TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA DA DEPENDÊNCIA ......Aprovado para tratamento da espasticidade França - Autorização de utilização temporária para tratamento da dependência alcoólica

TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA DADEPENDÊNCIA ALCOÓLICA

Ana Paula Mendes 11-12-2018

Dependência alcoólica – Contextualização

❑Nível ou padrão de consumo cuja persistência aumente a probabilidade de ocorrência de danos para a saúde

❑Organização Mundial de Saúde (OMS) - consumo regular médio diário de 20 a 40g de álcool nas mulheres, e de 40g-60g nos homens

(a nível europeu considera-se que uma bebida-padrão contém 10g de álcool)

Consumo alcoólico de risco

• Padrão de consumo de álcool que causa danos quer na saúde física, quer na saúde mental do indivíduo.

• Organização Mundial de Saúde (OMS) - consumo médio regular de > 40g de álcool por dia na mulher, e >60g por dia no homem

Consumo nocivo

Anderson P, Gual A, Colom J. (2005). “Alcohol and Primary Health Care: Clinical Guidelines onIdentification and Brief Interventions”. Versão traduzida e adaptada para português porRibeiro C, (coord.); Maio I, Nunes C, Rosário F. (2012). Álcool e Cuidados de Saúde Primários –Recomendações Clínicas para a Detecção e Intervenções Breves. Lisboa: APMGF e SICAD

Dependência alcoólica – Contextualização

❑Consumo rápido e excessivo de bebidas alcoólicas numa ocasião -ingestão de pelo menos 60g de álcool numa única ocasião

❑Pode ser particularmente lesivo na presença de certos tipos de problemas de saúde

Consumo episódico excessivo (bingedrinking)

❑Conjunto de fenómenos fisiológicos, comportamentais e cognitivos, no qual o comportamento de consumo de álcool toma um lugar prioritário e central na vida de um indivíduo, em detrimento de outros comportamentos que antes, para ele, tinham um elevado valor

Dependência de álcool

Anderson P, Gual A, Colom J. (2005). “Alcohol and Primary Health Care: Clinical Guidelines onIdentification and Brief Interventions”. Versão traduzida e adaptada para português porRibeiro C, (coord.); Maio I, Nunes C, Rosário F. (2012). Álcool e Cuidados de Saúde Primários –Recomendações Clínicas para a Detecção e Intervenções Breves. Lisboa: APMGF e SICAD

Dependência alcoólica – Caraterização

Dependência alcoólica• Patologia crónica e recidivante

• Desejo compulsivo de ingerir álcool

• Estado emocional negativo quando não ocorre ingestão

• Continuação da ingestão de álcool apesar dos efeitos danosos

• Tolerância aos efeitos do álcool

• Desenvolvimento de síndroma de abstinência fisiológica quando a ingestão é subitamente interrompida ou reduzida

Perturbações do uso de álcool

❑Constituem um grave problema de Saúde Pública

Fatores

➢Pessoais: história familiar de dependência alcoólica, estrutura e suporte familiar

➢Sociais: aceitação cultural do consumo, consumo durante a adolescência

➢Biológicos: genéticos

GBD 2016 Alcohol and Drug Use Collaborators. The global burden of disease attributable to alcohol anddrug use in 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden ofDisease Study 2016. The Lancet Psychiatry. 2018 Dec 01; 5(12): 987-1012

As perturbações de uso do álcool foram a mais prevalente de todas as perturbações de consumo de substâncias a nível global - 100,4 milhões de casos estimados

DALYs - Número de anos de vida ajustados à incapacidade ajustado à idade- Combina medidas de carga dadoença por mortalidade prematura (YLLs) com a carga da doença por incapacidade (YLDs)

Portugalo DALYs* – 1790,9 (1464,4 to 2122,2)o YLDs*- Número de anos vividos com incapacidade – 307,2 (206,6 to 423,2)o YLLs* - Número de anos de vida perdidos – 1483,7 (1211,5 to 1750,3)o Número de mortes* – 68,1 (52,2 to 83,8)

Portugal é dos países com maior DALYs atribuído ao consumo de álcool na Europa Ocidental

*ajustado à idade por 100000 indivíduos (95% UI)

