Fármaco 1 Farmacologia: É o estudo do modo pelo qual a função dos sistemas biológicos é afetada por agentes químicos Conceitos Iniciais •Remédio: É toda medida terapêutica utilizada para combater um estado patológico. Ex.:Ações Psíquicas (terapia), Ações Físicas (massagem) e medicamentos. •Medicamento: É toda substância química que tem ação profilática, terapêutica e auxiliar de diagnóstico. •Fármaco: É toda substância quimicamente definida que apresenta ação benéfica no organismo •Droga: É toda substância capaz de alterar os sistemas fisiológicos ou estados patológicos, com ou sem benefícios para o organismo. •Forma farmacêutica: É o modo que o medicamento se apresenta, ex.: gotas, capsula, comprimido etc. •Fórmula farmacêutica: É o conjunto de substâncias, em proporções adequadas, que compõem o medicamento. •Princípio ativo (PA): Substância quimicamente ativa responsável pela ação do medicamento. •Veículo: É a substância líquida que dá volume a fórmula, não apresenta ação farmacológica. •Excipiente: É a substância sólida que dá volume a fórmula, não apresenta ação farmacológica. •Medicamento de marca ou referencia: é um medicamento inovador que possui marca registrada, com qualidade, eficácia terapêutica e segurança, comprovados através de testes científicos, registrado pelo órgão de vigilância sanitária no país. Sua principal função é servir de parâmetros para registros dos posteriores medicamentos similares e genéricos, quando sua patente expirar. • Medicamento genérico: é um medicamento com a mesma substância ativa, forma farmacêutica e dosagem e com a mesma indicação que o medicamento original, de marca. E principalmente, são intercambiáveis em relação ao medicamento de referência, ou seja, a troca pelo genérico é possível. É mais barato porque os fabricantes de genéricos, ao produzirem medicamentos após ter terminado o período de proteção de patente dos originais, não precisam investir em pesquisas e refazer os estudos clínicos que dão cobertura aos efeitos colaterais, que são os custos inerentes à investigação e descoberta de novos medicamentos, visto que estes estudos já foram realizados para a aprovação do medicamento pela indústria que primeiramente obtinha a patente. Assim, podem vender medicamentos genéricos com a mesma qualidade do original que detinha a patente a um preço mais baixo. •Medicamento similar: aquele medicamento que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Seu registro só é liberado e publicado pela Anvisa mediante á apresentação dos testes de equivalência farmacêutica e de biodisponibilidade relativa exigidos pelo Ministério da Saúde. No entanto, não é realizado o teste de bioequivalência*. Este teste de bioequivalência garante a intercambialidade dos genéricos e devido a isto os medicamentos similares não são intercambiáveis.
resumo de farmacologia abordando conceitos iniciais, transmissão colinergica e adrenergica, bem como algumas classes de drogas utilizadas para tratamento de diversas patologias....
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1. Frmaco 1Farmacologia: o estudo do modo pelo qual a funo dos
sistemas biolgicos afetada por agentes qumicosConceitos
IniciaisRemdio: toda medida teraputica utilizada para combater um
estado patolgico. Ex.:Aes Psquicas (terapia),Aes Fsicas (massagem)
e medicamentos.Medicamento: toda substncia qumica que tem ao
profiltica, teraputica e auxiliar de diagnstico.Frmaco: toda
substncia quimicamente definida que apresenta ao benfica no
organismoDroga: toda substncia capaz de alterar os sistemas
fisiolgicos ou estados patolgicos, com ou sem benefciospara o
organismo.Forma farmacutica: o modo que o medicamento se apresenta,
ex.: gotas, capsula, comprimido etc.Frmula farmacutica: o conjunto
de substncias, em propores adequadas, que compem o
medicamento.Princpio ativo (PA): Substncia quimicamente ativa
responsvel pela ao do medicamento.Veculo: a substncia lquida que d
volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica.Excipiente: a
substncia slida que d volume a frmula, no apresenta ao
farmacolgica.Medicamento de marca ou referencia: um medicamento
inovador que possui marca registrada, com qualidade,eficcia
teraputica e segurana, comprovados atravs de testes cientficos,
registrado pelo rgo de vigilnciasanitria no pas. Sua principal funo
servir de parmetros para registros dos posteriores medicamentos
similarese genricos, quando sua patente expirar. Medicamento
genrico: um medicamento com a mesma substncia ativa, forma
farmacutica e dosagem e coma mesma indicao que o medicamento
original, de marca. E principalmente, so intercambiveis em relao
aomedicamento de referncia, ou seja, a troca pelo genrico possvel.
