TOXICOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA

DAS INTOXICAÇÕES

Docente. Vanessa Helena S. Souza

Tecnologia em Tecnologia em Química IndustrialQuímica Industrial

Vanessa Helena S. SouzaVanessa Helena S. Souza

Farmacêutica ( Hab. Análises Clínicas)

Mestrado em Clínica Médica

• Farmacologia e Toxicologia

Área de atuação em pesquisa

• Câncer, Dor e Inflamação

• Plantas Medicinais

Prestações de Serviço em pesquisa

• Toxicologia in vitro e in vivo

Docente da disciplina de Farmacologia

Pesquisa aplicada

Produtos naturais

ObjetivosGerais

Fornecer elementos básicos para discussão sobre a ação nociva de agentes tóxicos, bem como orientar posturas profiláticas no que diz respeito a toxicologia ocupacional e ambiental.

Específicos Provomer compreensão e atualização sobre:

• Entendimento de conceitos gerais em Toxicologia;• Situação epidemiológica, focando trabalhadores industriários;• Principais materiais tóxicos e seus efeitos no homem;• Medidas profilática e de socorro em casos de intoxicações.

A HISTÓRIA DA A HISTÓRIA DA TOXICOLOGIA TOXICOLOGIA

Conhecimento de efeitos tóxicos de plantas

e animais.

Instrumento de caça

Arma contra inimigos

IntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntrodução

…

Identificação de novos agentes

tóxicos

Papirus de Ébers 1500 a.C.

800 ativosMetais e venenos

360 a.C. 287 a.C.

Classificação de venenos de espécies

vegetais, animais e minerais

Séc. XVII e XVIII

Evolução lentaEstudos empíricos

40 – 90 d.C.

Hipócrates Dioscórides

120 – 63 a.C.

Mitríades realiza experiencias toxicológicas

HistóricoHistóricoHistóricoHistórico

MAIMÔNIDES (1135 – 1204)MAIMÔNIDES (1135 – 1204)

– Venenos e seus antídotos (1198)

… … históricohistórico… … históricohistórico

AVICENA (980 – 1037)AVICENA (980 – 1037)

◦ mecanismo de ação

◦ experimentação em

animais

PARACELSUS (1493 – 1541) PARACELSUS (1493 – 1541)

Intoxicações profissionais: mercúrio (mineração de ouro)

Conceitos de dose resposta e limite de tolerância

“Não existe substância que

não seja tóxica. O que

diferencia um veneno de

um remédio é a dose”

… … históricohistórico… … históricohistórico

ORFILA (1787 – 1853) ESPANHA ORFILA (1787 – 1853) ESPANHA

Definiu Toxicologia como uma disciplina distinta, que

estuda os venenos

Precursor da importância das análises toxicológicas

Autópsia e análise toxicológica

como provas legais de

envenenamento

… … históricohistórico… … históricohistórico

Revolução Industrial - Século XVIIIRevolução Industrial - Século XVIII

Produtos químicos e medicina do trabalho

A produção e a utilização de compostos químicos

aumentou consideravelmente

… … históricohistórico… … históricohistórico

A exposição humana à

substâncias químicas

aumentou ocasionando um

aumento dos casos de

intoxicações.

Química Orgânica – Química Orgânica –

19801980

mais de 10.000

compostos orgânicos

ToxicologiaToxicologia

Visa propor maneiras seguras de se expor às

substâncias químicas, permitindo que

aproveitemos os benefícios da evolução

tecnologica.

… …sendo assim…sendo assim… … …sendo assim…sendo assim…

CONCEITO BÁSICOS EM CONCEITO BÁSICOS EM TOXICOLOGIATOXICOLOGIA

ToxicologiaToxicologiaToxicologiaToxicologia

Estuda os efeitos nocivos decorrentes

das interações químicas com o organismo

Entidade química capaz de causar dano a um sitema biológico. Reversível ou irreversível

Termo que define substância (as) química (s) capaz de intoxicar ou matar em baizas doses.

Modifica o estado fisiológico ou patológico . Utilizada com ou sem intenção de benefício

Agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de substâncias.

• Analítica– Tox. Forense– Monitorização terapêutica– Controle antidopagem

• Clínica– Diagnóstico

• Experimental– Estudos para elucidar mecanismos de ação de subst.

tóxicas.

