NOVAS TERAPÊUTICAS DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL .Novas Terapêuticas da Doença Inflamatória

  • View
    214

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of NOVAS TERAPÊUTICAS DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL .Novas Terapêuticas da Doença...

UniversidadedaBeiraInterior

FaculdadedeCinciasdaSade

NOVAS TERAPUTICAS DA DOENA INFLAMATRIA

INTESTINAL

Maria Joo Abreu Pinto

Covilh, 2008

UniversidadedaBeiraInterior

FaculdadedeCinciasdaSade

NOVAS TERAPUTICAS DA DOENA INFLAMATRIA

INTESTINAL

Maria Joo Abreu Pinto

Covilh, 2008

Dissertao apresentada Universidade da Beira Interior

para obteno do grau de Mestre em Medicina

Sob orientao cientfica de:

Dra. Clia Vicente

AGRADECIMENTOS

Dra. Clia Vicente, expresso o meu agradecimento por ter aceitado e

conduzido esta orientao, pela disponibilidade e pela amizade e confiana

sempre demonstradas.

Aos meus pais, pelo amor, pelo apoio incondicional e pela fora para

suportar todas as adversidades.

Ao Gonalo, pela alegria com que enche os meus dias, pelo carinho e

pelo apoio constante.

minha famlia, porque nela que vamos buscar incentivo para

continuar e o amparo nos momentos mais difceis.

Aos meus colegas, pela cooperao e amizade ao longo destes anos e

por directa ou indirectamente tornarem possvel este trabalho e este curso

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

I

NDICE

NDICE..I

NDICE DE FIGURAS..III

ABREVIATURAS.IV

RESUMO..VII

ABSTRACT...IX

CAPTULO 1. INTRODUO.11

CAPTULO 2. MATERIAL E MTODOS..14

CAPTULO 3. FUNDAMENTAO TERICA.17

3.1. A FUNO DE BARREIRA DO EPITLIO INTESTINAL

MIGRAO TRANS-EPITELIAL DE NEUTRFILOS..19

3.2. AS CLULAS M DO EPITLIO INTESTINAL.21

3.3. A INTERACO LEUCCITO - CL. ENDOTELIAL23

3.4. INTERACO ENTRE CLULAS IMUNES E CLULAS

ENDOTELIAIS..23

3.5. ALTERAO DA FUNO NEUROMUSCULAR..24

3.6. A IMUNOLOGIA DA DII...25

3.7. TOLERNCIA GI ORAL..26

3.8. A GENTICA NA DII27

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

II

3.9. A PATOGNESE DA DII.28

CAPTULO 4. QUALIDADE DE VIDA NA DII..29

CAPTULO 5. TRATAMENTO32

5.1. TERAPUTICA CONVENCIONAL35

5.2. CIRURGIA.47

5.3. NOVAS TERAPUTICAS...49

5.3.1 TRATAMENTO BIOLGICO NA DC..52

5.3.2 TRATAMENTO BIOLGICO NA CU..60

5.3.3 PARA AS DUAS.64

5.4. TERAPUTICAS STEP UP VERSUS TOP DOWN..70

CAPTULO 6. CONCLUSO..73

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

III

NDICE DE FIGURAS

Figura 1 Migrao trans-epitelial de leuccitos. (Consultado em www.crono.icb.usp.br/glandpineal.htm) ..20

Figura 2 Placas de Peyer. Ramal Fernandez, L.M.; Benatez Baena, D.R.; Tecidos e rgos linfides - Un sistema imune mucosal organizado; Jano EMC

Cincia, tecnologia y medicina, 1997, 53; 1219-62.21

Figura 3 Resposta imunolgica intestinal a bactrias comensais. (Consultado em www.envbiomedicine.ethz.ch).........22

Figura 4 Patognese da inflamao intestinal. (Consultado em www.mgh.harvard.edu)......................................................................................28

Figura 5 Correntes e potenciais agentes teraputicos e seus pontos de actuao. YamamotoFurusho, J.K., World J. Gastroenterol.2007;1893-96.50