mais barato porque os fabricantes degenricos, ao produzirem
medicamentos aps ter terminado o perodo de proteo de patente dos
originais, noprecisam investir em pesquisas e refazer os estudos
clnicos que do cobertura aos efeitos colaterais, que so oscustos
inerentes investigao e descoberta de novos medicamentos, visto que
estes estudos j foram realizadospara a aprovao do medicamento pela
indstria que primeiramente obtinha a patente. Assim, podem
vendermedicamentos genricos com a mesma qualidade do original que
detinha a patente a um preo mais baixo.Medicamento similar: aquele
medicamento que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos,
apresenta amesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao,
posologia e indicao teraputica, preventiva oudiagnstica, do
medicamento de referncia registrado no rgo federal responsvel pela
vigilncia sanitria,podendo diferir somente em caractersticas
relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de
validade,embalagem, rotulagem, excipientes e veculos, devendo
sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Seuregistro s
liberado e publicado pela Anvisa mediante apresentao dos testes de
equivalncia farmacutica e debiodisponibilidade relativa exigidos
pelo Ministrio da Sade. No entanto, no realizado o testede
bioequivalncia*. Este teste de bioequivalncia garante a
intercambialidade dos genricos e devido a isto osmedicamentos
similares no so intercambiveis.
2. Frmaco 2*Teste de bioequivalncia consiste na demonstrao de
que o medicamento genrico e seu respectivo medicamentode referncia
(aquele com o qual foi efetuada pesquisa clnica para comprovao da
eficcia e segurana antes doregistro) apresentam a mesma
biodisponibilidade no organismo. A bioequivalncia, na grande
maioria dos casos,assegura que o medicamento genrico ou similar
apresente a mesma eficcia clnica e a mesma segurana emrelao ao
produto de marca. Biodisponibilidade - uma medida da extenso de uma
droga terapeuticamente ativa que atinge a circulaosistmica e est
disponvel no local de ao. Indica a velocidade e a extenso de absoro
de um princpio ativo emuma forma de dosagem, a partir de sua curva
concentrao/tempo na circulao sistmica ou sua excreo na
urina.(Biodisponibilidade a concentrao do medicamento disponvel no
sangue).Biodisponibilidade Adequada: Refere-se frao de uma dose
ingerida de uma droga que tem acesso circulaosistmica, ou seja,
corresponde a quantidade de frmaco disponvel no organismo capaz
para exercer efeitoteraputico.Reao adversa: qualquer resposta a um
medicamento que seja prejudicial, no intencional, e que ocorra
nasdoses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia,
diagnstico e tratamento de doenas, ou para amodificao de uma funo
fisiolgica.Efeito colateral Efeito associado ao medicamento, que
pode ser o objetivo principal do remdio. Ex.: AAS umanalgsico,
antitrmico (antipirtico), AINE, utilizado para dor. Um dos efeitos
associados a diminuio daagregao plaquetria. O alcance do efeito
teraputico depende das vias de administrao, das caractersticas
fisiolgicas dopaciente e do prprio PA do medicamento. Para observar
o efeito teraputico, ideal que as [plasmticas]ultrapassem a faixa
de [] a partir da qual o efeito teraputico ser observado. Acima
dessa faixa toxicidade. Abaixodessa faixa efeito subteraputico.
[plasmtica] Para um medicamento ser seguro a janela teraputica deve
ser Toxicidade larga! Janela Biodisponibilidade teraputica
adequada[Subteraputica] Tempo EliminaoObs.: Reao adversa e efeito
colateral ocorrem na janela teraputica.
3. Frmaco 3Vias de administrao o modo pelo qual o medicamento
introduzido no organismoA DIFERENA NA ABSORO DO FRMACO ENTRE AS
FORMAS FARMACUTICAS FUNO DA FORMULAO E DAVIA DE ADMINISTRAO.
Fatores que orientam a escolha da via de administrao1)Propriedades
fsicas e qumicas da droga
(slida/lquida/gasosa;solubilidade;estabilidade;pH;irritao)2)Local
de ao desejado(tpica ou sistmica)3)Velocidade e extenso de absoro
da droga por diferentes vias, rapidez com que se deseja obter a
resposta(rotina ou emergncia).4)Efeito dos sucos digestivos e do
metabolismo de primeira passagem sobre a droga.5)Exatido dados e
necessria (as vias IV e inalatrias podem proporcionar um controle
preciso).6)Estado do paciente (inconsciente, com vmito). Spray
intranasal Comprimido sublingual Metabolismo de primeira passagem
nos pulmes (grau mnimo). Injeo intramuscula Emplastro transdrmico
Injeo intravenosa Metabolismo de primeira passagem no fgado.