Dependência alcoólica – Carga da doença

Dependência alcoólica – Fisiopatologia

O álcool atravessa a barreira hematoencefálica

Efeitos agudos

❑ Doses baixaso Efeitos recompensadores, ansiolíticos

e facilitadores sociais

❑ Doses elevadaso Incapacidade cognitiva e psicomotora

Desenvolvimento de dependênciarelaciona-se com osefeitos de reforço positivo e recompensamediados pelosistema mesolímbico dopaminérgico

o Área tegmental ventral

o Nucleus accumbens

Sistemas neurotransmissores afetados pelo álcool✓ Dopamina ✓ GABA

✓ Glutamato ✓ Opioides endógenos ✓ Serotonina


Área tegmental ventral Origem da via dopaminérgica mesolímbica

✓ Possui neurónios dopaminérgicos com projeções para o nucleus accumbens

✓ Estimulação dos recetores opioides

✓ Aumento da atividade de neurónios GABAérgicos-> ativação indireta de neurónios dopaminérgicos

Nucleus accumbensSeguimento da via dopaminérgica mesolímbica

✓ Projeções dos neurónios dopaminérgicos originários da área tegmental ventral

✓ Libertação de dopamina por estimulação indireta via neurónios dopaminérgicos

✓ Inibição da libertação do glutamato

Uso crónico❑ Infra-regulação do sistema GABAérgico – neurotransmissor inibitório❑ Supra-regulação do sistema glutamatérgico – neurotransmissor excitatório❑ Efeitos de recompensa da resposta dopaminérgica induzida pelo álcool atenuam-se

Necessárias doses maiores de álcool para experimentar o efeito/efeito marcadamentediminuído caso ocorra manutenção da dose – tolerância

Alterações dos neurotransmissores causam os sintomas de hiperexcitabilidade associados àdescontinuação do consumo - síndrome de abstinência


Dependência alcoólica – Tratamento

Síndrome de abstinência

Tremor, hiperatividade autónoma, náuseas,

vómitos, agitação psicomotora

Convulsões

Delirium tremens

Controlo da ingestão

Manutenção da abstinência

Prevenção de recaídas

Diminuição da ingestão

Dependência alcoólica – Tratamento

Intervenções psicossociais

Base do tratamento

Tratamento farmacológico

Aumenta a eficácia das intervenções psicossociais

Dependência alcoólica – Tratamento farmacológico

• Estabelecidos de forma personalizada

• Manutenção da abstinência

Objetivo de eleição na maioria dos doentes

A eleger caso existam comorbilidades significativas

• Redução do consumo

• Aumento do n.º de dias de não ingestão

Objetivos

• Contrariar os efeitos de reforço e recompensa associados à ingestão de álcool

Mecanismo

•Modulação dos sistemas neurotransmissores afetados pelo álcool

•Ácido gama-aminobutírico (GABA)

•Glutamato

•Dopamina

•Opioide

• Serotonina

Alvo

ACAMPROSATOIntroduzido na terapêutica na década de 1980

Mecanismo de ação

Indefinido – antagonista funcional do glutamato

• Modulação do sistema glutamatérgico – normaliza a desregulação da neurotransmissão mediada pelos recetores do N-metil-D-aspartato (NMDA); antagonista dos recetores metabotrópicos-5 do glutamato

• Modulação do sistema GABAérgico

• Ião Ca2+

Dependência alcoólica – Fármacos aprovados

ACAMPROSATO

Evidência para o uso

• Reduz o consumo de álcool comparativamente ao placebo (NNT= 9)

• Eficaz na manutenção da abstinência (NNT = 12)

Tratamento de primeira linha para manutenção da abstinência

Posologia

• 2 comprimidos de 333 mg 3 x dia, em doentes com peso >60 kg

• 2 comprimidos de 333 mg 2 x dia em doentes com peso < 60 kg

• Requer ajuste de dose em doentes com insuficiência renal


ACAMPROSATO

Efeitos adversos /Precauções/Contraindicações

Geralmente bem tolerado

• Alterações gastrointestinais: diarreia (mais frequente), náuseas, flatulência, xerostomia

• Alterações psiquiátricas: ansiedade, anorexia, depressão

• Outros: prurido, parestesias, rash, alterações na líbido.