Divisão da ToxicologiaDivisão da ToxicologiaDivisão da ToxicologiaDivisão da Toxicologia

• Tox. Ambiental– Contaminantes ambientais X organismos

• Tox. Ocupacional– Agentes contaminantes X Indivíduo exposto

• Tox. Alimentos– Condições de consumo

• Tox. Medicamentos– Fármacos ou cosméticos X Indivíduos

• Tox. Social– Efeitos de uso não médico de substâncias

Área de atuaçãoÁrea de atuaçãoÁrea de atuaçãoÁrea de atuação

Ação tóxica e suas fasesAção tóxica e suas fasesAção tóxica e suas fasesAção tóxica e suas fases

• Fase de exposição

• Contato com agente tóxico

• Fase toxicocinética

• Absorção - Distribuição – Metabolismo - Excreção

• Fase toxicodinâmica

• interação com receptores

• Fase Clínica

• Sintomas diagnosticáveis

I- Fase de exposiçãoI- Fase de exposiçãoI- Fase de exposiçãoI- Fase de exposição

Disponibilidade química

Vias de introdução

Dose / concentração

Tempo / freqüência

Propriedades físico-químicas

Suscetibilidade individual

Vias de introdução

DL50 DDT = pele 2500 mg/Kg

oral 118 mg/kg

Rapidez de absorção: via oral e via respiratória

Dose / concentração

Fenobarbital: 100 mg: sonolência

500 mg: sono profundo

Tempo / freqüência

Aguda: dose única ou no prazo de 24 hs

Sub-aguda: 24 hs - uma semana

Crônica: mais de uma semana

Exposição aguda X Exposição crônica

Agente tóxicoAgente tóxico Exposição Exposição agudaaguda

Exposição Exposição crônicacrônica

BenzenoBenzeno neurotóxiconeurotóxico mielotóxicomielotóxico

Hg ++Hg ++nefrotóxiconefrotóxico neurotóxiconeurotóxico

SolventesSolventes neurotóxiconeurotóxico hepatotóxicohepatotóxico

Agente Tóxico

Absorção

Compartimento central (sangue) Livre Ligado à proteínas plasmáticas Não ionizado Ionizado Distribuição

Tecidos / Órgão alvo Rins Fígado

(Depósito/efeito) (Eliminação) ((Biotransformação))

Compartimento periférico ou profundo

II- ToxicocinéticaII- ToxicocinéticaII- ToxicocinéticaII- Toxicocinética

Trato Gastrointestinal

Pulmões

Fígado

Bile

Rins

Pulmões

Depósitos de armazenamento

Órgãos

Glândulas

INGESTÃO INALAÇÃO INTRAVENOSA INTRAPERITONEAL

SUBCUTÂNEA

INTRAMUSCULAR

DÉRMICA

Corrente circulatória

Ligação à proteínas

Veia porta

Vias de exposição, absorção, distribuição e excreçãoVias de exposição, absorção, distribuição e excreção

Fezes Urina Ar exalado Secreções

Chegada da substância na corrente sanguínea

ABSORÇÃOABSORÇÃO

Substância Sangue

Membranas

Vias de introdução: Transcutânea,

respiratória, digestiva e parenterais.

difusão simples

difusão facilitada

pinocitose

transporte ativo

fissuras

maioria das substâncias

glicose e outras açúcares

aminoácidos

anticorpos, gotas de lipídeos

eritrócitos

Mecanismos de transporte na membranaMecanismos de transporte na membrana

Passagem pela epiderme por difusão

lipossolubilidade peso molecular (inversamente proporcional) permeabilidade da epiderme (aumento da permeabilidade: ácidos,

álcalis, substâncias irritantes, água). espessura da epiderme

Difusão através da camadas inferiores da epiderme e derme fluxo sangüíneo movimentação do fluído intersticial interação com componentes da derme

Absorção pela pele: Efeito local ou sistêmicoAbsorção pela pele: Efeito local ou sistêmico

• Hidrossolubilidade

• Difusibilidade

• Coeficiente de partição

– sangue/ar

– tecido/sangue

Absorção por via respiratória: gases e vaporesAbsorção por via respiratória: gases e vapores

Tamanho Órgão atingido

< 1 m Alvéolos pulmonares

Sangue: fagocitose

Linfa

2 a 5 m Região traqueobronquial

faringe

> 5 m Região nasofaríngea

• ingestão proposital e acidental

• efeito: local ou sistêmico

Fatores interferentes

• pH, pKa, lipossolubilidade, grau de dissociação

• esvaziamento gástrico e motilidade intestinal

Absorção pelo trato gastrointestinalAbsorção pelo trato gastrointestinal

ABSORÇÃO

BIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃO

LOCAIS DE AÇÃO RECEPTORES(e outros alvos)

