenecen a una clulahaploide de una especie. Tambin podra considerarse como el

juego completo de instrucciones para producir un organismo, locual permitira acercar al concepto de genoma como sinnimo deacervo gentico. Esta definicin histrica de Winkler an estvigente, aunque se debe ampliar el significado para considerartambin a porciones del ADN que no llevan informacin que setraducir a protenas ni siquiera llegarn a transcribirse, como lassecuencias reguladoras (promotores, intrones, secuencias tipoenhancer) o los pseudogenes (porciones de ADN consecuencias muy similares a genes presentes en otras especies yque nunca llegarn a expresarse por lo que se consideran comorezagos evolutivos). Todas estas secuencias, transcribibles ono, son importantes para la estructura y el funcionamiento delgenoma y, por tanto, la que define y diferencia a cada individuoperteneciente a una especie. Es por eso que, por ejemplo, laUNESCO menciona en el artculo primero de su DeclaracinUniversal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos(1997) que el genoma humano constituye la unidad fundamentalde todos los miembros de la familia humana, as como elreconocimiento de su dignidad y su diversidad...

La secuenciacin final del genoma humano se concluy en dosfases, una primera en 2001, que podra ser considerada como unprimer borrador (Venter y col. 2001; International HumanGenome Sequencing Consortium, 2001), y otra definitiva

realizada en 2004 por el Consorcio Internacional coordinado porel Dr. Francis Collins (International Human Genome SequencingConsortium, 2004). El primer borrador, realizado en 2001 porambos grupos de investigacin, corresponda a un 90% de lasregiones eucromticas del genoma y tena bastantesimperfecciones; sin embargo, tres aos ms tarde, elInternational Human Genome Sequencing Consortium (2004)hizo pblica la secuencia prcticamente definitiva de ms de2.850 Mpb (2.851.330.913 pb) que suponen un 99% de lasregiones eucromticas del genoma humano, con unaprobabilidad de error menor que 1/100.000 bases. Lasecuenciacin realizada presenta solamente 341 interrupciones odiscontinuidades (gaps) frente a las 150.000 del borrador del ao

2001. Los autores estiman un nmero total de genes codificantespara protenas comprendido entre 20.000 y 25.000 (aunque mscerca al lmite inferior), que es un nmero ms pequeo que elmanejado en estimaciones previas, encontrando adems 1.183genes de origen reciente producidos por duplicacin as como 37genes recientemente fallecidos por haber adquirido unamutacin que los ha convertido en no funcionales. Reuniendosus propios resultados con otros datos disponibles, el ConsorcioInternacional present la siguiente versin actualizada delcatlogo de genes que codifican para protenas: 22.287 locignicos que producen un total de 34.214 transcritos (1,54 porlocus), con una media de 10,4 exones por locus (9,1 exones portranscrito) y un tamao total de 34 millones de bases (Mb)

equivalentes al 1,2% del genoma eucaritico. Por otra parte, lasregiones no traducidas de los transcritos suponen otras 21 Mb

Cromosoma Genes Bases

1 2968 245.203.898

2 2288 243,315,028

3 2032 199,411,731

4 1297 191,610,523

5 1643 180,967,295

6 1963 170,740,541

7 1443 158,431,299

8 1127 145,908,738

9 1299 134,505,819

10 1440 135,480,874

11 2093 134,978,784

12 1652 133,464,434

13 748 114,151,656

14 1050 105,311,216

15 1122 100,114,055

16 1098 89,995,999

17 1576 81,691,216

18 766 77,753,510

19 1454 63,790,860

20 927 63,644,868

21 303 46,976,537

22 288 49,476,972

Cromosoma X 1184 152,634,166

Cromosoma Y 231 50,961,097


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Prof. Ramss Salas Asencios(0,7% del genoma eucaritico). Finalmente, hay que tener en cuenta que esta descripcin no incluye los genes quecodifican para molculas funcionales de ARN, tales como ARN de transferencia (ARNt), ARN ribosomal (ARNr), ARNnucleolar pequeo (ARNsn) y micro ARNs. Asimismo observaron que, aproximadamente, el 5% del genoma

corresponde a grandes regiones cromosmicas que han sufrido duplicaciones segmentales. Tales regionesduplicadas no estn uniformemente repartidas entre los cromosomas. Adems del desarrollo del Proyecto GenomaHumano como tal, se han venido estudiando las secuencias de 13 de los 24 cromosomas humanos (22 autosomas ylos dos cromosomas sexuales X e Y) de forma individualizada. As, pueden citarse los cromosomas por ordencronolgico de secuenciacin: el cromosoma 22 en el ao 1999, el 21 en el 2000, el 20 en el 2001, el 14 en el 2003al igual que el cromosoma sexual Y, el 7 y el 6, los cromosomas 5, 9, 10, 13 y 19 en el ao 2004, y el cromosomasexual X en el 2005 (Lacadena, 2005).