• Contraindicações: insuficiência renal grave (Clcr < 30 mL/min); hipersensibilidade ao fármaco

• Precauções: vigiar a função renal


DISSULFIRAMIntroduzido na terapêutica na década de 1950

Mecanismo de ação

Fármaco aversivo – desencoraja a ingestão por efeito indireto


DISSULFIRAM

Mecanismo de ação

Inibe a enzima aldeído desidrogenase

• Reação fisiológica desagradável: Sudação, cefaleia, dispneia, hipotensão, rubor, palpitações, náuseas e vómitos

• Sintomas mantêm-se entre 30 minutos a várias horas

• Intensidade da reação depende da quantidade de álcool →convulsões, coma, morte


DISSULFIRAM


• Eficácia contraditória → Estudos sem ocultação/toma supervisionada demonstraram eficácia

• Ensaios duplamente cegos e aleatorizados inadequados para avaliar a eficácia do dissulfiram→ eficácia baseada no receio de experimentar a reação aversiva

Tratamento para doentes que garantam compromisso de abstinência total

Posologia

• 250 mg/1 x dia, podendo aumentar para 500 mg/1 x dia

• 500 mg/dia 1-2 semanas, manutenção com dose média de 250 mg/dia (125-500 mg)


DISSULFIRAM


Geralmente ligeiros

• Sonolência, fadiga, cefaleias, gosto metálico

• Neurológicos: neuropatia periférica, neurite, neurite ótica,

• Dermatológicos: dermatite, erupções acneiformes

• Raros: hepatotoxicidade e psicose

• Contraindicações: doentes não abstinentes, com doenças cardiovasculares, ou psicose; hipersensibilidade conhecida ao fármaco

• Precauções: Educar o doente quanto a fontes ocultas de álcool -> alimentos, perfumes, sprays, loções para a barba, elixires e colutórios; ação pode estender-se até 14 dias após suspensão do tratamento; vigiar a função hepática


NALTREXONAIntroduzida na terapêutica na década de 1990

Mecanismo de ação

• Antagonista dos recetores opioides µ - moduladores da via mesolímbicadopaminérgica

→ Atenuação do efeito recompensador associado à ingestão de álcool

→ Diminuição do anseio de ingestão


NALTREXONA


• Efeito modesto, mas significativo, nas taxas de recaída

• Diminuição significativa do risco de retomar ingestões elevadas (NNT = 9/NNT= 12)

Tratamento de primeira linha para manutenção da abstinência ou para reduzir a ingestão

Posologia

• 50 mg/1 x dia

• 100 mg em dias alternados

• 150 mg a cada 3 dias


NALTREXONA


• Gastrointestinais: náuseas (comum), vómitos, dor abdominal, diminuição do apetite e hepatotoxicidade

• Neurológicos: cefaleias, sedação e tonturas (comuns); ansiedade, fadiga e insónia

• Vigiar a função hepática

• Contraindicações: doentes que utilizem opioides, ou até uma semana após a última toma; insuficiência hepática ou hepatite aguda


NALMEFENOIntroduzida na terapêutica na década de 1990

Mecanismo de ação

• Estruturalmente semelhante à naltrexona

• Antagonista dos recetores opioides µ e δ; agonista parcial dos recetores κ – pode ser relevante na mediação de aspetos motivacionais na dependência alcoólica


NALMEFENO


• Ensaios que avaliaram a toma quando o doente antecipe um risco de beber álcool (as-needed)

• Evidência limitada de benefício no número de dias de consumo elevado e no consumo total de álcool

Evidência insuficiente para definir papel na terapêutica

Posologia

• 18 mg/dia toma única, 1-2 horas antes da situação de risco, ou assim que possível


NALMEFENO


• Neurológicos: tonturas, cefaleias, insónia, fadiga e confusão

• Gastrointestinais: náuseas e vómitos

• Raramente: psicose e dissociação


Aprovados para outras indicações

Investigados e reposicionados para tratamento da dependência alcoólica

BACLOFENOAprovado para tratamento da espasticidadeFrança - Autorização de utilização temporária para tratamento da dependência alcoólica

Mecanismo de ação

• Agonista dos recetores GABA-B – replicação de efeitos agudos neuroinibitórios do álcool (redução da ansiedade)

