Universidade Estadual de Campinas Departamento de Qumica Orgnica

Tema: Rearranjos de Claisen e Ireland-Claisen e suas aplicaes

Aluna: Gisele Silvestre da Silva RA: 115299 Disciplina: Qumica orgnica avanada (QP021) Professor: Antnio Claudio Herrera Braga

i

ndiceIntroduo................................ ................................ ................................ .................... 1 1.1- Rearranjo de Claisen ................................ ................................ ........................... 1 1.2- Rearranjo de Ireland-Claisen ................................ ................................ ............... 2 1Aspectos Mecanstico/Cinticos do rearranjo de Claisen e Ireland Claisen ........ 4 2.1- Estado de transio ................................ ................................ ............................ 5 2.2- Mecanismo de Claisen e Ireland Claisen ................................ ............................ 6 23Estereoqumica de Claisen e Ireland-Claisen ................................ ...................... 7 Aplicaes recentes ................................ ................................ .......................... 12 Aplicao 1: Sntese de aminocidos ................................ ................................ ........ 12 Aplicao 2: Sntese de Nortriterpenoides ................................ ................................ 13 Aplicao 3: Sntese derivados substituidos Indol ................................ ..................... 16 4-Concluso ................................ ................................ ................................ ................ 17

ii

Introduo Os rearranjo de Claisen e Ireland-Claisen so reaes pericclicas do tipo [3,3]sigmatrpico, um tipo de rearranjo intramolecular que permite a preparao de compostos bifuncionalizado contendo uma ligao C=X (X= O, N, S) , - insaturados. Os principais aspectos caractersticos destes rearranjos sero abordados neste resumo. Inicialmente, faremos uma brevefundamentao terica contendo descrio da reao, juntamente com o seu brevehistrico, em seguida, discutiremos aspectos esterequmicos, mecansticos e cintico, e por ltimo, considerando a relevncia sinttica abordaremos a aplicabilidade destas reaes.

1.1- Rearranjo de Claisen O rearranjo de Claisenfoi visto pela primeira vez

porLudwigClaisenem1912 1foioriginalmentedescritacomo"a isomerizaotrmicadoumter vinilallico para 1proporcionar oudoseunitrognioouenxofrecontendoderivadosanlogos bifuncionalidade da molcula 2 no processo2 (Esquema 1). Esquema 1

O rearranjo [3,3]-sigmatrpico de vinilalil teresterou anlogos contendo X = N, S chamado de rearranjo de Claisen aliftico, um processoquerequer alta temperatura

(a)Claisen, L. Chem. Ber. 1912, 45, 3157-3166; b) Claisen, L.; Eisleb, O.Liebigs Ann. Chem. 1913, 401, 21119.2

1

Castro, A. M. M. Chem. Rev . 2004, 104, 2939-3002

1

(150-200 carbonil

C)

eprosseguemuito insaturados e

lentamente,

presso uma

atmosfrica. til

Oprodutoobtidoporsimples aquecimentodo material de partida 1, leva a produo de , anlogos,3

ferramentasintticacomregio,altaeestereosseletividade . O rearranjo [3,3]-sigmatrpico de aril alil terese anlogos chamado de rearranjo de Claisen aromticas. Normalmente, orearranjo de Claisen aromticos requer temperatura de reao elevada (180-225 C), que muitas vezes pode leva formao de vrios subprodutos, atravs indesejveisreaeslaterais. Esquema 2

No Esquema 2, tem-se o preparo do substrato aril alil ter, e subsequente rearranjo de Claisen produzindo a ciclohexadienona A ,um composto no aromtico, no pode ser isolado que tautomeriza-se imediatamente restaurando a aromaticidade do material de partida , formando o fenol B. 1.2-Rearranjo de Ireland-Claisen Esta reao uma variante do rearranjo de Claisendefinido na literaturacomo um rearranjo de um alil ster com uma base forte para formar um composto cido carboxlico , insaturado4(Esquema 3).O rearranjo de Ireland- Claisen ocorre sob condies muito mais brandas que o rearranjo de Claisen. A facilidade de rearranjo e atribuda a presena do enolato nucleoflico que geralmente acelera o processo sigmatrpico.