Area Objetivo Logro Fecha de logro

Mapeo Gentico

Mapa de 2- a 5-cM deresolucin map (6001,500

marcadores genticos)

Mapa de 1-cM deresolucin (3,000

marcadores) Setiembre de 1994

Mapeo Fsico 30,000 STSs 52,000 STSs Octubre de 1998

Secuencia de ADN

95% del genoma humanocon una precisin de99.99%

99% del genoma humanocon una precisin de99.99% Abril del 2003

Capacidad y Costopor secuencia

Secuencia 500 Mb/ao en< de 0.25 dolares por base

Sequence >1,400Mb/ao en < de 0.09dolares por base Noviembre del 2002

Variacin de lasecuencia Humana

Mapeo de 100,000 SNPshumanos

Mapeo de 3.7 million SNPsHumanos Febrero del 2003

Identificacin deGene

cDNAs completos dehumanos

15,000 cDNAs completosde humanos Marzo del 2003

Otros modelos deOrganismos

Genomas completos deE. coli, S. cerevisiae,C. elegans, D. melanogaster

Secuencia genomicacompleta deE. coli, S. cerevisiae,

C. elegans,D. melanogaster, mas otrosborradores de secuenciasde otros organismosinmcluyendo C. briggsae,D. pseudoobscura, delraton y de la rata Abril del 2003

Anlisis Funcional Desarrollo de tecnologa

High-throughputoligonucleotide synthesis 1994

DNA microarrays 1996

Eukaryotic, whole-genomeknockouts (yeast) 1999Desarrollo a gran escala delSistema de dos hbridospara la interaccin de

protenas 2002

Segn Sudbery (2004), el genoma humano est constituido por 3 tipos de regiones:a) Regiones de secuencia nica (o con pocas copias), que corresponde a

proximadamente al 45% del ADN total y que contiene las secuencias con genestotalmente funcionales, aunque de esta regin slo el 1.5% corresponde a lassecuencias nucleotdicas que llevan la informacin para las secuencias deaminocidos, ya que el resto estara formando parte de los promotores, regionesreguladoras e intrones).

b) Regiones moderadamente repetitivas, con 102 y 105 copias por genoma(aproximadamente el otro 45% del ADN total). En este grupo de protenas se ubicanlos elementos dispersos de secuencias largas (LINES); los elementos dispersos desecuencias cortas (SINES), repeticiones de 300 a 400 pares de bases ubicados en tresfamilias en el genoma humano: Alu (los ms abundantes), MIR y MIR3; los elementos


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semejantes a las repeticiones largas terminales(LTR) de los retrovirus; y tambin se puedenencontrar a secuencias correspondientes atransposones.

c) Regiones altamente repetitivas, con hasta 106copias por genoma (constituyen casi el 10%restante del ADN humano). En este grupo sepueden mencionar a los minisatlites y a losmicrosatlites.

El Genoma mitocondrial.

El genoma humano mitocondrial consiste en una nicamolcula de ADN de doble cadena con aproximadamente16569 pares de bases, completamente secuenciadas en1981. Es heredado por lnea materna exclusivamente (lasmitocondrias del cigoto son aportadas por el vulo, al igualque el resto de organelos citoplasmticos). Tiene 37genes: 28 en una de las cadenas y 9 en la otra; estosgenes codifican 22 ARN de transferencia y 2 tipos de ARNribosmico necesarios para la sntesis proteicamitocondrial. Adems, codifican 13 protenas relacionadascon el proceso de fosforilacin oxidativa celular. Elgenoma mitocondrial codifica solo una porcin pequea delas protenas necesarias para su funcin especfica, la

mayora de los polipptidos mitocondriales son codificadospor genes nucleares y sintetizados en los ribosomascitoplasmticos antes de ser llevados a las mitocondrias.Los genes mitocondriales no tienen intrones (partes del

ADN de un gen que no codifican) y casi todo el ADNmitocondrial es codificante (alrededor del 93%, contra el3% en el genoma nuclear), es decir, que lleva informacingentica.

