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Introduo

A preveno da doena cardiovascular (DCV) umaprioridade global de sade pblica. A DCV a principalcausa de morte a nvel mundial, representando cerca deum tero do total de mortes (29 %). De acordo com osdados da Organizao Mundial de Sade (OMS) do total de17,1 milhes de mortes por DCV: 12,9 milhes so causa-das por doena coronria; 7,2 milhes por doena cerebro-vascular e 5,7 milhes por doena aterosclertica (1). EmPortugal as doenas do aparelho circulatrio representa-ram 32, 2 % do total de bitos registados em 2009 (2).

A vitamina D tem sido classicamente associada sadessea, estando bem estabelecido que a carncia de vita-mina D provoca raquitismo na idade peditrica e, osteoma-lacia e osteoporose na idade adulta (3). Contudo, hoje sabe-mos que nveis adequados de vitamina D so essenciais aobom funcionamento de vrios tecidos e rgos do nossoorganismo, incluindo o sistema cardiovascular (4). Os recepto-res da vitamina D (VDRs) esto presentes em mltiplostipos celulares, incluindo micitos, cardiomicitos, clulasbeta-pancreticas, clulas endoteliais vasculares, neurnios,clulas do sistema imunolgico e osteoblastos (3). Numestudo de avaliao da Ingesto de nutrimentos numapopulao estudantil universitria, envolvendo 210 estu-dantes, cerca de 80 % dos indivduos tinham nveis deingesto de vitamina D inferiores ao recomendado pelasDietary Reference Intakes (DRIs) (5). A deficincia ou insufi-cincia de vitamina D afecta quase todos os segmentos dapopulao norte-americana, incluindo crianas e adultos (3).Esta deficincia comum em todo mundo, tendo contudomaior prevalncia nas latitudes elevadas e climas frios (6)

Alejandro SantosFaculdade de Cincias da Nutrio e Alimentao daUniversidade do Porto FCNAUPalejandrosantos@fcna.up.pt

Texto baseado na apresentao feita no 3. Workshop:Micronutrientes ou outras substncias sem valornutritivo no risco cardiovascular, durante a 3. ReunioConjunta do GERCV/NNC da Sociedade Portuguesa deCardiologia em Lisboa, 18 de Junho de 2010.

Recebido para publicao: Junho de 2011Aceite para publicao: Junho de 2011

Papel da vitamina D no risco cardiovascular

Factores de risco para carncia de vitamina D Ser idoso Ter pele escura Ser doente institucionalizado Residncia a maior distncia do equador Perodo de outono-inverno Poluio atmosfrica Ser fumador Ser obeso Sndromes de malabsoro Doena heptica e ou renal Farmacoterapia: anticonvulsivantes, glicocorticides,

imunossupressores, antiretrovirais.

Tabela I

Adaptado de: Lee et al. Vitamin D deficiency an important, common, andeasily treatable cardiovascular risk factor? J Am Coll Cardiol. 2008 Dec9;52(24):1949-56.

(ver outras causas na Tabela 1). Actualmente esta pande-mia mundial no devidamente reconhecida e tratada.Dados recentes suportam que a deficincia de vitamina Ddesempenha um papel de relevo na gnese de factores derisco de doena coronria e doena cardiovascular em geral.A deficincia em vitamina D parece predispor para a hiper-tenso, diabetes, sndrome metablica, hipertrofia ventricu-lar esquerda, insuficincia cardaca congestiva e inflamaovascular crnica (3-4). Como esta deficincia facilmenteidentificvel e revertvel, o estabelecimento de uma relaocausal com o risco cardiovascular teria um enorme impactona prtica clnica. Assim, esta reviso centrar-se- em dadosrecentes sobre o metabolismo da vitamina D, a sua associa-o a vrios factores de risco cardiovascular e, o seu even-tual papel na preveno da patologia cardiovascular.

Conceitos bsicos sobre Vitamina DA vitamina D encontra-se sob duas formas: a vitamina