Comprimido V.O. Veia porta Metabolismo de primeira passagem na
parede intestinal ~50% sujeitos a metabolismo de primeira passagem.
Supositrio
4. Frmaco 4Via oral demorada primeiro vai para o estomago
depois intestino onde o P.A absorvido(C.S).Deglutio -> esfago
->estomago -> no intestino, libera o PA -> CS Figado*
-> corao -> circulao sistmica *Enzimas principal rgo
relacionado com a biotransformao de medicamentos O P.A sai da regio
intestinal e cai na circulao enteroheptica, o fgado o pricipal rgo
relacionado com a biotransformao (modificao quimica) dos
medicamentos. Na maioria das vezes, a biotransformao inativa o PA.
Do fgado o medicamento vai para o corao e depois cai na circulao
sistmica. Obs.: Absoro local onde o medicamento foi depositado ate
atingir a C.S. Limitaes da V.O -> ser BB, estar em coma,
vomitar.Via intravenosa Nesse caso, o medicamento depositado direto
na C.S (sem absoro s distribuio).Via retal ou sublingual so mto
rpidas, por seram regies mto vascularizadas
5. Frmaco 5 Efeito de primeira passagem (biotransformao) -
consiste na passagem do frmaco da luz intestinal p/ o fgado, por
meio da veia porta, antes de atingir a circulao sistmica, reduzindo
sua biodisponibilidade (aum a hidrossolubilidade, ficando na faixa
subterapeutica). Soluo para isso: aumentar a quantidade de PA ou
mudar a via de administrao Ligao das Molculas das Drogas com as
ClulasMOLCULAS DE UMA DROGAINFLUNCIA QUMICA EM UM OU MAIS
CONSTITUINTES DAS CLULASAs molculas de uma droga desempenham
influencia qumica nos constituintes das cels. Uma droga no funciona
ano ser que esteja ligada, essa ligao ocorre com estruturas
proteicas. Protenas alvo- Enzimas, molculas transportadoras, canais
inicos, receptores. Classificao dos receptores Agonistas: so
substncias que se ligam aos receptores e os ativa (so substancias
capazes de se ligar a um receptor e disparar uma resposta*). O
composto deve ter afinidade com o receptor. Quando for possvel
disparar uma resposta, dizemos que essa substancia tem eficcia
intrnseca.*Eficcia intrnseca=capacidade de uma droga em disparar
uma respostaAntagonistas: so substncias que apresentam efeito
contrrio ao do agonista, a eficcia (capacidade de dispararuma
resposta) dos agonistas igual a zero.Antagonismo entre
Drogas:Antagonismo qumico : duas substancias interagem em soluo e
uma impede o efeito da outra, ou seja esse tipode antagonista
inativa o agonista se combinando com ele em soluo.Envolve uma
interao qumica direta entre o antagonista e o agonista de forma a
tornar o agonista farmacologicamenteinativo. Um bom exemplo est no
emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e,
assim, reduzem suatoxicidade. Por exemplo, o dimercaprol se liga ao
mercrio e o composto inativo excretado na urina.Antagonismo por
bloqueio de receptores: o antagonista se liga ao receptor e no
dispara uma resposta (pd serReversvel ou Irreversvel). *No
apresenta eficcia intrnseca Antagonismo competitivo reversvel um
frmaco se liga de modo seletivo a um receptor sem ativa- lo, mas
impedindo a sua ativao (por um agonista). H uma similaridade entre
a estrutura qumica
6. Frmaco 6 do antagonista com o agonista, os dois frmacos
competem entre si , uma vez que o receptor so consegue ligar um
frmaco por vez. Para reverter esse quadro necessrio aumentar a
concentrao do agonista, restaurando a ocupao dos receptores por
esse agonista. Por essa razo diz-se que o antagonismo supervel .As
caractersticas importantes do antagonismo competitivo so: a) Desvio
da curva da concentrao X efeito do agonista para a direita, sem
alterao da inclinao ou do valor mximo. b) Relao linear entre a razo
de dose do agonista e a concentrao do antagonista. c) Evidencias de
competio a partir de estudos de ligao (binding). A melhor forma de
avaliar esta relao por meio do exame de curvas dose-resposta (ver
Fig. 2.4).Se tivermos vrias curvas a primeira sem antagonista e as
outras com concentraes crescentes de antagonista paralelas e cujo
efeito mximo se iguala, temos um antagonismo reversvel. Ou seja, o
antagonista desvia a curvapara a direita, mas o efeito mximo
continua a ser possvel. Contudo, necessria uma concentrao maior
deagonista para alcan-lo. A atropina um exemplo de antagonista
reversvel da acetilcolina. Antagonismo competitivo reversvelFigura
2.4 Antagonista ReversvelA: agonista isolado;B: agonista em presena
de antagonista reversvel;C: agonista em presena de mais antagonista
irreversvel. Antagonismo competitivo irreversvel Antagonismo
competitivo irreversvel Se a ligao covalente (firme), a combinao do
antagonista com o receptor no desfeita com facilidade e o
antagonista denominado competitivo de no equilbrio ou irreversvel.