DROGA LIVRE

DROGALIGADA

CirculaçãoSistêmica

RESERVATÓRIOS TECIDOS

Ligada Livre

- Fração de uma dose oral do farmaco que chega a circulação sistêmica na

forma intacta, levando em consideração tanto a absorção como a degradação

metabólica local

VIA INTRAVENOSA = 100 % biodisponibilidade (F = 1)

BIODISPONIBILIDADE (F)

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO X BIODISPONIBILIDADE

Fenoprofeno (99)Tolbutamina (99)Indometacina (99)Fenitoina (91)

Fenilbutazona (99)

Diazepam (99)

Clorpromazina (96)

Cumarina (98)

LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Interações entre fármacos

Hipoproteinemia

Doses altas

Aumento da % de droga livre

Aumento da biodisponibilidade

Fármacos de alta ligação protéica (%)

• Transporte da substância para os tecidos: sítio de

ação ou depósito (agente tóxico livre e não ionizado)

• Barreiras: hematoencefálicas, placentária

DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO

O que determina o volume de distribuição de uma droga?O que determina o volume de distribuição de uma droga?

- características da droga : lipossolubilidade ou hidrossolubilidade, estado de ionização, capacidade de ligação aos

tecidos.

- características do indivíduo: peso, sexo, patologias (edema), proteínas plasmáticas

O que pode alterar o volume de distribuição em um indivíduo?O que pode alterar o volume de distribuição em um indivíduo?

- Constituição física - teor de gordura (obesidade; homem e mulheres) - tamanho corpóreo

- Idade - crianças – maior proporção de água corpórea, menor quantidade de proteínas plasmáticas - idosos – menor proporção de água corpórea, menor massa muscular, maior proporção de gordura

- Patologias - problemas cardiovasculares (alteração da perfusão tecidual)

- problemas renais (edema)

Modelos compartimentaisModelos compartimentais

Compartimento central (1)

Compartimento periférico (2)

CompartimentoProfundo (3)

K 2-1K 1-2

K 3-1K 1-3

EliminaçãoAbsorção

Órgãos menos perfundidos

Órgãos mais perfundidos

Kel

Ka

Etanol: modelo monocompartimentalEtanol: modelo monocompartimental

Compartimento central (1)

Compartimento periférico (2) Compartimento

Profundo (3)

K 2-1K 1-2

K 3-1K 1-3

EliminaçãoAbsorção

Mesma concentração em todos os compartimentos

Kel

Ka

Chumbo: modelo tricompartimentalChumbo: modelo tricompartimental

Compartimento central (1)

C. periférico (2)após 2 horas, 50% se encontra no fígado

C. profundo (3)após 30 dias, 90% se encontra nos ossos

K 2-1K 1-2

K 3-1K 1-3

EliminaçãoAbsorção Kel

Ka

METABOLISMO METABOLISMO

• Fatores internos constitucionais - espécie ou raça- idade - sexo- fatores genéticos• Fatores internos condicionais- dieta- estado patológico• Fatores externos: atuam sobre os fatores enzimáticos,

ativando-os ou inibindo-os.

Fatores que interferem na biotransformação

Biotransformação

REAÇÕES DE FASE I 1) Hidrólise (ésteres e amidas)

O C NHCH3

OOH

HO C NHCH3

O

CNH2OH

O

CH3COOH

+

+

+

CNH2NH (CH2)2N(C2H5)2

O

carbaril

procainamida

ác. acetilsalicílicoCOOH

O C CH3

O

COOH

OH

H2N (CH2)2N(C2H5)2

REAÇÕES DE FASE I 2) Oxidação

OH

OH

OH

OH

OH

NH C CH3

O

fenol

benzenohidroquinona

catecol

acetanilida

hidroxi-acetanilida

NH C CH3

O

OH

Biotransformação

REAÇÕES DE FASE I 3) Redução

NO2

NO2NO2

OH

NH2

NH2NH2

OH

NO2 NH2

ác. pícrico ác. picrâmico

nitrobenzeno anilina

Biotransformação

REAÇÕES DE FASE II 1) Conjugação com UDPGA (uridinodifosfatoglicurônico)

COOH

O

HOOC

HOH H

H OH

HO

H OOC

H

NH2

O

HOOC

HOH H

H OH

HO

H NH

H

UDPGA

UDPGA

+

+

ác. benzóico

anilina

Biotransformação

TRANSESTERIFICAÇÃO

C

O

N

C

O

CH3

O CH2CH3

O

C

O

N

C

O

C H 3

O C H 3

O

+

CH3CH2OH

cocaína

cocaetileno

etanol

Biotransformação

- filtração glomerular

- secreção tubular ativa

- difusão passiva através do epitélio tubular

Excreção RenalExcreção Renal

Excreção biliar – ciclo entero-hepáticoExcreção biliar – ciclo entero-hepático

III- ToxicodinâmicaIII- ToxicodinâmicaIII- ToxicodinâmicaIII- Toxicodinâmica

É o estudo da natureza da ação tóxica exercida por

substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob

pontos de vista bioquímico e molecular.

