Luciana MeisterPrograma de Residência Médica em Terapia Intensiva Pediátrica –

HMIBBrasília, 6 de novembro de 2015

www.paulomargotto.com.br

Introdução O papel dos corticosteróides na síndrome do desconforto respiratório agudo

(SDRA) permanece controverso. Os ensaios clínicos, estudos observacionais e metanálises não sugerem de

forma consistente melhores resultados.

Melhor elucidação do papel dos corticosteróides da SDRA : preocupação com imunossupressão, infecções secundárias, e neuromiopatia.

As crianças com SDRA são muitas vezes tratadas com base em provas extrapoladas a partir de estudos realizados em adultos, apesar de ter epidemiologia e resultados distintos.

Recentemente, a Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference(PALICC) foi convocada para desenvolver definições de SDRA pediátrico (SDRAP)

Crianças com SDRA são muitas vezes expostos a corticosteróides, com estimativas de taxas de exposição variando de 20 a 60% em coortes publicados.

Com base uma escassez e consistência de dados sobre os corticosteróides em SDRA em adultos, PALICC recomenda um estudo mais aprofundado com foco em uso de corticóides em SDRAP.

IntroduçãoRecentemente, nós descrevemos um estudo

prospectivo de SDRAP envolvendo 283 crianças com o objetivo de identificar variáveis associadas com a sobrevivência e dias livres de ventilação (DLV).

O uso de corticosteróides foi identificado como uma variável de interesse

Foram coletadas informações detalhadas sobre a utilização de corticosteróides, tipo, dosagem.

O presente estudo testou a associação entre a exposição ao corticosteróide e resultados em uma grande coorte de crianças com SDRA.

Métodos – Seleção dos pacientes Este estudo observacional, prospectivo, foi aprovado pelo Children’s

Hospital of Philadelphia’s (CHOP) Institutional Review Board, e a exigência de consentimento informado foi dispensada.

Pacientes na unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP) foram selecionados entre 1 de Julho 2011 e 30 de Junho de 2014.

Foram incluídas crianças (entre 1 mês e 18 anos) submetidos a ventilação invasiva que respeitassem os critérios da American-European Consensus Conference para lesão pulmonar aguda:

PaO2/FIO2 ≤300 em duas gasometrias arteriais distintas coletadas com pelo menos uma hora de intervalo entre elas

E Infiltrado parenquimatoso bilateral

Os critérios de exclusão foram: 1) insuficiência respiratória de insuficiência cardíaca ou sobrecarga hídrica 2) exacerbação de doença respiratória crônica 3) dependência da ventilação crônica 4) cardiopatia cianótica 5) ventilação mecânica por > 7 dias antes da PaO2 / FIO2 ≤ 300 6) lesão pulmonar aguda estabelecida antes da transferência para UTIP.

Métodos – Seleção dos pacientes Determinação de infiltrados bilaterais foi feito de forma

independente por um médico assistente da UTIP e um radiologista pediátrico cegos para dados clínicos; foram incluídos apenas casos consistentes com lesão pulmonar aguda diagnosticados por ambos

Determinação do edema pulmonar hidrostático (a partir de qualquer insuficiência cardíaca ou insuficiência renal) como a única etiologia da insuficiência respiratória foi feita consultando o médico assistente da UTIP utilizando dados disponíveis.

Embora este estudo tenha sido iniciado antes da publicação da definição de Berlin para SDRA 2012, todos os pacientes foram ventilados com pressão expiratória final positiva (PEEP) ≥5 cmH2O, e, portanto, preencheram os critérios de Berlim para SDRA.

Da mesma forma, todos os pacientes preencheram o critério de índice de oxigenação (IO) de PALICC critérios para SDRA.

Métodos – Manejo da SDRA Durante os 3 primeiros dias de SDRA foram registrados dados demográficos,

laboratoriais e de configurações do ventilador

Não há protocolo padronizado para ventilação: a prática da Instituição é iniciar a ventilação convencional com um mínimo 5 cmH2O de PEEP, e tentar reduzir a FIO2 para < 0,60.

Não há PaO2 alvo específico, mas normalmente a PaO2 ≥ 60 mmHg é aceitável desde que haja estabilidade clínica.

A incapacidade de desmamar FIO2 demanda elevação da PEEP e esforços subseqüentes de desmame de FIO2, tentando manter a pressão inspiratória de pico (PIP) ≤ 35 cmH2O.

Predominantemente é utilizado o fluxo de desaceleração durante a ventilação (ou controle de pressão ou controle de volume regulado por pressão).