3

4

Hiersemamn, Martin . The Claisen rearrangement. Wiley, 2007, 45. Yunxia Li, A. G. et alls.Tetraedron, 63, 2007, 96059613

2

No esquema 3 , o produtorearranjado um -alilster, e sua ligao C=O so melhor estabilizadas por ressonncia.Estaestabilizaode ressonnciaforneceuma foramotriz adicionalem comparao com orearranjo deClaisenclssica, nos quais os produtosprimriosderearranjossocetonasoualdedos e asduplas ligaesda carbonila dessasespciesno sebeneficiama partir deumaestabilizaode ressonnciaelevada, comparativamente.A foramotrizadicionalcorresponde,de acordocomopostulado deHammond, aumareduzida barreirade ativao, consequentemente, hum aumento dataxa develocidade do rearranjo5. Esquema 3

5

Bruckner, Reinhard. Advanced Organic Chemistry Reaction Mechanisms. Elsevier, 2002,467.

3

Desde a sua introduo, o rearranjo de Ireland-Claisen tem sido bastante utilizados na sntese de uma gama diversificada de produtos naturais e outros alvos.A popularidade da reao devido a vrios fatores6:A facilidade de preparo dos reagentes de ster allico; A capacidade de controlar a geometria E / Z do enolato do ster e, portanto, a estereoqumica relativa entre C-2 e C-3 do produto cido pentanico; Aalta freqnciade transferncia de quiralidade entre os estereocentro allico do acetal ceteno alila (C-5, de numerao cido pentenico) eo estereocentro recm-formado (s) em C-2 e / ou C-3 do cido pentenico; O nvel geralmente elevado de estereocontrole alqueno. Em comparao com outros mtodos de rearranjo Claisen, o rearranjo de Ireland tem as seguintes vantagens: a reao geralmente realizada em temperatura ambiente ou abaixo; A reao realizada com base em vez de condies cidas, Geralmente, apenas uma estequiometria 1:1 necessria entre o lcool allico e os componentes da carbonila. 1- Aspectos Mecanstico/Cinticos do rearranjo de Claisen e Ireland Claisen Ambas as reaes so consideradas por via pericclicas concertada e o mecanismo reacional se dar via rearranjo [3,3]-sigmatrpico (rearranjo de Claisen), na qual h migrao de uma ligao sigma de uma posio em um sistema conjugado para outra posio neste sistema, acompanhada de uma reorganizao das ligaes . Em geral, as regras de Woodward-Hoffman prever rearranjo sigmatrpico contendo seis eltrons continuaria suprafacial, atravs de um estado de transio topologica Huckel no qual os orbitais da extremidade estejam em fase. A reao deve ser suprafacial, este o nico modo pelo qual permitida por simetria ((Esquema 6).

6

4

Esquema 4

2.1- Estado de transio De acordo com a literatura, os estadosde transioaceitos, so formados por orbitais moleculares para o estado de e gerados da combinao linear deorbitalatmico2pdo tomo (Esquema (Esquema 33(a)),areaoprosseguiaatravs (a)).Ambosos dos decarbonode ambosos fragmentosallicos. Concluiu-seque havia duasgeometriasviveis transio intermediriosna corformao cadeia 17, em vez de intermedirio na conformao bote(18),preferencialmente estadosde transio(17e18)soosnicoscorrespondentesaos e,portanto,permitidapelaregra de Woodward-Hoffmann7. processossuprafacial

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Castro, A. M. M. Chem. Rev . 2004, 104 2939-3002.

5

E ( )

5

(b)

Ocart rcclicoi tramol culardorearranjo

geralmenteaceito.

Entretanto,a

pesquisa precisa compreender ageometriado estadode transi o. A maioria dos estudos de clculo terica aceitaum rearranjoconcertadas, atravs deumestado detransi o na conformao cadeia como preferida. Entretanto, ainda h divergncia quanto estrutura do estado de transio preferido do rearranjo de claisen . surgemrelatosdeestereosseletividadesreaoque so detransiobarco . i l i l l i8

Ocasionalmente

melhores explicadosporumestado

Mecanisticamente,os rearranjo de Claisen e Ireland- Clasien podem ser descritacomo rearranjo trmico [3.3] -sigmatrpico , suprafacial, concertadas, comum estado de transio cadeira preferencialmente,como j frisamos.