D2 (ergocalciferol) e a vitamina D3 (colecalciferol). A vita-mina D2, encontra-se nas plantas e o produto da irradia-o da ergosterol pelos raios ultravioleta B (UV-B) ( 290a 315 nm), habitualmente consumida sob a forma desuplemento ou em alimentos fortificados. A vitamina D3, o produto da irradiao do 7-dehidrocolesterol pelosraios UV-B, sendo sintetizada na epiderme humana ouconsumida sob a forma de peixes gordos, alimentos forti-ficados (ver Tabela 2) ou como suplemento. A exposiosolar prolongada no causa toxicidade pela vitamina D,uma vez que os prprios UV-B convertem o excesso devitamina D3 a ismeros biologicamente inertes(3). A radia-o UV-B a principal fonte de vitamina D para o serhumano, sendo que a dieta considerada como uma fontesecundria(4). A ingesto excessiva de vitamina D podecausar toxicidade, contudo esta situao ocorre raramentee com doses muito elevadas(7). A vitamina D convertidano fgado a 25(OH)D (calcidiol), sendo este o principalmetabolito circulante da vitamina D. A nvel renal, o cal-cidiol convertido pela 1--hidroxlase sua forma activa1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D ou calcitriol). O cal-

citriol uma hormona, uma vez que sintetizado essen-cialmente num rgo (o rim) e entrando em circulao,exerce os seus mltiplos efeitos no organismo. O VDR estpresente na maioria dos tecidos incluindo o endotlio,msculo liso vascular e miocrdio(4). Adicionalmente, omsculo liso vascular e as clulas endoteliais podem ter acapacidade de converter o calcidiol a calcitriol(8). O calcitriolcirculante atravessa a membrana celular e o citoplasmaatingindo o ncleo, a liga-se ao receptor VDR. O complexoVDR-calcitriol por sua vez liga-se ao receptor X dos retini-des formando complexos heteromricos. Estes, reconhe-cem locais especficos no ADN, designados como elemen-tos respondedores vitamina D, podendo conduzir atranscrio de 3% de todo o genoma (9). A lista de genes-

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Revista Factores de Risco, N23 OUT-DEZ 2011 Pg. 18-23

As caractersticas anti-hipertensoras da vitamina D incluem

a supresso do sistema renina-angiotensina-aldosterona,

regulao do metabolismo do clcio pela preveno do

hiperparatiroidismo secundrio, renoproteco e efeitos directos

nas clulas vasculares incluindo as clulas endoteliais,

clulas musculares lisas vasculares e macrfagos.

Tabela 2Percentagem da ingesto diria recomendada (IDR) emvitamina D presente em alimentos comuns.

Fonte: Tabela da Composio de Alimentos do Instituto Nacional de Sade Dr.Ricardo Jorge, I.P. (INSA, I.P.)

Alimento Vitamina D % do IDR por (100 g) (g) poro RA

Sardinha gorda 23 25 g 5.75 ggrelhada 115 % da IDR

Salmo grelhado 9.2 25 g 2.3 g46 % da IDR

Truta arco-ris 22 25 g 5.5 ggrelhada 110 % da IDR

Flocos de milho tipo 2.8 35 g 0.98 gCorn Flakes 19.6 % da IDR

Leite Vaca UHT 0.75 250 ml -1,9 gmeio gordo (fortificado 39% da IDR valores fabricante)

Ovo (de galinha) 1.8 55 g 0.99 gestrelado com azeite 20 % da IDR

filtrao atmosfrica da radiao UV-B resultante dongulo mais oblquo dos raios solares nas altas latitudesno outono e inverno. A importncia da radiao solar UV-B nos nveis de vitamina D no humano suportada pormltipla evidncia: primeiro, os nveis sricos de calcidioltm variao sazonal relevante na Europa e Amrica doNorte, surgindo os valores mais baixos no inverno (21), defacto, a radiao UV-B no suficiente para a sntese cut-nea de vitamina D de Novembro a Fevereiro numa lati-tude de 40 N e de Outubro a Abril numa latitude 50 N(22),( de salientar que sensivelmente metade do territrio dePortugal continental est acima duma latitude de 40 N);segundo, os norte-americanos de pele escura tm nveismais baixos de calcidiol que os norte-americanos cauca-sianos (23); terceiro, as mulheres que evitam completamen-te a exposio solar tm concentraes sricas de vita-mina D indicadoras de carncia(24); quarto, no mesmo pasos nveis sricos de calcidiol so mais baixos nas zonasdesse pas com menor radiao solar UV-B em comparaocom as zonas de maior radiao solar UV-B(25); quinto, ostrabalhadores de interior que esto apenas 25 minutos pordia no exterior tem concentraes sricas de vitamina Dindicadoras de carncia(26); sexto, um protector solar comfactor de proteco 15 bloqueia em cerca de 99 % a pro-duo cutnea de vitamina D(27).

A obesidade est tambm associada carncia devitamina D(28), uma causa provvel reside na menor biodis-ponibilidade da vitamina D sequestrada na gordura dosindivduos com tecido adiposo em excesso. Como exem-plo, aps uma exposio equivalente a radiao UV-B ou auma dose nica de ergocalciferol, os indivduos obesostinham metade das concentraes plasmticas de colecal-ciferol e ergocalciferol do que as observadas em indiv-duos no obesos(29).