El genoma mitocondrial tiene mayor tasa de mutacin(aproximadamente 10 veces ms alta que el ADN nuclear),debido a que carece de los mecanismos de reparacin quetiene el ADN nuclear. Las dos regiones hipervariables que

no codifican, la primera en las posiciones 16024-16365 yla segunda en las posiciones 73-340, tienen una tasa demutacin mayor que la del resto del ADNmt, aunquetodava se discute el valor de estas tasas. La tasa demutacin se estima en 0.02 a 0.04 por base (o sitio) cadamilln de aos, pero hay posiciones que mutan msrpidamente que otras. Tambin puede medirse la tasa demutacin en generaciones: para la regin del D-loop (oregin control, se calcul entre 2 y 5 mutaciones por basecada milln de generaciones. Por ejemplo, Heyer y col.(2001) consideran que se presentan 274 mutaciones porsitio por milln de generaciones para los sitios rpidos

(que mutan con mayor frecuencia) de la regin control,23 y 24 mutaciones/sitio/milln de aos para los sitioso mutaciones moderadas, y 1.3 y 1.0mutaciones/sitio/milln de aos para las lentas. En el

ADN mitocondrial NO hay secuencias repetidas y susmutaciones pueden causar varias enfermedadesllamadas por esto mitocondriales (por ejemplo,neuropata ptica de Leber, que ocasiona ceguera), ascomo tambin tiene relacin con el envejecimiento

celular, y por lo tanto, con el envejecimiento en general(est expuesto a los radicales libres que lo modifican).


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Prof. Ramss Salas AsenciosCRONOLOGA DEL PROYECTO GENOMA HUMANO

(basada en Nature, 405:983-985, 29 Junio 2000)

Marzo, 1986 El Departamento de Energa (DOE) de los Estados Unidos discute en Santa Fe los planes de secuenciacin delgenoma humano.

Abril, 1987 El DOE acuerda gastar mil millones de dlares a lo largo de siete aos.

Febrero, 1988 El US National Research Council apoya el Proyecto Genoma Humano (PGH).

Marzo, 1988 Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de los Estados Unidos anuncian su participacin.

Abril, 1988 La Office of Technology Assessment (OTA) del Congreso de los Estados Unidos apoya el PGH.

Setiembre,1988

Se crea la Office of Human Genome Research en los NIH presidida por J.D. Watson.

Octubre, 1989 Los NIH crean el National Center for Human Genome Research (NCHGR) dirigido por Watson.

Abril, 1990NIH y DOE publican un plan quinquenal (1990-1995) de mapeo y secuenciacin con un presupuesto de 200millones de dlares al ao.

Julio, 1991Craig J. Venter, entonces en los NIH, revela que esta institucin ha solicitado las patentes de fragmentos de ADNde clulas del cerebro secuenciadas en su laboratorio. Watson se opone.

Abril, 1992 Watson dimite como director del NCHGR, siendo sustituido por Francis Collins

Junio, 1992Venter abandona los NIH y crea The Institute for Genomic Research (TIGR) en Rockville, Maryland, que esfinanciado con 125 millones de dlares por Smith Kline Beecham a travs de la compaa Human GenomeSciences (HGS).

Julio, 1992Se crea en Inglaterra el Wellcome Trust, anunciando una subvencin de 50 millones de libras esterlinas paraproyectos de secuenciacin, que incluye el del nematodo Caenorhabditis elegans. El PGH contina como proyectomultinacional sostenido por fondos pblicos y de organizaciones benficas.

Octubre, 1993NIH y DOE hacen pblico un plan quinquenal revisado (1993-1998) cuya meta es la secuenciacin de 80 Mpb. Seestima que el PGH ser completado en el 2005.

Octubre, 1993Wellcome Trust y UK Medical Research Council abren el Sanger Center en Hinxton Hall, Cambridge, para lasecuenciacin del genoma humano y otros organismos modelo.

Setiembre,1994

Investigadores franceses y americanos hacen pblico un mapa gentico de ligamiento completo del genomahumano, con un ao de antelacin sobre el plan programado.

Diciembre,1995

En otra colaboracin de investigadores americanos y franceses se publica un mapa fsico del genoma humano quecontiene 15.000 marcadores.

Febrero, 1996Los miembros internacionales componentes del PGH acuerdan en las Bermudas dar a conocer en 24 horas en unabase de datos pblica las secuencias del genoma humano que se vayan obteniendo.