Agente tóxico

Organismo vivo

Receptores

Sítio ativo Sítio inativo

TOXICODINÂMICATOXICODINÂMICATOXICODINÂMICATOXICODINÂMICA

MECANISMOS GERAIS DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS

Ionotrópicos MetabotrópicosLigados a quinases Nucleares

Efetor Canal iônicoCanal iônico Canal ou EnzimaCanal ou Enzima Proteína Proteína quinasesquinases Transcrição gênicaTranscrição gênica

Acoplamento DiretoDireto Via proteína GVia proteína G DiretoDireto Via DNAVia DNA

Tempo MilissegundosMilissegundos SegundosSegundos HorasHoras HorasHoras

RECEPTORES

NICOTÍNICOS MUSCARÍNICOS

Ligação Fármaco-Alvo

Forças de Van der Waals (Hidrofóbicas);Força de ligação: 0,5 - 1 Kcal/mol

Pontes de Hidrogênio;Força de ligação: 2 - 5 Kcal/mol

Forças eletrostáticas:Interações iônicas, íon-dipolo e dipolo-dipolo;Força de ligação: 5 - 10 Kcal/mol

Ligações Covalentes.Força de ligação: 50 - 150 Kcal/mol

Importância da Isomeria na Ligação Fármaco-Alvo

Isomeros Óticos (Enatiômeros, Diasteroisômeros e Racemato)

TalidomidaTalidomida

(R)-Talidomidapropriedades sedativas e

analgésicas

(S)-Talidomidaefeitos teratogênicos

SÍNTESE ACETILCOLINA

Colina penetra no neurônio através de transporte mediado por carreador

na presença da colina-acetiltransferase a colina é acetilada com acetil-COA

Acetilcolina é acondicionada em vesículas

AcH é liberada na fenda sináptica por exocitose que se dá com aumento de

influxo de Ca 2+

Após transmissão colinérgica é degradada pela acetilcolinesterase e a colina recuperada pelo

neurônio pré -sináptico

Inibição de enzimas - Colinesterase: organofosforados e carbamatos

Carbofuran

Aldicarb

Methomyl

AVALIAÇÃO DE

TOXICIDADE

Relação dose/efeito: aumento da dose

promove aumento do efeito, indica a

alteração biológica individual

Relação dose/resposta: indica a proporção

da população que manifesta um efeito

definido.

A resposta é a taxa de incidência de um efeito.

RELAÇÃO DOSE/EFEITO E DOSE/RESPOSTA

a) a resposta obtida num experimento seja resultante do agente químico administrado.

b) a resposta esteja de fato relacionada com a dose administrada

b.1) existir um sítio molecular ou receptor com o qual a substância interage produzindo uma resposta (resposta deve ser quantificável)

b.2) a resposta e o grau dessa resposta estão relacionados com a concentração do agente tóxico no sítio de ação.

b.3) a concentração neste sítio de ação está relacionada com a dose administrada.

Para o estabelecimento da curva dose resposta devem ser assumidas as seguintes

afirmativas

Cada indivíduo de uma população tem uma

tolerância singular e requer uma certa

dose antes de apresentar um efeito, ou

seja, exite uma dose um tanto baixa para

a qual nenhum indivíduo irá apresentar o

efeito como uma dose alta para a qual

todos responderão.

RELAÇÃO DOSE/EFEITO E DOSE/RESPOSTA

Fatores que influenciam na aceitação de risco

Necessidade de uso da substânciaExistência de alternativas ao uso da substânciasPrevisão da extensão do uso e exposição pela populaçãoConsiderações econômicasEfeitos no ambienteConservação de reservas naturais

AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE

Toxicocinética

Toxicidade aguda

Toxicidade sub-crônica (curta duração)

Toxicidade crônica (longo prazo)

Efeitos locais sobre a pele e olhos

Sensibilização cutânea

Mutagênese e carcinogênese

Reprodução e teratogênese

AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE

Substância quimicamente caracterizada

Grau de impurezas

Características fisico-químicas (odor,

volatilidade: condicionam dieta ou

intubação)