Outro factor a considerar a menor sntese cutnea devitamina D na idade avanada. Aps exposio a dosesequivalentes de radiao solar UV-B, um indivduo de 70anos de idade produz 75 % menos vitamina D do que umindivduo com 20 anos(30).

O processo de urbanizao tambm um importantefactor de risco para carncia de vitamina D. A urbanizaoest associada a menos actividades ao ar livre, assim como,ao ar poludo de muitas cidades que limita a radiao UV-B(31).

A exposio luz solar UV-A atravs de janelas (o vidrobloqueia a radiao UV-B) leva a uma degradao da vita-mina D no sangue, o que pode contribuir para um riscomais elevado de carncia desta vitamina(32).

Vitamina D e risco cardiovascular evidncia epidemiolgicaO aumento de mortalidade no inverno um fen-

meno global bem conhecido. A amplitude das flutuaessazonais no ritmo da mortalidade atinge o seu pico nointervalo de latitude 30 a 50 norte ou sul, sendo reduzida

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Papel da vitamina D no risco cardiovascular

alvo inclui o eixo renina-angiotensina-aldosterona, insu-lina e mltiplas citocinas, sendo a sua transcrio coorde-nada de fora especfica em cada tipo celular (10). Pensa-seque os nveis de vitamina D devem ser avaliados peladeterminao das concentraes sricas de calcidiol porvrias razes: estas reflectem tanto a ingesto alimentarcomo a sntese endgena de vitamina D (3); tem uma semi-vida mais longa que o calcitriol (3 semanas versus 8 horas)(11);a concentrao srica de calcidiol 1000 vezes superior do calcitriol (ng/ml versus pg/ml)(12); e a produo de cal-citriol fortemente dependente da paratormona (PTH),responsvel pela regulao das concentraes sricas declcio. Assim, de forma a manter a normocalcemia, osnveis de calcitriol podem apresentar-se elevados em indi-vduos com carncia de vitamina D (13). No entanto, hautores que consideram a determinao do calcitriol sricocomo o ensaio ideal para alteraes do sistema endcrinoda vitamina D; e a determinao do calcidiol como oensaio ideal para avaliar fontes exgenas de vitamina D.Estes autores referem ainda que o calcitriol melhor pre-ditor de mortalidade a 1 ano do que o calcidiol em doen-tes com insuficincia cardaca terminal (14).

Carncia de vitamina D: definio e prevalncia ainda muito controverso qual o nvel srico de vita-

mina D ideal para uma sade ptima, assim como, qual aquantidade necessria para atingir esse nvel. As actuaisrecomendaes de ingesto variam entre 200 a 1000 U.I.(5 a 25 g, 1 g vit. D = 40 U.I.) de vitamina D. As defini-es de carncia variam de acordo com a entidade patol-gica em anlise, sendo propostos nveis sricos de calcidiolacima de 25 nmol/l para a preveno do raquitismo eosteomalacia, acima de 50 nmol/l para preveno daosteoporose e, de acordo com estudos observacionaisvalores acima de 75 nmol/l parecem ser necessrios paraobter nveis ptimos de sade (15). Na tentativa de defini-o de nveis sricos ptimos de vitamina D, os estudos dometabolismo sseo mostravam benefcios mais consisten-tes quando os nveis sricos variavam entre 75-110 nmol/l(30-44 ng/ml) em doentes suplementados com 1800-4000 UI/dia (45-100 g/dia) (16). A toxicidade da vitaminaD no observvel quando as concentraes sricas soinferiores a 500 nmol/l (200 ng/ml) (17). Para elevar asconcentraes sricas de calcidiol de 30 nmol/l para maisde 75 nmol/l e manter esse nvel, so necessrios 100gde calcidiol/dia. E, para elevar as concentraes sricas decalcidiol de 50 nmol/l para mais de 75 nmol/l e manteresse nvel so necessrios 75g/dia (18). Uma dose diriade 250g de calcidiol considerada segura (19), sendo equi-valente dose sintetizada numa exposio de corpointeiro aos UV-B durante um dia (por ex: um dia de praia)(20).