Nas curvas dose-resposta, mesmo aumentando a concentrao do
agonista, doses crescentes deste antagonista diminuem a resposta
mxima. Chega-se, ento, a uma concentrao de antagonista na qual no
existe quantidade de agonista capaz de desencadear qualquer
resposta. Inibidores da colinesterase so exemplos desse tipo de
antagonismo.Ocorre qdo o antagonista se dissocia mto lentamente, ou
msm no se dissocia dos receptores. Como consequncia,no ocorre uma
alterao na ocupao dos receptores pelo antagonista qdo o agonista
add.
7. Frmaco 7 Antagonismo no competitivo: bloqueia algum ponto da
cadeia de eventos que leva a produo deresposta pelo agonista. Esta
alterao ocorre em algum passo ps receptor.Ocorre quando o
antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da
resposta desencadeada pelo agonista. Dessaforma, o antagonista no
compete com o agonista pelo stio de ligao no receptor, mas bloqueia
o sinal que o agonistadesencadeia. Contudo, a curva dose-resposta
no desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a
concentrao para respostase atingir metade da resposta mxima
(potncia) mantm a mesma. mantm-se Figura 2.6 Antagonista No
No-Competitivo Antagonismo fisiolgico. Ou funcional, usado para
indicar a interao entre dois frmacos agonistas que atuam de forma
independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a
cancelar ou reduzir o efeito do outro. O exemplo clssico
representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos
opostos em vrias funes corporais. A acetilcolina desacelera o
corao, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilcolina estimula os
movimentos intestinais e a adrenalina os inibe. A acetilcolina gera
constrio pupilar e a adrenalina dilatao etc. drenalina Antagonismo
farmacocintico: o antagonista reduz a concentrao da droga ativa
(agonista) no seu sitio de ao. Pode ocorrer de varias formas, a
velocidade de degradao metablica do farmaco ativo pode ser degradao
aumentada (ex.: a reduo do efeito anticoagulante da varfarina qdo
se adm um agente que acelera seu metabolismo heptico, como o
fenobarbital . Ou a velocidade de absoro do TGI pd ser reduzida, ou
a fenobarbital). eliminao aumentada.
8. Frmaco
8_______________________________________________________________________________________________
FARMACOCINETICA: ABSORO E DISTRIBUIO Farmacocintica absoro,
distribuio, metabolismo e excreo envolvem a passagem do frmaco
atravs de membranas. Os mecanismos envolvidos na passagem do frmaco
e as caractersticas fsico-qumicas das molculas e membranas iro
influenciar todos esses processos. A membrana plasmtica representa
a barreira comum entre todos os tipos de difuso e transporte de
frmacos.Absoro - a ida de um frmaco desde seu local de administrao
at a corrente sangunea. Mto relacionado com avia de administrao e
dependendo do medicamento no precisa sofrer absoro (ex.: como na
inalao de umbroncodilatador, em que a absoro, como foi definida, no
necessria para a ao do frmaco, pq ele j est noseu tecido alvo).Na
maioria dos casos, no entanto, o frmaco necessita penetrar no
plasma para alcanar o seu local de ao. Avelocidade e a eficincia da
absoro dependem da via de administrao. Na via intravenosa, por
exemplo, aabsoro j ocorreu. Ou seja, a dose total do frmaco alcana
a circulao sistmica. Por outras vias, pode ocorrerabsoro apenas
parcial, o que diminui sua biodisponibilidade (frao do frmaco que
atinge a circulao).Medicamentos lipossolveis tem boa absoro, o
tamanho do frmaco tb interfere (se o medicamento forpequeno e
lipossolvel atravessar mais rapidamente as membranas biolgicas).