Dependência alcoólica – Fármacos não aprovados

BACLOFENO

Ensaios

• Ensaios com doses entre 20-80 mg/dia com resultados muito divergentes

• Ensaios pré-clínicos/relatos de casos sugeriram uma relação dose-resposta

• Ensaios com doses entre 180-270 mg/dia não confirmaram efeito dependente da dose → resultados inconsistentes


BACLOFENO


• Fadiga, vertigens, tonturas, sedação e náuseas

• Sérios: convulsões, mania, encefalopatia, hepatotoxicidade e hiperamoniémia

• Precauções: doentes com historial de abuso de substâncias ou sobredosagem, historial de psicose, insuficiência renal

Potencial lugar na terapêutica

Agência Francesa do Medicamento, 2017

→Estudo epidemiológico demonstrou um risco aumentado, dependente da dose, de hospitalizações e mortes nos doentes tratados com baclofeno, comparativamente aos fármacos aprovados

→ Dose máxima diária reduzida de 300 mg/dia para 80 mg/dia

➢Doentes com dependência alcoólica e espasticidade concomitantes


TOPIRAMATOAprovado como anticonvulsivante e na terapêutica profilática da enxaqueca

Mecanismo de ação

• Antagonista dos recetores do glutamato – AMPA e kainato

• Facilitação da atividade dos recetores GABA

• Diminuição da atividade dopaminérgica mesolímbica


TOPIRAMATO

Ensaios

• Meta-análises de ensaios do vs. placebo→ Diminuição no consumo

• Revisão sistemática → Efeito moderado na manutenção de abstinência e diminuição de ingestões elevadas

• Iniciado numa dose baixa (25 mg/dia) titulada lentamente ao longo de várias semanas até um máximo de 150 mg 2xdia


TOPIRAMATO


• Dificuldades cognitivas, parestesias, perda de peso, cefaleias, depressão, sonolência e tonturas


➢Doentes com dependência alcoólica e doença convulsiva concomitantes


GABAPENTINAAprovada como anticonvulsivante e no tratamento da dor neuropática

Mecanismo de ação

• Inibição dos canais de cálcio pré-sinápticos excitatórios

• Potenciação dos recetores GABAérgicos inibitórios


GABAPENTINA

Ensaios

• Revisão sistemática mostrou efeitos significativos na redução de ingestões elevadas, mas não na manutenção da abstinência

• Ensaio de 12 semanas com 150 doentes vs, placebo mostrou aumento das taxas de abstinência (NNT= 8) e redução das taxas de ingestão elevada

• Estudada em doses de 900 mg e 1800 mg/dia


GABAPENTINA


• Doses baixas a moderadas (300-900 mg/dia) são geralmente bem toleradas; ajuste de dose em insuficiência renal

• Sedação, tonturas, (com doses mais elevadas), ataxia, fadiga, tremor, xerostomia, obstipação, aumento de peso e edema periférico

• Precauções: Vigiar a função renal; risco de abuso e dependência


➢Doentes com dependência alcoólica e doença convulsiva concomitantes

➢Doentes com dependência alcoólica e dor neuropática concomitantes


VARENICLINAAprovada para a cessação tabágica

Mecanismo de ação

• Agonista parcial dos recetores nicotínicos acetilcolinérgicos α4β2 e agonista total dos α7 da área tegmental ventral – regula as vias dopaminérgicas

→modificação da libertação da dopamina no nucleus accumbens


VARENICLINA

Ensaios

• Ensaio multicêntrico mostrou uma diminuição dos dias de ingestão elevada por semana (37,9% vs. 48,4%; P = 0,03), sem diferenças significativas nas taxas de abstinência

• Revisão sistemática com um total de 8 ensaios mostrou eficácia da vareniclina em 4 estudos; contudo, na maioria dos estudos, as taxas de abstinência não diferiram entre grupos

• Dose-alvo é de 1 mg 2xdia, titulada a partir de 0,5 mg/dia ao longo de uma semana


VARENICLINA


• Bem tolerada – efeitos adversos mais comuns: náuseas, sonhos anormais e obstipação.