A prevalncia da carncia de vitamina D aumenta emproporo distncia ao equador do local de residnciadas populaes. Este fenmeno provocado pela maior

ou ausente no equador e regies subpolares (33). Nos climastemperados a amplitude do ritmo de mortalidade anual de 20%. Esta sazonalidade da mortalidade largamenteatribuda ao agravamento da patologia cardiovascular erespiratria no inverno. H vrias hipteses de explicaobiolgica e ambiental para esta oscilao sazonal, nomea-damente as mudanas na temperatura ambiente (34). Noentanto, as diferenas climatricas e a temperatura inver-nal no so explicao suficiente para o excesso de mor-talidade desta estao. Tem-se assumido que as variaesna radiao solar UV-B e a carncia de vitamina D no in-verno podem contribuir para a sazonalidade da insuficin-cia cardaca e mortalidade cardiovascular em geral(31, 35-36).As relativamente baixas taxas de mortalidade por doenacardaca coronria observadas em Portugal, Espanha, Gr-cia e em menor extenso em Frana, tm sido atribudasem mltiplos trabalhos ao consumo da dieta mediterr-nica. No entanto, est descrito um gradiente latitudinalentre a mortalidade por doena cardaca coronria e aincidncia da radiao solar. Pelo que a maior sntese cu-tnea de vitamina D3 nos pases mediterrneos poderser um confundidor na anlise dos efeitos benficos paraa sade da dieta mediterrnea (37). Vrios estudos epide-miolgicos revelam que alm da doena cardaca coron-ria, a incidncia de diabetes e hipertenso acompanham acarncia de vitamina D medida que aumenta a distnciaao equador (38). Outro dado interessante que os valoresde presso arterial medidos no inverno so mais elevadosdo que no vero (39). Est tambm bem documentada acarncia de calcidiol em doentes com enfarte de miocr-dio(40), acidente vascular cerebral (AVC)(41), insuficincia car-daca(4), DCV no diabtico(42) e doena arterial perifrica(43).A relao entre os factores de risco cardiovascular e osnveis de calcidiol foi investigada nos 15 088 participantesda coorte NHANES III. Neste estudo transversal, os nveisde calcidiol revelaram uma associao inversa com ahipertenso, diabetes mellitus, hipertriacilgliceridemia eobesidade(44). Num grupo de 283 doentes de alto risco compatologia das artrias coronrias, observou-se uma corre-lao entre os baixos nveis sricos de vitamina D e oaumento da calcificao das artrias coronrias avaliadaatravs de tomografia axial computorizada(45). A fragili-

dade dos estudos transversais nesta rea resulta do poten-cial efeito confundidor da doena; qualquer processo pato-lgico cardiovascular pode potencialmente reduzir a acti-vidade fsica e consequentemente a exposio solar.Assim, a doena poderia ser causa dos baixos nveis devitamina D e no consequncia(46).

Vrios estudos de grande dimenso de publicaorecente, no randomizados, sobre mortalidade e morbili-dade cardiovascular, contriburam para a melhor com-preenso da relao da vitamina D com a patologia cardio-vascular. No Framingham Offspring Study, que envolveu1739 participantes, o risco ajustado para enfarte agudo domiocrdio e insuficincia cardaca foi 62 % mais elevado nogrupo com a concentrao srica de calcidiol 37,5 nmol/lrelativamente ao grupo com calcidiol srico superior aesse valor(47). Num estudo caso-controlo nested no HealthProfessionals Follow-up Study, envolvendo 18.225 homense aps ajustamento para outros factores de risco e do estilode vida, o risco de enfarte do miocrdio foi 109% mais ele-vado nos indivduos com calcidiol 37.5 nmol/l, do quenaqueles com concentraes sricas de calcidiol conside-radas suficientes (75 nmol/l)(48). O estudo LURIC (Ludwig-shafen risk and Cardiovascular Health) investigou umacoorte de 3258 doentes consecutivos, de ambos os gne-ros, inscritos para angiografia coronria. Nesta coorte orisco de AVC fatal no follow-up, de morte sbita (cardaca)e de morte por insuficincia cardaca, apresentou uma cor-relao inversa e independente com os nveis basais decalcidiol e calcitriol (49-50). A anlise transversal dos dados doestudo NHANES 2001-2004 revelou, aps ajustamento,que em crianas e adolescentes dos EUA quando a concen-trao srica de calcidiol era 37,5 nmol/l aumentava orisco de hipertenso arterial, sndrome metablica, hiper-glicemia em jejum, HDL baixo, quando comparado com ogrupo com calcidiol acima de 65-75 nmol/l(51-52). Um outrotrabalho demonstrou que uma concentrao srica de cal-cidiol 17,8 ng/ml se correlacionava de forma indepen-dente com todas as causas de morte na populao emgeral (53).