ons so sempre mto hidroflicos. Aforma molecular, qdo comparada a
formula inica, sempre mais lipossolvel.Fatores que modificam a
absoro:Polaridade do frmaco e pH do meio. A maior parte dos frmacos
so bases ou cidos fracos presentes em soluona forma ionizada e
no-ionizada. Geralmente, a forma no-ionizada lipossolvel e pode
atravessar a membrana, oque no acontece com a forma
ionizada.Ligados ao Frmaco: Ligados ao Local de Absoro:Solubilidade
(Para que um frmaco possa ser absorvidocom facilidade, necessrio
que ele seja lipossolvel. pHPorm, com alguma hidrossolubilidade
para que possa serdissolvido em solues aquosas). Circulao no local
(O aumento do fluxo sangneo potencializa a velocidade de absoro).
Tipos de formulao do medicamento. O tamanho daspartculas e a forma
farmacutica em que a droga rea de superfcie de absoroadministrada
influem na facilidade da dissoluo. Portanto,na velocidade de
absoro. Pele:1,7m2 / Pulmo:70m2 / TGI:120m2Velocidade de dissoluo
Mecanismos de transporteCaractersticas fsico-qumicas Presena de
alimentos / Motilidad
9. Frmaco 9 Movimentos de frmacos atravs das barreiras
celulares Para atravessar as barreiras celulares (mucosa,
gastrintestinal, tbulo renal, barreira hematoenceflica, placenta),
os frmacos devem atravessar membranas lipdicas. Os frmacos
atravessam as membranas lipdicas principalmente por difuso passiva
e transferncia mediada por transportadores. A lipossolubilidade de
um frmaco o principal fator que determina a taxa de difuso passiva
atravs das membranas. O peso molecular menos importante. Mtos
frmacos so cidos ou bases fracas; seu estado de ionizao varia com o
pH, de acordo com a equao de Henderson-Hasselbach. Com cidos ou
bases fracas, apenas a espcie apolar (a forma protonada de um acido
fraco ou a forma no protonada de uma base fraca) pode difundir-se
atravs de membranas lipdicas; isso acarreta a participao pelo pH. A
participao pelo pH significa que os cidos fracos tendem a
acumular-se em compartimentos com pH relativamente alto, enquanto
que as bases fracas fazem o oposto. O transporte mediado por
transportador (ex.: tbulo renal, barreira hematoenceflica, epitlio
gastrointestinal) importante para alguns frmacos que so
quimicamente semelhantes a substancias
endgenas.______________________________________________________________________________________________RECORDANDO:MODALIDADES
DE ABSORONos processos passivos, no h interferncia ativa
dasmembranas e nem gasto de energia. So exemplos:Difuso lipdica. o
processo mais freqente deabsoro. As molculas do soluto se
distribuem a partirde qualquer regio em que estejam mais
concentradaspara as regies em que estejam menos concentradassegundo
um gradiente de concentrao. As molculasdo soluto, para atravessarem
as membranas biolgicaspor difuso simples, precisam apresentar as
seguintescaractersticas: serem apolares, lipossolveis e possuirpeso
molecular pequeno o suficiente para sercompatvel com a membrana
lipdica.Difuso aquosa. Ocorre atravs de poros aquososformados por
protenas da membrana chamados aquaporinas. Nela, tanto o solvente
quanto os solutos se difundem. Osolvente, geralmente a gua,
transporta consigo molculas hidrossolveis de pequeno tamanho,
molculas polares e certasapolares. As foras responsveis pelo
transporte so a presso hidrosttica e a presso osmtica.Nos processos
ativos, h interferncia das membranas e gasto de energia. So
exemplos:Transporte ativo. O soluto combina-se com a protena
transportadora presente na membrana celular e move-se contra
seugradiente de concentrao. Para isso, existe a necessidade de
energia, que fornecida pela clula. um processo seletivo epode haver
inibio seletiva.Transporte vesicular (pinocitose e fagocitose). So
os processos de absoro nos quais a membrana celular se invagina
eevagina, respectivamente, em torno de uma ou mais pequenas
molculas do meio extracelular e as engloba. Em seguida,formam-se
vesculas intracelulares que se destacam da membrana. Por esse modo,
fagcitos alveolares removem partculas queatingem os alvolos.