8

Khaledy Houk et alls. J. Org. C

. 2003, 68, 572.

6

Em ambos os rearranjos ,a ligao

que migrou conecta dois carbonos no produto

nos carbonos 3 e 3 ( ou 1 e 6 considerando a numerao do esquema 5) , enquanto estava conectada aos tomos de C e O no substrato nos carbonos 1 e 1 (2 e 3).O rearranjo de Claisen tornou-se um mtodo poderoso para ligaes carbono-carbono formao C-C9. E 6

LA = cido de lewis

E

7

2- E

i

de Cl i en e Irel nd-Cl i en

Nestes rearranjos a informao estereoqumica transferida da ligao dupla para a nova ligao recm formada.O estado de transio depende da natureza dos substituintes em vrias posies do alil ter de partida10. Se no caso de um rearranjo de

91.

10

9

Majumdar K. C.et all.J. Heterocyclic C em., 2007,44, 1395 Krti L.,Czak B.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synt esis.Elsevier, 2004,88-

7

Claisen aromtico, um lcool allico quiral usado para preparar o ter vinl allico de partida, ento a quiralidade transferido para oprodutos, a estereosseletividade vai depender da diferena de energia entre os estados de transio cadeira diastereomericos. A ligao que migra conecta dois carbonos no produto, enquanto estar permance do mesmo ladodo

conectado aos tomos de C e O no substrato.A ligao

anel ciclohexano.Assim, rearranjo de Claisen ocorrem com transferncia integral das informaes estereoqumicas originais do substrato, do estereocentro oxigenada ao estereocentro que se formou. E ema 8

Tal transformao estereocontrolada de um antigo estereocentro em um novo chamado a transferncia de quiralidade. Um exemplo simplrio, apenas para mostrar essa transferncia demostrada no esquema 7, na qual ocorre transferncia 1,3 de quiralidade, surge um novo estreocentro na posio 3, relacionado ao velho estereocentro na posio 1. Em sistemas acclicos, o rearranjo Claisen-Irlanda tambm procede atravs de um estado de transio cadeira (TS *). No entanto, emsistemas cclicos restriesconformacionais pode substituir a preferncia inerente para * TS * chairlike eo TS botetorna-se dominante. Uma explicao para a preferncia dos estados de transio boatlike em sistemascclicos desestabilizadorinteraesestrico

dosubstituintesilyloxye os tomosem umanel deTScadeira.

8

Esquema 9

Devido realizada

ao

estadode

transiocclicoaltamente

ordenada,

altos

nveis

de

estereocontrolepode ser alcanado11.A altaestereoseletividade doprodutopode ser porum controle eficienteda geometriaacetalceteno; desprotonaocom LDA /THFleva cineticamentefavorecido(Z)-ster de enolatos, enquanto os enolatos(E)ster so formados napresena deTHF/HMPA.Therearranjo do(Z)ester-enolatos de (E)allico steresproporcionaanti-produtos, enquantosyn-produtos so obtidos pelorearranjo dosenolatos(E)de sterde(E)-allico steres.Tambm possvel alcanaraltos nveis deenantioseletividadeusandoauxiliares catalisadoresquirais. Estereoqumica podem surgir se houver um substituinte no tomo de carbono saturado ao lado do tomo de mais eletronegativo (X). A ligao dupla resultante favorece fortemente a geometria (E) trans. Isso ocorre porque o substituinteprefere umaposio equatorial no estado de transio da cadeira. O substituinte R prefere uma posio equatorial como a molcula inicial e R retm essa posiono produto12. A nova quiraisou

11

Krti L.,Czak B.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis.Elsevier, 2004, 90. Claiden.Orgnic Chemistry. Oxford, 2008, 944.