• Insónia, cefaleias, depressão, agravamento de patologias psiquiátricas

• Precauções: monitorizar alterações de comportamento


➢Doentes com dependência alcoólica e tabágica concomitantes


ONDANSETROMAprovado no tratamento das náuseas e vómitos associados à quimioterapia

Mecanismo de ação

• Antagonista dos recetores serotoninérgicos 5-HT3


ONDANSETROM

Ensaios

• Possível eficácia em 2 subgrupos:

o Alcoolismo de aparecimento precoce – idades inferiores a 25 anos

o Doentes com uma variante genética específica do gene do transportador da serotonina (5-HTT)

o Ensaios avaliaram doses utilizadas muito divergentes (4 µg/kg 2xdia; 8 mg 2xdia)


➢Evidência insuficiente para avaliar o seu potencial benefício


INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINADepressão major e outras perturbações depressivas - duas vezes mais comuns do que na população geral

Ensaios

• Não existe evidência convincente de que sejam eficazes na diminuição do consumo em doentes sem depressão coexistente


➢Meta-análises com resultados discordantes –evidência escassa de que os ISRS podem ser eficazes em indivíduos com perturbação de uso do álcool e depressão concomitantes


Fármacos de primeira escolha

Acamprosato

Naltrexona

Fármacos de segunda escolha

Dissulfiram

Nalmefeno

Dependência alcoólica – Fármacos de primeira escolha

• Iniciado após obtenção de abstinência

• Não interage com o álcool

• Não tem potencial aditivo e é seguro em sobredosagem

• Seguro em doentes com alterações da função hepática

• Contraindicado na insuficiência renal (clearance da creatinina < 30 mL/min)

Acamprosato

• Sem potencial aditivo

• Pode ser iniciada mesmo que ainda exista consumo

• Não interage com o álcool

• Contraindicada em doentes sob tratamento com opioides

• Contraindicada na hepatite aguda ou insuficiência hepática

Naltrexona

Dependência alcoólica – Fármacos de primeira escolha

• Somente indicado se o objetivo for a manutenção da abstinência

• Requer doentes altamente motivados e toma sob supervisão

Dissulfiram

• Evidência insuficiente para definir posicionamento terapêutico

Nalmefeno

Dependência alcoólica – Fármacos de segunda escolha

Objetivo do tratamento Influencia a seleção do fármaco

Tratamento orientado à abstinência

Acamprosato

Dissulfiram

Tratamento orientado à diminuição ou controlo

de ingestão

Naltrexona

Nalmefeno

Dependência alcoólica – Seleção do tratamento

Preditores de resposta Auxílio para seleção do tratamento (dados limitados)

Acamprosato

• sintomas de ansiedade

• dependência fisiológica (sintomas de abstinência severos)

• ausência de história familiar

• início tardio da dependência

• sexo feminino

Naltrexona

• história familiar de alcoolismo e anseios fortes por álcool

• início da dependência em idade jovem

• abuso de drogas e depressão concomitantes


Preditores de resposta Auxílio para seleção do tratamento (dados limitados)

Dissulfiram

• Doentes mais velhos, com maior estabilidade social

• Doentes impulsivos e motivados

Fármacos não aprovados

Baclofeno, topiramato, ondansetrom, gabapentina e vareniclina

• Considerados em caso de ineficácia, intolerância ou contraindicação


❑Doença crónica, potencialmente fatal

❑Entre as patologias mentais mais prevalentes e menos tratadas nos países desenvolvidos

❑Doença altamente estigmatizada →muitos doentes não procuram tratamento

❑Impacto profundo nos doentes, nas suas famílias e na sociedade

Dependência alcoólica

❑Suportado por evidência

❑Eficaz

❑Custo-eficiente

❑Deve ser associado a tratamento psicológico

Tratamento farmacológico da dependência alcoólica

Dependência alcoólica – Conclusão

Maior foco na melhoria do diagnóstico, tratamento e acesso a cuidados de saúde

Farmacêuticos comunitários

Primeiro ponto de contacto dos doentes com o sistema de saúde

Educar acerca do consumo do álcool

Identificar precocemente doentes com padrões de consumo patológico

Facilitar a sua referenciação

Proporcionar apoio ao longo do tratamento

Dependência alcoólica – Conclusão

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