Estimar nível provável de exposição pela

população

INFORMAÇÕES PRELIMINARES

Informações sobre absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e eliminação.Caracterização dos produtos de biotransformação.Variações de acordo com a espécie animal.Interferências nos sistemas enzimáticos P-450

TOXICOCINÉTICA

Vias de administração: oral, dérmica e inalatória

Determina a classe toxicológica e as precauções no rótulo

Caracteriza a relação dose resposta que conduz ao

cálculo da DL50

Fornece informações sobre tecidos e órgãos, através de estudos macroscópicos e microscópicos;

Fornece dados sobre outros efeitos: início, natureza e duração da intoxicação associada a morte

Toxicidade aguda: DL50 e CL50

Exemplo: administração de um agente tóxico em

animais (grupos de 50 animais), em 4 doses

diferentes, por via oral. O efeito observado é a

morte.

CONTROLE G1 (2 mg/kg)

G2(4 mg/kg)

G3(6 mg/kg)

G4(8 mg/kg)

0/50 1/50 13/50 27/50 48/50

N.º de mortes / n.º de indivíduos

Relação causal: aumenta a dose, aumenta o efeito (morte)

-1 0 1 2 3 4

DL50

100 %

50 %

DL50Log dose

n

Valores de DL50 para algumas substâncias potencialmente tóxicas

Substância DL50 oral em ratos machos (mg/kg)

Etanol 7000

Cloreto de sódio 3000

Sulfato cúprico 1500

DDT 100

Nicotina 60

Tetredotoxina 0,02

Dioxina 0,02

CLASSIFICAÇÃO DE TOXICIDADE

Classificação de toxicidade

DL 50 oral em ratos (mg/Kg)

Muito tóxica < 25

Tóxica 25 a 200

Nociva 200 a 2000

Teste de dose fixa

• 5, 50 e 500 mg/kg• 10 machos e 10 femeas

Dose (mg/kg) Classe Toxicidade

< 5 I Extremamente tóxico

5 a 50 II Altamente tóxico

50 a 500 III Medianamente tóxico

> 500 IV Pouco tóxico

CLASSIFICAÇÃO DE TOXICIDADE- indicação no rótulos de praguicidas -

I Extremamente tóxico

Faixa vermelha

II Altamente tóxico Faixa amarela

III Medianamente tóxico

Faixa azul

IV Pouco tóxico Faixa verde

dose de não observação de efeitos (NOEL)identificar os órgãos afetados e a severidade dos danos após exposições repetidasdeterminar se o efeito é devido ao acúmulo da substância ou nãoo teste deve ser realizado em pelo menos duas espécies animais, sendo uma não roedora, utilizando pelo menos 3 doses.21 a 90 dias em roedores; 1 ano para animais de maior portecaracteriza os efeitos de exposições repetidas

Toxicidade sub-crônica

Exemplo: administração de um agente tóxico em animais, em 4 doses diferentes, por via oral. O

efeito observado é lesão hepática.

CONTROLE G1: 1,25

mg/Kg/dia

G2: 2,5

mg/Kg/dia

G3: 5

mg/Kg/dia

G4: 10

mg/Kg/dia

Não

observação

de efeito

Não

observação

de efeito

Não

observação

de efeito

Lesão

hepática leve

Lesão

hepática

evidente

Curva dose-resposta

0.01 0.10 1.00 10.000.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Efeito tóxico

NOEL

Log10 Concentração (ng/ml)

inte

nsi

dad

e d

o e

feito

Curva dose-resposta

0.01 0.10 1.00 10.000.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Efeito tóxico

NOEL

Log10 Concentração (ng/ml)

inte

nsi

dad

e d

o e

feito

IDA

Período deve ser superior a 3 meses (6 meses a 2

anos em roedores e 1 ano em não roedores).

2 espécies, 10 a 50 animais por dose e sexo.

Observam-se os efeitos tóxicos após exposição

prolongada (ex: carcinogênese).

Dificuldade: de escolha da espécie animal e das

doses, são testes longos e sofrem a influência de

muitas variáveis.

TOXICIDADE CRÔNICA (À LONGO PRAZO)

Avaliação dos efeitos diretos sobre olhos e pele

Animal: coelho

Teste de Draize (1944)

Parâmetros avaliados:

Pele: eritema, escara, edema e corrosão

Olhos: alterações da conjuntiva, córnea, íris e

cristalino

Irritação reversível ou não reversível (permanece por

mais de 14 dias)

EFEITOS LOCAIS SOBRE A PELE E OLHOS

Teste de Draize

Efeitos locais sobre a pele e olhos

Classe

Olhos Pele

I opacidade da córnea reversível ou não em 7 dias, irritação permanente

corrosivo

II sem opacidade da córnea, irritação reversível 7 dias

irritação severa

III sem opacidade da córnea, irritação reversível 72 horas

irritação moderada

IV sem opacidade da córnea, irritação reversível 24 horas

irritação leve

Coelhos ou cobaias

Doses repetidas da substância, com ou sem adjuvantes, por um período de uma a duas semanas

Após duas ou três semanas da última exposição os animais são submetidos a uma dose não irritante e o aparecimento de eritema é monitorado.