PIP persistentemente elevada (≥ 35 cmH2O), hipercarbia (PaCO2 ≥ 80), ou incapacidade de desmamar FIO2 ≤0,60 apesar da elevação crescente da PEEP:

Considera-se alterar os modos de ventilação, ou utilizar a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).

Não há padronização das terapias auxiliares (óxido nítrico, surfactantes, bloqueio neuromuscular, posição prona, corticosteróides), o que é deixada ao critério do médico assistente.

Métodos – Exposição ao coricóide Os pacientes foram dicotomizadas:

Não receberam corticóide ou o receberam por ≤ 24 hVs.

Receberam >24 h

Com o objetivo de agrupar pacientes que não receberam corticosteróides com aqueles que receberam breves exposições a “dose de estresse” de hidrocortisona (que foram rapidamente interrompidas) e doses de corticosteróides peri-extubação

Exposição corticosteróide significativa foi definida como aqueles que recebem >24h de qualquer formulação de corticosteróides, consistente

com estudos anteriores.

Informações sobre a exposição ao corticosteróide: Tipo Tempo de início Duração da exposição enquanto em VM Exposição cumulativa de durante a VM (expressos em equivalentes de

metilprednisolona)

Doses administradas reais foram verificadas pelo registro de administração de medicamentos de enfermagem.

Métodos - Equações Medidas de oxigenação utilizados foram PaO2/FIO2 e IO (MAP x

FIO2 x 100)/PaO2)

A pontuação vasopressora foi dopamina (µg/kg/min) x 1 + dobutamina (µg/kg/min) x 1 + epinefrina (µg/kg/min) x 100 + noradrenalina (µg/kg/min) x 100 + fenilefrina (µg/kg/min) x 100 + milrinona (µg/kg/min) x 10.

Falência de órgãos não-pulmonares no momento do diagnóstico SDRA foram identificados utilizando definições padrão para as crianças.

A designação de “imunocomprometidos”: presença necessária de um diagnóstico (oncológico, imunológico, reumatológico, ou transplante) ou quimioterapia imunossupressora ativa, ou uma imunodeficiência congênita.

A pontuaçãode gravidade da doença utilizado foi o Pediatric Risk of Mortality (PRISM) III, às 12h

Métodos – Definição de resultados Os resultados analisados foram mortalidade em UTI, dias livres de ventilação (DLV)

em 28 dias, tempo de ventilação em sobreviventes e infecções adquiridas em UTI.

Todas as referências a “ventilação mecânica” = ventilação invasiva. Suporte não-invasivo não foi contado como DLV ou como total de dias de ventilação.

Para DLV e duração da ventilação mecânica: O dia 1 = início da ventilação invasiva.

Sair da ventilação invasiva por >24 h definia tempo de ventilação.

Pacientes que necessitaram de reinício de ventilação invasiva após 24h de extubação tinham os dias extras de ventilação somados nos totais de dias de ventilação.

DLV foi determinado apenas em sobreviventes, subtraindo número de dias total do ventilador de 28

Todos os pacientes com dias total ventilador ≥28 dias, e todas os não sobreviventes foram atribuídos DLV= 0.

Infecções adquiridas em UTIP foram baseados em definições operacionais dos Centros de Controle de Doenças e da Rede de Segurança Nacional de Saúde . Incluíam: infecções da corrente sanguínea associado a cateter venoso central, infecções do trato urinário associada a SVD, pneumonias associada à ventilação mecânica e vírus nosocomiais.

Métodos – Análise estatística Os dados são expressos como porcentagens ou como mediana

[intervalo interquartil, IQR]. A maioria das variáveis foram distribuídas de forma assimétrica de acordo com o teste de Shapiro-Wilk.

Diferenças entre as distribuições das variáveis categóricas foram analisadas pelo teste exato de Fisher.

As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste de Kruskal Wallis.

As associações entre exposição >24h a corticosteróides e os resultados foram modelados separadamente para as variáveis independentes (dicotomizada em sim / não): “exposição ao corticosteróide >24h” “dose cumulativa de corticosteróide” (variável contínua) expressa em

mg/kg MPE).

Os resultados dependentes foram (1) mortalidade em UTI, (2) DLV, e (3) duração da ventilação mecânica em pacientes sobreviventes (transformados em log para a normalidade).

Métodos – Análise estatísticaOs fatores confundidores foram ajustados usando dois

métodos:(1) ajuste multivariado(2) ajuste de escore de propensão.

Como o ajuste multivariado, ajuste de escore de propensão tenta estimar o efeito do tratamento após a contabilização de covariáveis de confusão.