Abril, 1996 Un consorcio internacional publica la secuencia completa del genoma de la levadura Saccharomyces cerevisiae.

Enero, 1997 El NCHGR cambia su denominacin como National Human Genome Research Institute (NHGRI).

Junio, 1997 TIGR rompe sus relaciones con HGS por razones de poltica de publicacin.

Mayo, 1998Venter anuncia la formacin de una compaa, ms tarde denominada Celera Genomics, para secuenciar elgenoma humano en un plazo de tres aos, utilizando el mtodo whole-genome shotgun. La poltica de acceso a

los datos de Celera no seguir la declaracin de las Bermudas.

Mayo, 1998Como respuesta a Celera, Wellcome Trust anuncia que duplicar su dotacin econmica, hacindose responsablede la tercera parte de la realizacin del PGH.

Octubre, 1998NIH y DOE hacen pblicas sus metas para el quinquenio 1998-2003: un tercio del genoma total humano (1000Mpb) y un borrador de trabajo del resto del genoma para el 2003.

Diciembre,1998

Investigadores britnicos y americanos secuencian completamente el genoma del nematodo Caenorhabditiselegans.

Diciembre,1998

NIH y Wellcome Trust bloquean la colaboracin propuesta entre Celera y DOE, argumentando que el acuerdo iraen contra de la poltica de acceso libre a los datos del PGH.

Marzo, 1999NIH adelanta la fecha de obtencin del borrador de trabajo del genoma humano a la primavera del 2000. NIH yWellcome Trust anuncian el final de la fase piloto y comienzan la secuenciacin total. Los costes se reducen a20-30 centavos de dlar por base.

Setiembre,1999 NIH lanza el proyecto de secuenciacin del genoma del ratn, Mus musculus.


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Noviembre,1999

El PGH alcanza los mil millones de bases secuenciadas.

Diciembre,

1999

Se publica la primera secuencia completa de un cromosoma humano (el cromosoma 22). Celera y PGH oficial

discuten su posible colaboracin.

Enero, 2000 Celera anuncia haber secuenciado un 90% del genoma humano.

Marzo, 2000 Celera, en colaboracin con investigadores de universidades y otras instituciones, publican la secuenciasubstancialmente completa (120 Mpb de la eucromatina) de Drosophila melanogasterutilizando el mtodowhole-genome shotgun.

Marzo, 2000 Nuevo intento fracasado de colaboracin entre Celera y PGH por la poltica de liberacin de datos.

Marzo, 2000 PGH anuncia haber alcanzado la secuenciacin de 2000 Mpb.

Abril, 2000 Celera anuncia la terminacin del estadio de secuenciacin en bruto del genoma completo de un individuohumano.

Mayo, 2000 Un consorcio del PGH formado por investigadores alemanes y japoneses publica la secuencia completa delcromosoma 21.

Junio, 2000 El consorcio oficial del PGH y Celera anuncian conjuntamente el borrador de trabajo del genoma humanocompleto.

Febrero, 2001 Celera Genomics (dirigido por Venter) y el International Human Genome Sequencing Consortium (coordinadopor Francis Collins) publican en febrero de 2001 en las revistas Science y Nature, respectivamente, lasecuencia del genoma humano.

2004 El International Human Genome Sequencing Consortium (coordinado por Francis Collins) publica en la revistaNaturela versin definitiva de la secuenciacin de la eucromatina del genoma humano

NOTA: Los datos sobre Genoma Humano se han recopilado principalmente a partir de:

- LACADENA, J.R. 2005. De humanos y chimpancs: reflexiones bioticas. Pgina web Gentica y Biotica,

http://www.cnice.mec.es/tematicas/genetica.- LACADENA, J.R. 2005b. Biologa y humanidad: hominizacin y humanizacin. En J. Masi (ed.) Ser humano, persona y dignidad, Col. Dilemasticos de la Medicina Actual, vol. 19, pp. 43-89, Univ. Pontificia Comillas, Madrid, Descle de Brouwer, Bilbao.- SUDBERY, P. 2004. Gentica Molecular Humana. 2 Edicin. Madrid. Ed. Pearson Prentice Hall. 381 pg.
http://www.cnice.mec.es/tematicas/geneticahttp://www.cnice.mec.es/tematicas/geneticahttp://www.cnice.mec.es/tematicas/genetica

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Lectura 3- Estructura Cromosómica