10. Frmaco 10 Os medicamentos tem natureza acida ou bsica, e
podem ser encontrados na forma ionizada ou molecular, dependendo do
pH do meio. Formula molecular mais absorvido Formula Ionizada tem
dificuldade de atravessar a bicamada lipdica Meio com: [H+] = pH
pH= caracterstica do meio [H+] = pH pka= caract. do compostoEquao
de Handerson- Hasselbach ion molecular meio
substanciaExercicios1)Levando em considerao apenas os valores de pH
do meio analise a seguinte situao:Foi adm V.O um comprimido de AAS
cuja pka 3.0, determine qual o local onde esse PA ser melhor ab
absorvido, noestomago (pH= 2,0) ou no intestino (pH= 6.0)? Resp.:
no estomago 2=3+ -> 2 3 = -> -1 = = -1 -> 10-1 = -> =
1/10.No intestino (pH=6.0) 63= -> = 3 -> = 103 ou 1000
1Resp.: levando em considerao apenas o pH do meio, o AAS ser
absorvido de modo mais intenso pelo
estomago.____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
11. Frmaco 11Substncia acida pH forma ionizada/ pH f.
molecularSubstncia bsica pH f. molecular/ pH - f.
ionizada___________________________________________________________________________
DISTRIBUIO A distribuio o processo pelo qual um frmaco abandona
reversivelmente a corrente circulatria, passando para o interstcio
e/ou interior das clulas. Depende do fluxo sangneo, da
permeabilidade capilar, das caractersticas qumicas
(polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau de ligao do
frmaco a protenas plasmticas e teciduais. Transporte do frmaco do
local onde ele foi absorvido para as diversas regies do organismo.
Passagem do farmaco do sangue para os demais tecidos. Os farmacos
so transportados ligados a protenas plasmticas, eles passam pelas
barreiras biolgicas por transporte passivo. Albumina -> drogas
acidas Beta globulina e glicoproteinas acida -> drogas bsicasA
ligao entre o frmaco e a protena determina sua distribuioPrincipal
funo:transportePode ocorrer competio e eventual deslocamentoPassvel
de saturaoFatores que alteram a distribuioPermeabilidade capilar
Distribuio no tecido adiposoTaxa de perfuso tecidual DesnutrioLigao
a protenas plasmticas Diferena de pH
12. Frmaco 12RESERVATRIO Muitas drogas se acumulam em alguns
tecidos em concentraes maiores que no fluido extracelular e em
outros tecidos, l elas esto ligadas a protenas, fosfolipdeos,
ons... Quando esta ligao reversvel, o local pode ser considerado
como um reservatrio -> REDISTRIBUIO Uma ao teraputica curta pode
se torna longa devido ao processo de redistribuio. Obs.: Em
indivduos obesos, a quantidade de farmaco q pd ir para o tecido
adiposo mto grande. Isso faz com que dim a qtdade de farmaco q
chega ao tecido alvo. O tec adiposo, pd ser considerado um
sequestrador de medicamento.Eliminao: remoo do PA o medicamento no
vai somente para o tecido alvo, ele vai para outros tecidos tbm epd
causar efeitos colaterais (no prejudiciais) e reaes adversas (causa
prejuzos). BiotransformaoFrmacos pequenos ou que apresentam
caractersticas polares, so facilmente eliminados pelos rins.
Entretanto, osfrmacos em sua forma ativa tendem a ser lipoflicos, a
permanecerem no ionizados e, com freqncia, ligados aprotenas.
Substncias com essas caractersticas so dificilmente excretadas na
urina. Dessa forma, um processoalternativo que pode levar ao trmino
da atividade da droga o metabolismo. Por exemplo, barbitricos
lipoflicos,como o tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, no
fosse sua converso metablica em compostoshidrossolveis. Assim,
muitos frmacos, para serem excretados, necessitam sofrer
transformaes qumicas.A biotransformao quimica de uma substancia faz
com ela se torne inativa, ativa ou toxica para o corpo. Aum a
biotransf: dim o tempo de efeito Dim a biotransf.: aum o tempo de
efeito*Pro-farmaco ou pro-droga: precisa sofrer biotransformao
heptica para ser um metabolito ativo. A modificaoaum a
hidrossolubilidade (excretado mais rapido), aum a polaridade das
substancias. Para ser absorvido, qto mais lipossolvel (frmula
molecular) melhor Para ser eliminado qto mais hidrossolvel
melhor
13. Frmaco 13 As biotransformaes dos frmacos constituem
processos complexos de interao entre frmaco e organismoque ocorrem
em algum ponto entre a absoro e a eliminao renal. Embora todos os
tecidos tenham capacidade demetabolizar frmacos, o fgado o
principal rgo envolvido no metabolismo. Outros tecidos que
apresentamatividade metablica importante incluem o trato
gastrintestinal, pele, rins e plasma sangneo.O metabolismo envolve,
basicamente, dois tipos de reaes bioqumicas conhecidas como reaes
de fase I e fase II.Essas reaes ocorrem principalmente por meio de
enzimas localizadas no retculo endoplasmtico (R.E.)