O escore de propensão: é a probabilidade prevista de um determinado paciente em

um estudo observacional de receber uma exposição. Tenta equilibrar as covariáveis basais observadas entre as

coortes expostas e não expostas, replicando o equilíbrio das covariáveis observadas em ensaios randomizados.

Métodos – Análise estatística No modelo de análise multivariada, os fatores associados com a variável

dependente (mortalidade, DLV, ou duração da ventilação mecânica em pacientes sobreviventes) na análise univariada (p <0,1) foram inseridos em um modelo de regressão multivariada.

Como vários parâmetros do ventilador (PIP, PaO2 / FIO2, IO, uso de óxido nítrico inalado) foram colineares, apenas a IO foi incluído no modelo.

No modelo de propensão ajustado, um escore de propensão para a utilização de corticosteróides >24h foi calculado usando o seguinte: idade, sexo, etnia, PRISM III, estado de imunossupressão, presença de doença reativa das vias aéreas, a causa da SDRAP, número de falhas de órgãos não pulmonares, pior IO nas primeiras 24 h, maior pontuação vasopressor nas primeiras 72 h, e equilíbrio de fluidos acumulados nas primeiras 72 h.

Os escores de propensão foram divididos em quintis, e o quintil propensão entrou como covariável nos modelos de regressão acima.

Para todos os modelos (incluindo derivação do score de propensão), a qualidade do ajuste foi avaliada usando estatísticas de Hosmer-Lemeshow.

Os dados foram analisados utilizando Stata 10.0 (StataCorp, LP, College Station, TX).

ResultadosCaracterísticas da Coorte: Quarenta e nove pacientes receberam <24 h de corticosteróides

(8: dose únida de hidrocortisona; 35 = dexametasona peri-extubação ; 6 = ambos). 65 não receberam corticosteróides.

Estes 114 pacientes compuseram o grupo “exposição aos corticosteróides ≤ 24h”.

Cento e sessenta e nove (60%) crianças foram expostas aos “corticosteróides >24h” enquanto ventilado. apresentaram maior PRISM III mais pacientes imunocomprometidos pontuações mais elevadas de vasopressores pior oxigenação

Pacientes com doença reativa das vias aéreas estavam mais propensos a receber corticosteróides > 24 h.

Na análise não ajustada, a coorte exposta a > 24 h de corticosteróide tiveram mais infecções associadas à internação, maior tempo de ventilação e maior mortalidade.

Na Tabela 1, as características das crianças com SDRA (demográficas, parâmetros ventilatórios e dados laboratoriais)

Resultados Entre as 160 crianças que receberam > 24 h de corticosteróide

(Tabela 2), metilprednisolona e hidrocortisona foram os corticosteróides predominantes utilizados.

Os corticosteróides são comumente prescritos no mesmo dia que os pacientes preencheram os critérios SDRA, com mediana de 0 [IQR 0, 1] dias entre satisfazer critérios de SDRA e iniciar corticosteróides .

Foram expostos a uma mediana de 8 [4, 20] mg / kg dose acumulada EMP enquanto em VM.

Não houve diferenças entre os pacientes expostos a hidrocortisona ou metilprednisolona quanto ao tempo de início do corticosteróide (mediana 0 dias para ambos, p = 0,542), mortalidade (16 e 17%, p = 0,980), DLV(mediana 14 [IQR 0, 19] versus 15 [0, 20] dias, p = 0,897), ou duração da ventilação em sobreviventes (mediana de 12 [8, 17] versus 10 [7, 20] dias, p = 0,708).

Porque não foi encontrada nenhuma relação entre o tipo de corticosteróide e os resultados '', tipo de corticóide '' não foi incluída na modelagem subseqüente.

ResultadosTrinta e sete pacientes (13%) morreram na UTI

pediátrica.

Na análise não ajustada, não sobreviventes apresentaram:maior PRISM IIIPior oxigenaçãopontuações mais elevadas de vasopressoresmais falhas de órgãoseram mais propensos a ser imunocomprometidos

(Tabela 3)Ambos exposição corticosteróide> 24 horas e a dose

de corticosteróides cumulativa foram associados com não sobrevivência em UTI (p <0,05).

Ajuste MultivariadoRegressão múltipla identificou variáveis associados de

forma independente com a mortalidade, DLV, e duração da ventilação mecânica em pacientes sobreviventes.

Foram construídos modelos distintos usando as variáveis independentes “exposição corticosteróide > 24 h” (modelo 1) “dose de corticosteróide acumulada” (modelo 2).

