Metabolismo Fosfo-calcico e Metabolismo Fosfo-calcico e OssoOsso

Davide Carvalho

Balanço e Fluxo do Cálcio num Indivíduo Normal

FECCa

900mg

0,4 – 1,5 g

0,35 – 1,0 g

0,15 – 0,3 g

900 – 1400g

0,25 – 0,5 g

0,1 – 0,2 g

PTH

PTH

PTH

0,25 – 0,5 g

0,25 – 0,5 g

Vit.DVit.D

Representação esquemática do Fluxo de Cálcio Transmembranar

Mitocôndria

Mitocôndria

Ca++ = 10-7 M

Ca++ = 10-3 M

Ca ++

Ca ++

Ca ++

Difusão passiva

Difusãofacilitada

Difusão facilitadaassociada a receptor

Canal de cálcioVoltagem dependente

BombaNa-Ca

Ca++

Ca++

Ca++

Na++ Microssomas

TransportadorCa/MgATPase

ATPADP

Ca++

Ca++

Adaptado de Strewler G. Mineral Metabolism. Felig P. Endocrinology Metabolism: pp1408

Metabolismo Fosfocálcico

Ca++s

Reabsorção óssea de Ca

Absorção Intestinal Ca

Excreção Renal de Ca

Adaptado de Arnaud

1,25(OH)2 D3

Excreção Renal de Ca

Absorção Intestinal Ca

Reabsorção óssea de Ca

CT PTH

CT PTH

Regulação do cálcio - Efeito Hormonal

Calcitonina ( Hormona hipocalcemiante) Osso - reabsorção de

cálcio e fósforo Rim - reabsorção de

cálcio e fósforo Intestino - sem acção

directa

Paratormona ( Hormona hipercalcemiante) Osso - reabsorção de cálcio e

fósforo Rim - reabsorção de cálcio

reabsorção de fósforo formação de 1,25(OH)2 D3

reabsorção de bicarbonatos

Intestino - sem acção directa ( o da absorção de cálcio e fósforo é por acção da 1,25(OH)2 D3

Metabolismo da Vitamina D

Luz Solar (UV)Vit. D alimentar (D3 animal;D2 vegetal)

Pele7-dehidrocolest

Vitamina D3

Vit D3 plasmática

Fígado

Vitamina D3 25 OH D3Calcidiol

Rim

1- -1,25(OH)D3

Calcitriol

PTH

Absorção de Ca

24- 24,25(OH)D3

Hidroxilases

Cálcio

Cálcio total - 9 a 10,5 mg/dL 50% ionizado 40% ligado às proteínas (90% à albumina) 10% complexos

Cálcio ionizado Regulado pela PTH Acidose aguda - Aumento do Ca ionizado (diminuição

da ligação à albumina) Alcalose aguda - Diminuição do Ca ionizado (aumento

da ligação à albumina)

Manifestações da Hipercalcemia

Dependente Ritmo de aumento do cálcio Idade do doente Variabilidade individual

Hipercalcemia - Manifestações Clínicas Renais

incapacidade para concentrar a urina (resistência à ADH) Polidipsia e poliúria

TFG - depleção de volume e nefrocalcinose nefrolitíase

Neuromusculares alterações da actividade intelectual perda de memória para factos recentes depressão labilidade emocional fraqueza muscular anosmia casos graves - letargia, estupor, coma

Hipercalcemia - Manifestações Clínicas Cardiovasculares

Hipertensão Aumento da resistência vascular periférica Intervalo QT curto Hipersensibilidade aos digitálicos

Gastro-intestinais Náuseas, anorexia, vómitos Obstipação ( diminuição da contractilidade) Úlcera péptica ( hipersecreção ácida) Pancreatite

Calcificação dos tecidos moles - pulmão, vasos, articulações e queratopatia em banda

Causas de Hipercalcemia Aumento de influxo de cálcio para a circulação

Hiperparatiroidismo primário Neoplasia ( prod. ectópica de PTH, prostaglandinas, OAF, osteólise directa,

PTHrp) Excesso de vitamina D (intoxicação pela vitamina D, sarcoidose, tuberculose) Intoxicação vitamina A Tirotoxicose, Insuficiência Supra-renal, feocromocitoma

Remoção diminuída Terapêutica com tiazidas Hipercalcemia hipocalciúria Síndrome leite alcalinos Imobilização (redução da formação óssea) Insuficiência renal Carbonato de lítio