As caractersticas anti-hipertensoras da vitamina D in-cluem a supresso do sistema renina-angiotensina-aldos-terona(54), regulao do metabolismo do clcio pela pre-

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Revista Factores de Risco, N23 OUT-DEZ 2011 Pg. 18-23

Uma recente reviso sistemtica da limitada evidncia disponvel,

sugere que a suplementao com vitamina D em doses moderadas

a elevadas pode reduzir o risco cardiovascular, enquanto os

suplementos de clcio parecem ter impacto cardiovascular reduzido

veno do hiperparatiroidismo secundrio, renoprotecoe efeitos directos nas clulas vasculares incluindo as clu-las endoteliais, clulas musculares lisas vasculares emacrfagos. Todas estas clulas expressam receptores VDRe a 1--hidroxilase (3, 55-56). Vrios estudos clnicos suportama ideia que a suplementao com vitamina D promove areduo da presso arterial, apesar de alguma inconsis-tncia nos resultados apresentados. Esta reduo maismarcada nos hipertensos com carncia de vitamina D (57).

Vitamina D e risco cardiovascular - ensaios clnicos randomizados ainda reduzido o nmero e dimenso dos ensaios

prospectivos sobre o papel da vitamina D e o risco cardio-vascular. Num ensaio duplamento cego, com grupos para-lelos, controlado com placebo, foi administrada uma dosenica de 100 000 UI de vitamina D2 (equivalente a 45 gD2/dia) ou placebo no inverno, a 88 doentes com diabe-tes tipo 2. Os doentes foram includos no estudo se os seusnveis sricos de calcidiol fossem inferiores a 50 nmol/l. Aconcentrao de calcidiol s aumentou 15,3 nmol/l emrelao ao placebo. No entanto, oito semanas aps a ad-ministrao da vitamina D2 a presso arterial sistlica dimi-nuiu 14 mmHg em relao ao placebo e, a vasodilataomediada pelo fluxo da artria braquial melhorou 2,3%(58).No estudo randomizado e controlado Womens HealthInitiative (WHI), que envolveu 36 282 mulheres ps-meno-pusicas, com 50 a 79 anos de idade, de 40 centros clni-cos, suplementadas com 1000 mg de clcio e 10 g devitamina D, no se observou qualquer alterao no riscode AVC ou de eventos coronrios(59). No entanto, agoraclaro que a dose de vitamina D administrada neste estudofoi demasiado baixa para permitir aumentos apreciveisdos nveis sricos de calcidiol(60). Por outro lado, a suple-mentao com 1000 mg de clcio aumenta o risco deeventos cardiovasculares em mulheres idosas saudveis(61).Assim a suplementao com clcio usada, associada auma baixa dose de vitamina D, poder ter anulado os efei-tos benficos desta ltima no estudo WHI.

Uma recente reviso sistemtica da limitada evidnciadisponvel, sugere que a suplementao com vitamina Dem doses moderadas a elevadas pode reduzir o risco car-diovascular, enquanto os suplementos de clcio parecemter impacto cardiovascular reduzido(62).

O estudo STATIN-D envolvendo 134 doentes hiperlipi-dmicos, tratados com rosuvastatina (10 mg/dia) ou flu-vastatina (80 mg/dia), demonstrou que a rosuvastatinaaumentava as concentraes sricas da calcidiol aps 8semanas de tratamento (63). So necessrios dados adicio-nais para perceber o impacto das estatinas no metabo-lismo da vitamina D, mas plausvel que esta possa seruma hiptese adicional para explicar os efeitos pleiotrpi-cos da rosuvastatina.

Concluso

Apesar da existncia de evidncia clnica e experimen-tal sobre a ligao da carncia de vitamina D e o aumentodo risco cardiovascular, no sabemos se h nesta associa-o uma relao causal. este ponto que necessita seresclarecido em futuros trabalhos prospectivos. S essesdados permitiro implementar a suplementao de vita-mina D como teraputica de rotina para a preveno pri-mria e secundria da doena cardiovascular. No entanto,sabemos que a carncia de vitamina D frequente, sobre-tudo no perodo de inverno. Assim, tratar a carncia devitamina D alm de necessrio, fcil, seguro e barato. importante salientar que 1 g de vitamina D da dietaaumenta em 1 nmol/l os nveis sricos de calcidiol (60).Devemos assim assegurar o seu fornecimento regularatravs de fontes alimentares (ver Tabela 2), suplementose nveis seguros de exposio radiao UV-B.

Alejandro Santos

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