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

IV

ABREVIATURAS

AGCC cidos gordos de cadeia curta

ATI Anticorpos anti-infliximab

AZA Azatioprina

CU Colite Ulcerosa

DC Doena de Crohn

DII Doena Inflamatria Intestinal

E. coli Escherichia coli

EGF Factor de Crescimento da Epiderme

FOS Fructo-oligossacardeos

GI Gatro-intestinal

GTP-ase Guanosina trifosfato

HGF Factore de Crescimento Hormonal

GMCSF Factor Estimulador de Colnias Granulcitos-Macrfagos

ICAM Molcula de Adeso Inter-Celular

IFN - Interfero

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

V

Ig Imunoglobulina

IL Interleucina

IM - Intramuscular

IV Intravenosa

KGF factor de Crescimento dos Qeratincitos

LT Leucotrieno

PL Fosfolipase

PML Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

PMN Polimorfonucleares

QV Qualidade de Vida

RNA cido desoxiribonucleico

SAM Molcula de Adeso Selectiva

SC Subcutnea

Te T efectoras

Th T helper

Tr T regulador

TNF- Factor de Necrose Tumoral alfa

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

VI

TC Tomografia Computorizada

5 ASA cido 5-aminosalicilato

5-LO 5-Lipooxigenase

6MP 6 Mercaptopurina

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

VII

RESUMO

Nos ltimos anos tem-se assistido a um aumento do nmero de casos

diagnosticados de Doena Inflamatria Intestinal (DII), aumento este que tem

sido acompanhado por grandes progressos a nvel da investigao da sua

fisiopatologia e pelo constante aparecimento de novos frmacos, que tm

revolucionado a teraputica desta doena.

O objectivo deste trabalho fazer uma reviso bibliogrfica das novas

teraputicas da DII, incidindo sobretudo na sua eficcia e segurana. So

abordados os agentes biolgicos j aprovados, assim como agentes ainda

experimentais, deixando novas perspectivas para o futuro. ainda feita uma

breve reviso da abordagem teraputica clssica step up - para depois a

comparar com a nova abordagem, mais agressiva e individualizada, baseada

nos agentes biolgicos top down.

Os materiais mtodos utilizados consistiram em livros e revistas da

especialidade, bem como a pesquisa de artigos no PubMed.

Esta doena desenvolve-se em indivduos geneticamente predispostos,

nos quais um antignio despoleta uma cascata de reaces inflamatrias, que

culminam numa resposta imune exacerbada que, por sua vez, se traduz numa

m qualidade de vida para os doentes.

As teraputicas clssicas, baseadas nos aminossalicilatos e

corticosterides, esto longe de responder a todas necessidades destes

doentes e, por isso, as novas teraputicas esto a ganhar espao. Os mais

promissores so os agentes biolgicos, dirigidos a mecanismos especficos da

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

VIII

doena. Para j, em Portugal o infliximab o nico utilizado, nos E.U.A o

certolizumab tambm j foi aprovado para a DII, mas muitos outros esto a ser

desenvolvidos e considerados potencialmente eficazes. O dilema da terapia

step up versus top down persiste, devendo ser analisado individualmente e

de acordo com o bom senso clnico.

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

IX

ABSTRACT

In the last few years, there has been an increase in the number of

diagnosed cases of Inflammatory Bowel Disease (IBD), which has been

accompanied by huge progresses on the investigation of its physiopathology

and by the constant appearance of new drugs, which have revolutionized the

treatment of this disease.

The purpose of this work is to make a bibliographic revision of the new

therapeutics of IBD, focusing mainly in its efficacy and safety. The biologic

agents already approved will be approached, as well as some experimental

ones, leaving new perspectives for the future. The classic therapy step up

will also be approached comparing it with the new one, more aggressive and

individualized, based on the biologic agents top down.

The bibliographic resources used consisted on books and magazines of

the specialty, as well as the research of articles on PubMed.

This disease develops in genetically predisposed individuals, in which a

antigen triggers a inflammatory cascade, that results in a exacerbated immune

response which translates in a poor quality of life to the patient.

The classic therapies, based on the aminossalicilates and steroids, are

far from answer to all patients needs and, so, the new therapies are taking

place. The most promising ones are the biologic agents, targeting specific

disease mechanisms. So far, in Portugal Infliximab is the only one used, while

in the U.S.A. Certolizumab has also been approved for IBD. Many

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

X

more are being developed and have been considered potentially efficacious.

The dilemma step up versus top down therapy persists, and should be

analyzed individually and according to the clinics good sense.

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

CAPTULO 1

INTRODUO

11

Novas Teraputicas da Doena Inflamatria Intestinal

1. INTRODUO

Este trabalho sobre as novas teraputicas farmacolgicas da Doena

Inflamatria Intestinal (DII) foi escolhido pela importncia deste tema, tendo em

conta a sua grande prevalncia e influncia na qualidade de vida dos doentes.

Para alm disso, nos ltimos anos tem-se assistido a um aumento do nmero

de casos diagnosticados, aumento este que tem sido acompanhado por

grandes progressos a nvel da investigao da sua fisiopatologia e pelo

constante aparecimento de novos frmacos, que tm revolucionado a

teraputica. No entanto, no se pode caminhar rumo ao futuro e na direco da

farmacologia diri