SENSIBILIZAÇÃO CUTÂNEA

Identificar agentes mutagênicos (capazes de provocar modificações no material genético das células, que serão transmitidas às novas células durante a divisão celular)Testes in vitro: teste de AMES (1975): Cepas de Salmonella typhimuriumTestes in vivo: cromossomas de células de medula óssea em metáfase.Teste de carcinogênese: emprega-se a maior dose tolerada, durante o período médio de vida do animal.

ESTUDOS DE MUTAGÊNESE E CARCINOGÊNESE

Exposição só do macho; só da fêmea ; ambosExposição do macho durante a durante a espermogêneseExposição da fêmea durante a organogênese.Observar: comportamento no acasalamento, fertilidade, ocorrências durante a gravidez e após o partoPara agentes químicos que atravessam a barreira placentária: informações sobre o desenvolvimento e sobrevivência do embrião no útero.

ESTUDOS DE REPRODUÇÃO E TERATOGÊNESE

PERÍODOS CRÍTICOS DO DESENVOLVIMENTO

DO CONCEPTO

Fase Características Efeitos prováveis

Fecundação implantação

totipotencialidade

aborto ou reabsorção

Embrionária

organogênese alterações profundas da morfogênese

Fetal crescimento celular, maturação

ação tóxica, retardo do crescimento, alterações do SNC

Espécie – específico, com variação intra-

espécie da sensibilidade

Defeitos podem ser evidentes ou mínimos

MALFORMAÇÕES

Ação direta sobre células germinativas: esterilização (piridina), mutação (aflatoxina).Interferência nas condições de fertilidade (hormônios).Interferências na divisão celular: 7º dia , efeito "tudo ou nada".Intervenção na implantação do óvulo.Interferência no desenvolvimento normal da placenta, função enzimática.Ataque químico durante a organogênese (teratogênese).Ação no período fetal: mudanças toxicológicas, retardo no crescimento.Efeitos tóxicos no feto, final de gestação.Efeitos tóxicos perinatais, diferenças quantitativas em relação ao adulto.

AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS NO DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E FETAL

Fatores relacionados com o agente

tóxico

Fatores relacionados a exposição

Fatores inerentes ao organismo

Fatores ambientais relacionados ao

organismo

FATORES QUE INTERFEREM NA TOXICIDADE

Propriedades físico-químicas: pH, solubilidade, tamanho e forma das partículas.

Presença de impurezas

Formulação

Estabilidade e acondicionamento do agente tóxico

Presença de excipientes

Surfactantes, adjuvantes, emulsificantes, corantes, conservantes, antioxidantes, flavorizantes, etc.

Fatores relacionados com o agente tóxico

Dose, concentração e volume

administrado

Via, velocidade e local da administração

Duração e freqüência da exposição

Período da administração (hora, época do

ano, etc.)

Fatores relacionados a exposição

Espécie, linhagem

Fatores genéticos

Estado nutricional (ligação protéica)

Estado de hidratação

Estado hormonal

Idade, sexo, peso corpóreo e maturidade física.

Estado emocional (atividade, aglomeração, presença de outras espécies)

Fatores inerentes ao organismo

Temperatura e umidadePressão barométricaComposição atmosférica do meio ambienteLuz e outras formas de radiaçãoEfeitos do alojamento e confinamentoRuídoFatores sociais

Fatores ambientais relacionados ao organismo

Antídoto: todo produto químico que age biologicamente

diminuindo ou neutralizando a ação de um agente tóxico ou

opondo-se a seus efeitos, através de diferentes mecanismos.

Antagonista: antídoto que age por competição com o agente

tóxico pelo mesmo receptor no sítio de ação.