12

9

ligao alceno mostrada em preto e os substituintes em verde no esquema 9. Observe que a geometria do alceno trans no produto j estl na conformao escolhido pelo material de partida e no estado de transio. Esquema 10

Aestereosseletividade E/ZdorearranjoClaisen muitoelevado, especialmente quando o substituinteXnotervinlicoalila dupla e anlogosno umtomo de hidrognio.Assim,arecm-criada transio. As propores dos isomerosE/Zdos rearranjosClaisencorrespondem mudanade energialivrepara aconverso deumsubstituinteda posio equatorialparaa posioaxial deumciclohexano. Alm disso, usandoa conformao cadeirabem estabelecidoparao estadode transio, espera-se queoR3substituinteaxialintroduziriaumarelativamentegrandeinterao1,3-diaxialcom ossubstituintesR2 e assimaumentara estereosseletividade dosClaisenrearranjo formando majoritariamente o produto E13. O diastereoisomerismo freqentemente associada a molculas quirais, entretanto, quiralidade no essencial condio anterior. Ambos as faces de uma ligao dupla pode ser considerado diastereotpico em sistemas cclicos, como umconseqncia das preferncias conformacionais, especialmenteem anis de seis membros14. ligaogeralmenteapresentaEaconfigurao,

quepode ser racionalizadaa partiras duasconformaesplausvelparao estado de

13 14

Hiersemamn, Martin . The Claisen rearrangement. Wiley, 2007,107. Castro, A. M. M. Chem. Rev . 2004, 104, 2964.

10

Esquema 11

O rearranjo Claisende teres vinlicos alila tendo um exocclicasligao dupla em um anel de ciclohexano fornece umaexemplo da diastereosseletividade axialequatorialde um processo evolutivo, atravs de um estado de transio de seis membros como descrito no Esquema 9.Se o substrato quiral, devido a presena de substituinte C-4 do alil vinil ter, particularmente no caso de molculas acclicas, ento a quiralidade transferida da posio 1 e/ou 6 por um estado de transio cclico15 (Esquema 10). Esquema 12

15

Castro, A. M. M. Chem. Rev . 2004, 104, 2964.

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3- Aplicaes recentes Aplicao 1: Sntese de aminocidos O rearranjodeIreland-Claisen glicinatos dealil3-alcxi-e 3-ariloxi-substitudos apresentado. Issooferece acessodireto via [3,3]- rearranjosigmatrpicoaosistema Ramino cido sin -alcxi e -ariloxi . Esquema 13

R-amino tripsinaseelastases,

-hidroxi-cidos so cruciais

podeservistocomoum paraoprocessodigestivo

conjuntoimportante humano. A

deaminocidos, por exemplo,as proteases de serina, o queincluemquimotripsinas, importnciadasunidades cidaR- amino -hidroxi-amino transcendeaincorporaode resduosde serinaetreoninaempeptdeos. Esta classedeaminocidosincorporadodentro de umnmero importante deprodutosnaturais. previsto aryloxy um acessosinteticamenteverstilparafuncionalizados -alcxi de umaplicaodaIrlanda-Claisen e [3,3]

aminocidosatravs

rearranjosigmatrpicodesubstratos de ter de enol. Experimentalmente, incorporou-se a metade enol ter estudado porIrelanda com o fragmento de glicinato utilizado por Kazmaierno altamente eficaz rearranjo enolquelato em meio a Zn. Acreditava-se que isso oferece um conjunto indito de enol substratos ter amino ster e, finalmente, um stereocontrolada para R-amino cidos rearranjo [3,3] trariauma entrada deste -alcxi (Esquema 13).A utilizao

mtodos em conjunto permitiria o acesso sinttico ao sistema aminocido, aqui esta em destaque apenas o rearranjo de ireland-Claisen.

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Aplicao 2: Sntese de Nortriterpenoides Exemplo de aplicao de sntese com tranferncia de quiralidade em molculas cclicas nos foi dada em trabalho realizado por Zhang e colaboradores16na obteno de sistema de anis bicclicos de micrandilactone. O sistema de anis bicclico 7-8 de micrandilactone A (1) com a estereoqumica necessrios e grupos funcionais foi construdo via Rearranjo de Claisen por um Bu3Al-promoted. Estudos computacionais indicaram que o ter vinlico exocclicas sofre uma [3,3] atravs de um processo de sigmatrpico Estado chairlike transio para arcar exclusivamente o vnculo Z-duplo no recm-gerado anel de 8 membros com um alto nvel de transferncia de quiralidade Esquema 14