Número de falhas de órgãos não-pulmonares e pior IO foram preditores independentes de mau prognóstico em cada modelo.

Exposição corticosteróide >24 h e dose do corticóide acumulada foram independentemente associados com DLV e duração da ventilação mecânica em pacientes

sobreviventes, mas não a mortalidade.

Ajuste pelo Score de propensãoOs modelos ajustados de propensão

confirmaram que a exposição ao corticosteróide> 24h e a dose cumulativa de corticosteróidesSe associaram de forma independente com

DLV e duração da ventilação mecânica em pacientes sobreviventes

Não se associaram a mortalidade.(Figura 1, Tabelas 3-5)

Ajuste pelo escore de propensão

Ajuste pelo escore de propensão

Ajuste pelo escore de propensão

Análise de subgruposPara testar as associações em subgrupos mais

homogêneos, avaliaram-se, em crianças imunocompetentes, resultados da associação entre exposição ao corticosteróide >24h em pacientes com SDRA resultante de uma infecção pulmonar ou não-pulmonar com necessidade de suporte com vasopressor (choque séptico) e em crianças com doença reativa das vias aéreas ou doença pulmonar da prematuridade (Tabela complementar 4).

Em nenhum subgrupo houve benefício com corticosteróides.

Em crianças imunocompetentes, a exposição corticosteróide >24h:maior duração da ventilação em sobreviventesmenos DLV.

Subgrupos de alto riscoRealizadas análises adicionais que avaliam a associação

entre a exposição corticosteróide >24h e resultados em três coortes de alto risco prospectivamente definidos:pacientes com falência de órgãos não-pulmonares

≥3 (n = 76, 34% mortalidade)pacientes imunocomprometidos (n = 54, 35% de

mortalidade)pacientes com SDRA grave (pior IO ≥ 16, n = 101,

mortalidade 22%).Não houve evidência de benefícios com

corticosteróides em qualquer subgrupo.

Em pacientes com falhas de multiplos órgãos ≥3 (não pulmonar) e imunocomprometidos: exposição corticosteróide >24h foi associada com menos DLV.

Infecções adquiridasNa análise univariada, tanto a exposição

corticosteróide> 24h e a dose cumulativa de corticosteróides foram associados com mais infecções adquiridas em UTI (Tabela 1)

Esta associação não foi significativa após ajuste para a duração da ventilação mecânica, quer para corticosteróides de exposição> 24 h (p = 0,221) ou a dose cumulativa de corticosteróides (p = 0,134).

DiscussãoNesta coorte SDRA, a exposição aos corticosteróides >24h foi

associada com menos DLV e maior duração da ventilação em sobreviventes. Estes resultados persistiram após o ajuste covariáveis e propensão.

O uso de corticosteróides >24h foi predominante (60%), com hidrocortisona respondendo por mais da metade da receita inicial, e resultou em dosagem cumulativa substancial durante a ventilação.

Apesar de não ser utilizado exclusivamente para hipoxemia refratária ou para SDRA persistentes, as crianças, no entanto, experimentaram exposição substancial ao corticosteróide.

Dada a associação com ventilação mecânica prolongada, este estudo tem relevância para a prática clínica. A coorte exposta ao corticosteróide >24h mostrou maior a gravidade da doença (Tabela 1).

DiscussãoA utilização de corticosteróides, seja para

hemodinâmica ('‘dose de estresse ') ou para indicações pulmonares, não foi protocolizado e foi deixado ao critério do médico assistente.

Para abordar esta potencial fonte de viés, além de ajustes de covariáveis e de propensão, foi analisada a associação entre a exposição corticosteróide >24h e os resultados em subgrupos definidos prospectivamente, incluindo vários subgrupos de risco elevado. Nenhum subgrupo mostrou benefício com exposição ao corticosteróide (Tabelas complementares 4 e 5).

Discussão Um único estudo de SDRAP documentou a associação não ajustada

entre a exposição corticosteróide e aumento da mortalidade. Encontramos uma associação bruta semelhante a este estudo, mas

não foi encontrada associação independente entre exposição ao corticosteróide >24h e mortalidade após o ajuste para a gravidade da doença.

Foi encontrado menos DLV e aumento da duração da ventilação em sobreviventes após ajustes multivariados e de propensão.

Um estudo piloto recente, randomizado, placebo-controlado, investigou o uso de metilprednisolona baixa dose (2 mg/kg de bolus e 1 mg/kg/dia nos dias 1-7, desmamados nos dias 8-14) para SDRAP e demonstrou viabilidade, mas nenhum efeito sobre a mortalidade , DLV, ou duração da ventilação. É importante salientar, doentes imunocomprometidos e pacientes

com exposição prévia de corticosteróides foram excluídos deste estudo, tornando comparação difícil com a presente coorte estudada.