MECANISMO DE AÇÃO DE ANTÍDOTOS

Pralidoxima: IOP Atropina: IOP, Carbamatos EDTA: Pb, Cd, Cu, Zn Deferoxamina: Fe, Al Dimercaprol (BAL): As, Hg D-penicilamina: Cu Sulfito de sódio + tiossulfato de sódio: cianeto Etanol: metanol, etilenoglicol Azul de metileno: metahemoglobinizantes N-acetilcisteína: paracetamol Naloxona: opiáceos sintéticos ou naturais Flumazenil: benzodiazepínicos Biperideno: haloperidol, metoclopramida, clorpromazina Vitamina K: cumarínicos Protamina: heparina Fab-antidigoxina: digoxina

ANTÍDOTOS

IMPACTOS NA SAÚDE IMPACTOS NA SAÚDE CAUSADOS POR DESASTRES CAUSADOS POR DESASTRES

AMBIENTAISAMBIENTAIS

LOCALIZAÇÃO ANO AGENTE EFEITOS ÍNDICE DE COMPROMETIDOS

Londres , Inglaterra 1952 Poluição atmosférica SO2

Aumento da mortalidade emportadores de doenças cardíacas e respiratórias

Excesso de 3 mil mortes – Muitos doentes

Toyama, Japão, 1950 Cádmio no arroz Nefropatia e osteopatias(Itai-Itai Disease)

200 gravemente doentes – Muitos com efeitos leves

Turquia, 1955-1961 Hexaclorobenzeno em sementes de trigo Porfiria cutânea adquirida 3 mil

Minamata, Japão, 1956 Metil mercúrio nos peixes Intoxicação por mercúrio 200 doentes e 2 mil suspeitos

EUA, 1960 – 1970 Chumbo em tintas Intoxicação por chumbo Milhares, principalmente crianças

Iraque, 1972 Metil mercúrio em sementes de trigo Intoxicação por mercúrio 500 mortes, 6.500

hospitalizados

Chernobyl, USSR, 1986Iodo 134, Césio 134 e 137 de uma explosão de reator nuclear

Efeitos radioativos agudos e crônicos

300 doentes, 28 mortes em três meses, mais de 600 casos de câncer de tireóide

Goiânia, Brasil, 1987Césio 137 de uma máquina de radioterapiaabandonada

Efeitos radioativos agudos e crônicos

240 pessoas contaminadas e 2mortes

19/08/2010 - Do G1, em São Paulo

Shell e Basf são condenadas a pagar tratamento de ex-

trabalhadores

A Justiça do Trabalho condena as empresas Shell

e Basf a arcarem com o tratamento médico de todos os

ex-trabalhadores da unidade de agrotóxicos em Paulínia,

desde a década de 70 até o ano de 2002. A decisão

também se aplica aos filhos de empregados, autônomos

e terceirizados que nasceram durante ou após a

prestação de serviços

Chicago (EUA) 1953 - ‘Illinois Chapter of

American Academy of Pediatrics”

Objetivos: fornecer informações e orientações

sobre a conduta terapêutica nas intoxicações

exógenas, e desenvolver programas de prevenção

de acidentes toxicológicos

Primeiro Centro de Controle de Intoxicações

19631963: Serviço anexo ao pronto socorro de pediatria do

HC / USP / São Paulo;

19711971: A prefeitura de São Paulo inaugurou o Centro de

Controle de Intoxicações com atendimento pediátrico

19801980: Passou a atender também adultos intoxicados.

BrasilAdriele, faleceu em 2008 vitima do

inseticida Diazitop

SISTEMA NACIONAL DE INFORMAÇÃO

TÓXICO-FARMACOLÓGICAS

Centro de Informações Toxicológicas (CIT)

Centro de Controle de Intoxicações (CCI)

Centro de Assistência Toxicológica (CEATOX)

Centro de Informações Anti-Veneno (CIAVE)

Centros de Toxicologia no Brasil

Centros e Laboratórios de Toxicologia, no Brasil, por região

Região N.º Centros N.º Laboratórios

Norte 2

Nordeste 7 1

Sudeste 15 9

Sul 5 3

Centro Oeste 3

Total 32 13Fonte: SINITOX, 1999

assistir as intoxicações exógenas (diagnóstico

e tratamento)

programas de prevenção

informação toxicológica

pesquisas

estudos epidemiológicos

Objetivos dos Centros

Casos notificados no CCI - Unicamp em 2000

AGENTE TÓXICO N.º CASOS % Medicamentos 1170 32,6 Toxinas animais 599 16,7 Praguicidas 582 16,2 Domissanitários 462 12,9 Prod. químicos industriais

302 8,4

Raticidas 169 4,7 Plantas 102 2,8 Drogas de abuso 68 1,9 Metais 56 1,6 Prod. veterinários 5 0,1 Toxinas em alimentos 1 0 Ignorada 23 0,6 Não classificado 55 1,5 TOTAL 3605 100

Fonte: CCI Unicamp

EPIDEMIOLOGIA: ciência que estuda o processo

saúde-doença em coletividades humanas, analisando a

distribuição e os fatores determinantes das enfermidades,

danos à saúde e eventos associados à saúde coletiva

Propõe medidas específicas de prevenção, controle ou

erradicação de doenças, e fornece indicadores que sirvam

de suporte ou planejamento, administração e avaliação das

ações de saúde (Rouquayrol 1993).