15 (46,8%) doentes com litíase renal

HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO REVISÃO DE 32 CASOS

Litíase Renal / Nefrocalcinose

Fractura patológica

Lesão cística

Tumor castanho

18 (56,2%) doentes com alterações ósseas- Osteoporose: 6 doentes - Osteopenia: 5 doentes- Quisto ósseo: 2 doentes

HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO REVISÃO DE 32 CASOSManifestações ósseas

Reabsorção subperióstica do osso cortical das falanges

HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO REVISÃO DE 32 CASOS

Manifestações Ósseas

Osteíte fibrosa cística

HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO REVISÃO DE 32 CASOS

Manifestações Ósseas

HIPERPARATIROIDISMO

Diagnóstico Diferencial

Hipocalcemia

Mecanismos de Defesa da Normocalcemia

Ca SR Paratiróide PTH e PTHrp

MgMg MgMg

MgMg1αhidroxilase1,25OH DVit DR

Gene Vit DR

Gene de mobilcálcio

HHFHipocalcemia F Hipoparatiroidsmo

Raquitismo Resistente Vit D tipo 1Raquitismo Resistente

Vit D tipo 2

Raquitismo Resistente Vit D tipo 3

Hipocalcemia - Manifestações Clínicas

Dependentes do Grau, Duração e Etiologia Aguda

Hiperreflexia Parestesias das mãos e pés Caimbras musculares Alterações da memória Psicose

Grave tetania, convulsões, e laringospasmo

Hipocalcemia - Manifestações Clínicas (2)

Crónica Oculares

– cataratas, edema da papila ( pseudo-tumor cerebral) Hematologia - anemia microcítica Cardiovasdculares

– QT aumentado, alterações do segmento ST-T e hipotensão Alterações musculo-esqueléticas

– calcificações, condrocalcinose Sinal de Chvostek ou Sinal de Trousseau (pesquisa de tetania

latente por isquemia da mão)

Hipocalcemia – Sinal de Chvostek ( < S e E)( < S e E)

Sinal de Chvostek

Sinal de Tousseau ( > S e E)( > S e E)

Sinal de Tousseau ( > S e E)( > S e E)

Causas de Hipocalcemia

Hipoparatiroidismo Hipomagnesemia Deficiência - Resistência da vitamina D - Raquitismo Insuficiência renal (retenção de fosfato, alt sintese de 1,25(OH)2 D3)

Má-absorção ( vitamina D ou cálcio) Pancreatite aguda Hiferfostatemia aguda ( iatrogénica, rabdomiólise, quimioterapia) Osteomalácia induzida por tumor Hipocalcemia Induzida por sépsis Hipocalcemia induzida por fármacos - EDTA, citrato, mitramicina, bifosfonatos Transplante hepático Rabdomiólise Pseudo-hipoparatiroidismo

Higher 25(OH)D Levels Are Associated With Better Lower Extremity Function in Ambulatory Women

4,100 ambulatory adults included in NHANES III

60 to 90 years Functional measurements

used to assess lower extremity function:

— 8-ft walking speed test— Timed sit-to-stand test

LOWESS = locally weighted regression plot.Reference range of 22.5–94.0 nmol/L (9.0–37.7 ng/mL).N = 4,100; P<0.001.

Sit

-to

-sta

nd

tim

e, s

0 8 16 32 48 642424 40 56

Referencerange

LOWESS regression plot of lower extremity

function vs vitamin D levels

Serum 25(OH)D, ng/mL

14

15

Timed Sit-to-Stand Test

Bischoff-Ferrari HA et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged 60 y. Am J Clin Nutr. 2004; 80:752–758.

Hipomagnesemia

Mg <0,8 mEq/L alcoólicos e com sind. má-absorção crónica sintomas idênticos à hipocalcemia hipoparatiroidismo - secreção de PTH e acção

da PTH ausência de resposta à reposição de cálcio resposta à infusão de magnésio

2 mEq/kg infusão intravenosa durante 8 a 12 horas

Tratamento da Osteoporose

Mulheres pos-menopausicas (e homens idosos) devem tomar suplementos adequados de cálcio (geralmente 500 a 1000 mg/dia), em doses divididas, à refeição, de tal forma que a ingestão de cálcio total, incluindo o alimentar, seja de 1500 mg/dia . Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998

12;338:736-46. A suplementação em cálcio pode também favorecer os lipidos sérios [4]. Para além disso,

há algumas evidências que a ingestão de cálcio esteja inversamente relacionada com doença cardiovascular em doentes pos-menopausicas.