A dose usada neste estudo de viabilidade foi consistente com a variação observada na nossa coorte, embora a duração tenha sido maior no ensaio (14 dias).

Discussão As conclusões do presente estudo são consistentes com resultados piores

reportados com associação de corticosteróides na sepse pediátrica e na correção de cardiopatia congênita

Os mecanismos potenciais para os piores resultados incluem fraqueza neuromuscular exacerbada pelos corticosteróides, inflamação rebote após descontinuação de corticosteróides, e imunossupressão.

Enquanto as infecções adquiridas foram associados com a exposição corticosteróide >24h na análise não ajustada, a associação não foi confirmada após o ajuste para a duração da ventilação.

Um achado deste estudo foi a contribuição significativa da hidrocortisona em direção à exposição cumulativa de corticosteróides, um fator que não é normalmente ajustado para nos ensaios de metilprednisolona.

Enquanto o percentual de pacientes (60%) expostos a corticóides > 24h parece alto para SDRAP, isso provavelmente refletiu a inclusão de toda a exposição de corticosteróides, incluindo a hidrocortisona, que provavelmente foi usada para choque refratário.

Futuros ensaios clínicos devem ter em conta a contribuição de corticosteróides adicional para os resultados e os efeitos adversos, como a completa exclusão dos pacientes que receberam hidrocortisona pode limitar ainda mais o recrutamento de pacientes e generalização dos resultados.

Discussão Tempo, duração e intensidade da exposição esteróide podem ser aspectos

importantes de exposição corticosteróide. A mensuração de tempo de uso de corticosteróides, em particular, continua

a ser controversa. ARDSNet demonstraram maior mortalidade em pacientes que começaram

metilprednisolona 14 dias após o início da SDRA, ao passo que estudos observacionais associaram uso precoce (<3 dias) a piores resultados em adultos com SDRA-H1N1.

Nesta coorte, os pacientes receberam corticosteróides em uma mediana de 0 dias após a a definição dos critérios SDRA, com 89% tendo recebido dentro do prazo de 3 dias, impossibilitando assim a avaliação do efeito do tempo de exposição corticosteróide no resultado.

Além disso, a duração da exposição corticosteróide nesta coorte (mediana 7 [IQR 5, 12] dias) é menor do que o recomendado por alguns especialistas, com as preocupações citadas por inflamação rebote após a interrupção.

Isto é ainda mais confuso com a falta de padronização quanto ao início do uso corticosteróides, o desmame e suspensão neste estudo.

Recomendações para início, intensidade e duração de corticosteróides em crianças gravemente doentes, quer para choque refratário ou SDRA, permanecem incertas, necessitando de um estudo prospectivo intervencionista com poder estatístico adequado.

DiscussãoEste estudo tem vários pontos fortes:

Foi realizada prospectivamente em um grande UTIP em crianças que reuniram todas as três definições contemporâneas da SDRA.

Variáveis detalhadas : Demográficas, de ventilação, laboratoriais e de medicação foram recolhidos.

Várias abordagens analíticas foram aplicadas para minimizar a confusão.

DiscussãoNo entanto, o presente estudo tem limitações importantes.

Resultados relatados são de curto prazo, e não fomos capazes de coletar informações sobre o estado resultado neuromiopatia ou de status funcional.

O estudo foi realizado em um único Centro, e, embora a demografia e a gravidade da doença sejam comparáveis com as de outras coortes de SDRAP, taxa de mortalidade, as práticas de ventilação, utilização de terapias complementares, e de gestão de fluidos e sedação não foram protocolizado, e pode não permitir a generalização para outra UTIP.

Finalmente, a natureza observacional do estudo impede a capacidade de fazer conclusões sobre causalidade entre a exposição corticosteróide >24 h e resultados. A possibilidade de confusão por indicação permanece.

Em vez disso, o etudo limitou a identificar associações importantes para futura geração de hipóteses e testes.

ConclusãoNesta coorte de SDRAP, exposição corticosteróide

>24h e a dose cumulativa de corticosteróides foram associados com:menos DLVmaior duração da ventilação mecânica invasiva em

sobreviventes.

Resultados persistiram após o ajuste para fatores de confusão, incluindo a gravidade da doença, índice de oxigenação, estado de imunossupressão, e número de falhas de órgãos.

Em análises múltipla de subgrupos, nenhum benefício foi visto no uso de corticosteróides.

REFERENCES