agranularheptico. Como os frmacos hidrossolveis demoram a chegar no
R.E. a no ser que disponham de sistemas detransporte especficos o
metabolismo heptico mais importante para frmacos lipossolveis. At
porque, comodito, frmacos hidrossolveis so facilmente excretados
pelos rins.As enzimas encerradas nos R.E.s tambm so chamadas
enzimas microssmicas. Durante centrifugaes, os R.E.sse rompem e,
como suas membranas tendem a se soldar, durante a homogeneizao,
formam-se vesculaschamadas microssomos. O grupo de enzimas
microssmicas mais importante no metabolismo de frmacos faz partedo
sistema citocromo P450. Uma famlia de enzimas que possuem um
grupamento heme (como os citocromos dacadeia respiratria) e, por
isso, se ligam ao oxignio. So, dessa forma, enzimas envolvidas em
reaes de oxidao.O sistema oxidativo microssomal tambm metaboliza
cidos graxos exgenos e esterides.Em alguns casos, o frmaco s se
torna farmacologicamente ativo aps ter sofrido metabolizao. Por
exemplo, oenalapril hidrolisado em sua forma ativa enaprilat.Reaes
de fase I. (oxidao produtos + reativos farmacologicamente ativos
envolve o sistema monooxigenase citocromo P450 que introduz uma
molcula de oxignio no medicamento).Consistem em oxidao, reduo ou
hidrlise, e convertem o frmaco original num metablito mais polar.
Osprodutos destas reaes so, freqentemente, mais reativos
quimicamente. Portanto, algumas vezes, osmetablitos da fase I so
mais txicos ou carcinognicos que o frmaco original. So reaes, por
assim dizer,preparatrias para as snteses de fase II.As reaes de
fase I mais freqentes so reaes de oxidao catalisadas pelo sistema
citocromo P450.Contudo, nem todas as reaes de oxidao envolvem o
sistema citocromo P450. H enzimas nas mitocndrias ousolveis no
citosol que so responsveis pela metabolizao de um pequeno nmero de
compostos. O etanol, porexemplo, metabolizado por uma enzima
citoplasmtica solvel, a lcool desidrogenase. Outras excees so
atirosina hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA e a
monoamina oxidase MAO (ver Cap. 9), importante nometabolismo das
aminas simpaticomimticas.As redues de fase I tambm ocorrem tanto no
sistema microssomal quanto no microssomal do metabolismo,sendo de
ocorrncia menos freqente que as reaes de oxidao. Um frmaco
metabolizado por reduomicrossomal o cloranfenicol, e por no
microssomal, hidrato de cloral.O metabolismo por hidrlise tambm
ocorre em ambos os sistemas microssomal e no microssomal. Como
exemplo,temos as reaes com esterases inespecficas de frmacos como a
acetilcolina (ver Cap. 11).obs.: eliminao pr-sistema significa que
o farmaco sofre metabolismo de primeira fase.Reaes de fase II.
(conjugao glicuronidao add um acido glicuronico ao medicamento)
Envolvem a conjugao (glicuronidao add um c glicurnico a mol do
medicamento), resultando, geralmente,em compostos inativos. Com
freqncia, as reaes de fase I introduzem um grupo relativamente
reativo, como umahidroxila, na molcula (funcionalizao), que servir
como ponto de ataque para o sistema de conjugao fixar umsubstrato
endgeno como, por exemplo, glicurondio. Como outros exemplos de
grupos funcionais de substnciasendgenas, temos metila, cido actico,
cido sulfrico e aminocidos. Em geral, ambas as etapas diminuem
alipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminao renal do frmaco
que, caso contrrio, poderia ficarindefinidamente no organismo.