Reid IR. Effects of calcium supplementation on serum lipid concentrations in normal older women: a randomized controlled trial. Am J Med 2002;112(5):343-7.

As mulheres devem também ingerir um total de 800 UI de vitamina D diariamente. Doses superiores são necessárias se tiverem mal-absorção ou metabolização rápida da vitamina D devido a terapêutica anticonvulsivante concomitante.

Metabolismo Ósseo

Estrutura Óssea – íntima relação osso/medula óssea Estrutura Óssea – íntima relação osso/medula óssea hematopoiéticahematopoiética

Esqueleto • Órgão vivo em permanente remodelação• Importantes funções metabó-licas e estruturais

Osso – tecido vivo

Funções estruturaislocomoçãorespiraçãoprotecção de orgãos

Funções Metabólicasreserva de cálciofósforobicarbonato

Ossificação

Condrócitos

Cartilagem calcificada

Osteoclasto

Invasão vascular

Reversão

Osteoblasto

Osteóide

Osteoclasto

Reversão

Osteoblasto

Osso lamelar

Activação

ReabsorçãoReversão

Formação de osteóide

ActivaçãoReabsorçãoReversão

Formação de osso

Ciclo de Remodelação Óssea Ciclo de Remodelação Óssea

Células de revestimento

Superfícieemrepouso

Escavaçãoinicial

ReversãoSíntese de Osteóide

Células de revestimento

Osteon Completo

Fase de reabsorção~ 2-4 semanas

Fase de formação~ 4-6 mesess

Precursoresdos osteoblastos

Precursoresdos osteoclastos

Pré-osteoclastos

Metabolismo Ósseo

+ Formação

+ Reabsorção

Reabsorção/formação - um processo acopladoReabsorção/formação - um processo acoplado

Osso em constante renovaçãoOsso em constante renovação

Osteoclasto

Osteoblasto

Metabolismo Ósseo

+++ Formação

+++++ Reabsorção

Osso em constante renovaçãoOsso em constante renovação

Osteoclasto

Osteoblasto

OsteoporoseOsteoporose – desequilíbrio entre a taxa de reabsorção/formação – desequilíbrio entre a taxa de reabsorção/formação

Metabolismo Ósseo

+++ Formação

+++++ Reabsorção

Osteoclasto

Osteoblasto

OsteoporoseOsteoporose – tratamento – procurar reequilibrar a taxa de R/F – tratamento – procurar reequilibrar a taxa de R/F

Anti-reabsortivos

Formadores

Linha de massa óssea ao longo da vida em individuos que obtiveram ou não o seu potencial genético máximo

Prevenção da osteoporose Nutrição

Boa alimentação da infância até a adolescência com particular atenção a uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D é a chave para se atingir um pico de massa óssea

Um estudo de 3 anos de gémeos idênticos, com idades dos 6 aos 14 a, demonstrou um aumento significativo na DMO naqueles que ingeriram suplementos de calcio (1000 mg/dia) comparativamente com os que to não receberam [10].

O benefício da Vitamina D independentemente da ingestão de cálcio tem sido difícil de demonstrar em ensaios clínicos.

Um estudo de 106 raparigas saudáveis prepubertárias demonstrou que as receberam suplementação com vitamina D na infância tinam maior massa óssea no colo do fémur, mas não na coluna lombar, comparativamente com as quer não tinham suplementação [11].

Bebidas Bicarbonatadas – alguns estudos demonstraram que o consumo de altas doses de

bebidas bicarbonatadas podem impedir a aquisição de massa óssea 12] e aumentam o risco de fracturas em raparigas [13].

Outros demonstraram que tal resulta da substituição de bebidas mais rica sob o ponto de vista nutricional, e pode ser invertido pela ingestão das doses recomendadas de cálcio [14,15].

Anorexia nervosa - doença do comportamento alimentar cada vez mais frequente nas adolescentes, associa-se com DMO reduzida [16] e aumento do risco de fracturas na vida adulta [17].

Outros distúrbios nutricionais - que perturbam a aquisição de massa óssea nas adolescentes incluem a doença inflamatória intestinal, doença celíaca, e fibrose cística [18].