Eficienteabordagem para a sntese estereosseletiva desse interessanteestrutura com um rearranjo Claisen rearranjo como etapa chave, que abre o caminho para a sntese total deA. Micrandilactone mostrada no esquema 13.O interesse em tal sntese deve-se a famlia de origem natural nortriterpenoidesbiciclos encontrados em produtos naturais em uma planta medicinal usada na China como remdio popularpara o tratamento de dores lombar,reumticas, leses traumticase doenas correlacionadas. A sntesede nortriterpenides de interesse utilizando como passo chave rearranjo de Claisen com estereoqumica desejada e grupos funcionais foram Inicialmente, utilizando estudos computacionais indicaram que o ter vinlico exocclicas submetido a um processo [3,3] sigmatrpico atravs de um estado de transio cadeia

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Zhang, Y. Et alls,. Q. Org. Lett. 2008, 10,4,

665-668.

13

exclusivamente proporcionam estereoqumica Z para a dupla ligao formada no anel de 8-membros com um elevado nvel de transferncia de quiralidade (Esquema 14).Vemos que o rearranjo pode proceder tanto via estado de transio chairlike e estruturas de transio boatlike,levando a uma cis e uma ligao dupla trans ponte noanel formado 8-membros, respectivamente.Mtodos de calculos em DFT com B3LYP/6- indicam que a Estrutura de transio cadeia mais estavel. Esquema 1

Diversas caractersticas deste rearranjo Claisen para gerar do sistema de anis de 7-8 micrandilactone A so dignos de nota. Em primeiro lugar, como previsto na modelagem computacional, a geometria ligao dupla na 8 recm-formado anel de membros cis, que apia a proposta chairlike estado de transio. Segundo, em ambos os casos, a transferncia da quiralidadedo processo de concertado excelente, garantindo assim uma controle estereoqumico chave. Terceiro, a estereoqumica de C14 grupo metil no imps uma tendncia sobre o recmC8 estereocentro gerada, que extremamente importante, pois que vai oferecer a liberdade para a montagem prvia do anel de FGH sistema do micrandilactones, sem comprometer a curso estereoqumico do rearranjo Claisen subseqentes. A sntese do substrato de rearranjo de Claisen, passo chave da reao ocorre como mostrado no esquema 15 ,este esta destacado em vermelho 14

Esquema 16

Como esperado, o desejado produtos 10a 67% e a identidade estereoqumico de anis bicclicos foi inequivocamente estabelecida atravs de cristalografia de raiosX.Conclui-se que, os clculos DFT prever que o finalproduto do rearranjo de Claisen seria de 10a (cisconfigurao) e que a estereoqumica do C10, em9 substrato, pode ser efetivamente transferida para C8 no produto (10a). Assim, a presente abordagem poderia ser utilizadaestereosseletivamente para construir o esqueleto bicclico de 0807A. Micrandilactone. 15

Aplicao 3: Sntese derivados su stituidos Indoles Sntese de indol substitudos derivados tem sido um tema de grande interesse por muitos anos, porque fraco indole uma caracterstica chave estruturai encontrado em vrios produtos naturais, muitos dos quais exibem atividade farmacolgica potente.Entre elas mais citada a excelente atividade antitumoral. Uma srie de novos 4-ariloximetilene-2,3,5-trihidrothiopirano-[3,2-b] indis sintetizado regioseletivamente com 78-84% de rendimento pelo rearranjo tio-Claisen de 3 - (4- ariloxibut-2- iniltio)-indis. A formao do produto 2 a partir de 1 pode ser explicado por um inicial rearranjo [3,3] sigmatropic do but-2-inilindol-3-il sulfide, seguido por enolization rpidato para dar um alenil-ene-thiol intermediate (4), que seguida de migrao [1,5]-H efechamento do anel electrociclico 6 formar um itermediario endociclico 4, que podem sofrer isomerizao trmica para obtenodo produto 2 Esquema 17

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4-Concluso Em ambos osrearranjo de Claisen e Ireland-Claisen a formao de uma ligao carbono-carbono proporciona uma maneira conveniente para montar adjacentes centros quaternrios. A possibilidade de formao de at dois centros estereognicos a partir de um reagente que pode ser mesmo aquiral torna a reao potencialmente til em sntese orgnica.Estes mtodos so excelentes etapa chave de muitos anlogos a produtos naturais com importantes atividade biolgicos.

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