EPIDEMIOLOGIA DAS INTOXICAÇÕESEPIDEMIOLOGIA DAS INTOXICAÇÕES

Dos 4.467 casos de intoxicação atribuídos à

circunstância ocupacional, 1.286 (28,8%) foram causados

por animais peçonhentos, 1.017 (22,8%) por produtos

químicos industriais e 980 (21,9%) por agrotóxicos de uso

agrícola, mostrando que 73,5% das intoxicações

ocupacionais são causadas por estes três agentes tóxicos

EPIDEMIOLOGIA: ciência que estuda o processo saúde-

doença em coletividades humanas, analisando a

distribuição e os fatores determinantes das

enfermidades, danos à saúde e eventos associados à

saúde coletiva, propondo medidas específicas de

prevenção, controle ou erradicação de doenças, e

fornecendo indicadores que sirvam de suporte ou

planejamento, administração e avaliação das ações de

saúde (Rouquayrol 1993).

EPIDEMIOLOGIA DAS INTOXICAÇÕES

Registro de intoxicação humana por zona de ocorrência, 2002

Rural Urbana Ignorada

Casos registrados de intoxicação humana por agente tóxico, 2002

20240

5591

2247

965

4319

6546

676

4653

838

2055

1728

472

5294

3538

6473

2672

4354

1562

989

0 5000 10000 15000 20000 25000

Medicamentos

Agrotóxicos/Uso Agrícola

Agrotóxicos/Uso Doméstico

Produtos Veterinários

Raticidas

Domissanitários

Cosméticos

Produtos Químicos Industriais

Metais

Drogas de Abuso

Plantas

Alimentos

Animais Peç./Serpentes

Animais Peç./Aranhas

Animais Peç./Escorpiões

Outros Animais Peç./Venenosos

Animais não Peçonhentos

Desconhecido

Outro

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000

< 1

1 a 4

5 a 9

10 a 14

15 a 19

20 a 29

30 a 39

40 a 49

50 a 59

60 a 69

70 a 79

80 e +

Ignorado

Medicamentos Agrotóxicos/ Uso Doméstico Domissanitários

Cosméticos Plantas Metais

Drogas de Abuso Raticidas Alimentos

Casos registrados de intoxicação humana por agente tóxico e faixa etária, 2002.

Óbitos em tentativas de suícidio por agente tóxico, 2002

44

107

9

5

42

4

9

1

3

1

0 20 40 60 80 100 120

Medicamentos

Agrot/ Uso Agrícola

Agrot/ Uso Doméstico

Prod.Veterinários

Raticidas

Domissanitários

Prod.Quím.I ndustriais

Drogas de Abuso

Desconhecido

Outro

A toxicologia é uma ciência de inegável A toxicologia é uma ciência de inegável

importância social no mundo importância social no mundo

contemporâneo, estando presente no dia-a-contemporâneo, estando presente no dia-a-

dia de cada indivíduo, e nortendo dia de cada indivíduo, e nortendo

importantes decisões governamentais. Seu importantes decisões governamentais. Seu

conhecimento é indispensável para todos os conhecimento é indispensável para todos os

profissionais.profissionais.

Referências Bibliográficas• Guy, R.H., Hostynek, J.J., Hins, R.S., Lorence, C.R. 1999. Chapter 1. In:

Metals and the skin: Topical Effects and Systemic Absorption. Ed. CRC

• Fuchs, J.Chapter 13: Dermatotoxicology of Environmental and Occupational Chemical Hazards: Agents and Action. In: Environmental stressors in health and disease. University, Frankfurt, Germany.

• Barile, F.A. 2007. Principles of toxicology testing. St. John's University Queens, New York. Ed. CRC

• http://www.fiocruz.br/sinitox_novo/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?sid=319, accessed in 11/2010

• Oga, S., Camargo, M.M.A., Batistuzzo, J.A.O. 2008. Fundamentos de toxicologia, 3a edição.

OBRIGADA !OBRIGADA !Vanessa HelenaVanessa Helena

DFT/CPQBA/UNICAMPDFT/CPQBA/UNICAMPvanahelena@hotmail.comvanahelena@hotmail.com