Prevenção da osteoporose -Nutrição (2)

Doença Celíaca é um contribuinte importante para a osteopenia, uma dieta sem glúten resultara na melhoria da densidade mineral óssea. - Bai JC et al. Long-term effect of gluten restriction on bone mineral density of patients with

coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11:157-64. Ingestão proteica – os efeitos na densidade óssea são controversos:

Alguns sugerem que uma ingestão proteica pode associar-se a menor risco de fracturas da anca

– Wengreen HJ. Dietary protein intake and risk of osteoporotic hip fracture in elderly residents of Utah. J Bone Miner Res 2004;19:537-45.

e perda óssea,– Schurch MA et al Protein supplements increase serum insulin-like growth factor-I

levels and attenuate proximal femur bone loss in patients with recent hip fracture. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:801-9.

– Hannan MT et al. Effect of dietary protein on bone loss in elderly men and women: the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2000; 15:2504-12.

– Rizzoli, R, Dietary protein and bone health. J Bone Miner Res 2004; 19:527. Outros sugerem que a maior ingestão de proteínas pode aumentar a reabsorção óssea e a

excreção de cálcio – Kerstetter JE et al Changes in bone turnover in young women consuming different

levels of dietary protein. J Clin Endocrinol Metab 1999 ;84:1052-5. Dada a controvérsia, não se recomenda a modificação da ingestão proteica como

estratégia para prevenir a perda de massa óssea.

Prevenção da osteoporose -Nutrição (3)

O consumo diário de cafeína associa-se com aumento da excreção de cálcio Harris SS et al. Caffeine and bone loss in healthy postmenopausal women. Am J Clin Nutr

1994;60:573-8 Heaney RP Carbonated beverages and urinary calcium excretion. Am J Clin Nutr 2001;74:343-7.

Este efeito é pelo menos parcialmente alterado por uma diminuição da excreção renal de cálcio à noite

Kynast-Gales SA Effect of caffeine on circadian excretion of urinary calcium and magnesium. J Am Coll Nutr 1994;13:467-72.

Estudos em mulheres pos-menopausicas, a perda de massa óssea associou-se com baixa ingestão de cálcio (<800 mg/dia), alta ingestão de cafeína (>300 a 450 mg/dia, aproximadamente 2 a 3 chávenas de café, por dia), e predisposição genética

[63,66,67]. Dados em adolescentes e jovens adultos são limitados, mas 2 estudos sugerem que o consumo

de cafeína (ingestão média de <100 mg/dia, aproximadamente 2 latas de bebida bicarbonatada contendo cafeína) não é um predictor significativo da densidade mineral óssea em mulheres caucasóides

Lloyd T . Dietary caffeine intake is not correlated with adolescent bone gain. J Am Coll Nutr 1998 ;17:454-7. [68,69].

Conlisk AJ. Is caffeine associated with bone mineral density in young adult women? Prev Med 2000;31:562-8.

Em resumo, embora o consumo de cafeína foi associado com aumento da excreção urinária de cálcio, não há evidencia que afecte a homeostasia ou densidade mineral óssea em adolescentes ou jovens mulheres adultas, nem em indivíduos com ingestão adequada de cálcio.

Prevenção da osteoporose -Nutrição (4) Cafeína

Tratamento da Osteoporose

Mulheres pos-menopausicas (e homens idosos) devem tomar suplementos adequados de cálcio (geralmente 500 a 1000 mg/dia), em doses divididas, à refeição, de tal forma que a ingestão de cálcio total, incluindo o alimentar, seja de 1500 mg/dia . Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J

Med 1998 12;338:736-46. A suplementação em cálcio pode também favorecer os lipidos sérios.

Para além disso, há algumas evidências que a ingestão de cálcio esteja inversamente relacionada com doença cardiovascular em doentes pos-menopausicas. Reid IR. Effects of calcium supplementation on serum lipid

concentrations in normal older women: a randomized controlled trial. Am J Med 2002;112:343-7.

As mulheres devem também ingerir um total de 800 UI de vitamina D diariamente. Doses superiores são necessárias se tiverem mal-absorção ou metabolização rápida da vitamina D devido a terapêutica anticonvulsivante concomitante.

Weaver, CM, Proulx, WR, Heaney, R. Choices for achieving adequate dietary calcium with a vegetarian diet. Am J Clin Nutr 1999; 70 (suppl):543S. p. 543S

Weaver, CM, Proulx, WR, Heaney, R. Choices for achieving adequate dietary calcium with a vegetarian diet. Am J Clin Nutr 1999; 70 (suppl):543S. p. 543S

Risco de Fracturas do Colo e vitamina D – Meta-análise

Boonen, S,et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin d supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J CEnd Metab 2007; 92:1415 .