14. Frmaco 14Se o metablito oriundo da fase I for
suficientemente polar, ser eliminado pelos rins. Entretanto,
muitosmetablitos so lipoflicos demais para ficarem retidos nos
tbulos renais. Uma reao de conjugao subseqentecom um substrato
endgeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. Em
geral, mais hidrossolveis eterapeuticamente inativos. A
glicuronidao a reao mais comum e mais importante de conjugao. Os
recm-nascidos so deficientes deste sistema de conjugao, o que os
torna particularmente vulnerveis a frmacos comoo cloranfenicol.
Frmacos que j possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar
diretamente aometabolismo de fase II. Os conjugados de frmacos,
altamente polares, podem, ento, ser eliminados pelos rins.A
isoniazida (cido isonicotnico) uma exceo e sofre uma reao de fase
II (acetilao) antes de passar por umareao de fase I, sendo, ento,
hidrolizada a cido nicotnico.Obs.:- Se o medicamento mto
hidrossolvel ele excretado sem biotransformao- existem compostos
que msm sofrendo reao de fase I e II vo para a vescula biliar na
regio do intestino e soeliminado pelas fezes.- Se as bactrias
intestinais removerem o acido glicuronico a droga pd ser
reabsorvida.- tolerncia ao farmaco aum a biotransformaoINTERAO
FARMACOLGICAAlguns frmacos agem nas enzimas que os metabolizam,
aumentando a atividade ou o nmero de molculas deenzimas presentes.
Isto denominado induo metablica de enzimas e uma droga que
apresenta este efeito oetanol.H frmacos, por exemplo, capazes de
induzir aumento nos nveis de citocromo P450, o que provoca aumento
davelocidade de metabolizao do frmaco indutor, bem como de outros
frmacos biotransformados pelo sistemaP450. Por outro lado, muitos
frmacos podem inibir o sistema P450 e, assim, potencializar as aes
de outrosfrmacos que so metabolizados pelas enzimas do citocromo
(p. ex., quinidina).FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO 1. Genticos;
2. Idade (efeitos txicos mais comuns em muito jovens e idosos); 3.
Diferenas individuais (h variaes de at 30 vezes no metabolismo de
uma droga); 4. Fatores ambientais (p. ex., fumo); 5. Propriedades
qumicas dos frmacos; 6. Via de administrao; 7. Dosagem; 8. Sexo; 9.
Doena (p. ex., hepatite crnica, cirrose, cncer heptico); 10.
Interaes entre frmacos durante o metabolismo (barbitricos podem
ocasionar a necessidade de doses maiores de cumarnicos para manter
o tempo de protrombina elevado).FATORES QUE INFLUENCIAM A
BIOTRANSFORMAO- indutores enzimticos - idade- doenas hepticas
-grave desnutrio
15. Frmaco 15MEIA-VIDA o tempo necessrio para a concentrao de
determinado frmaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t)
umparmetro derivado da depurao e do volume de distribuio e varia em
funo delesO tempo de meia vida para um dado medicamento independe
da concentrao desse medicamento, a meia vida esta relacionadacom a
cintica de excreo e de acordo com as propriedades fsico qumicas das
drogas.Dose de ataque adm de uma dose mto alta qdo o paciente esta
debilitado Excreo(livro)INTRODUOOs frmacos podem ser eliminados
inalterados ou convertidos em metablitos. Os rgos excretrios (com
exceo dospulmes) eliminam substncias polares com mais facilidade.A
via excretria mais importante a renal, por meio da urina. Outras
vias excretrias incluem a bile, o intestino, ospulmes, o leite
etc.ELIMINAO RENAL DE FRMACOS (s para saber)Filtrao glomerular. Os
frmacos penetram nos rins pelas artrias renais, as quais se dividem
para formar o plexo capilarglomerular. Os frmacos livres (no
ligados a protenas) atravessam a rede capilar para o espao de
Bowman comoparte do filtrado glomerular. Os capilares glomerulares
permitem a difuso de molculas de frmacos com pesomolecular inferior
a 20.000 (molculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros frmacos,
como a heparina, so retidos.Como a albumina no atravessa livremente
a barreira, quando um frmaco se liga consideravelmente
albuminaplasmtica, sua concentrao no filtrado menor que a
concentrao plasmtica. Um frmaco como a Varfarina liga-seem 98%
albumina e s 2% permanecem no filtrado. Portanto, a depurao por
filtrao ser muito reduzida.Secreo e reabsoro tubulares. At 20% do
fluxo plasmtico renal so filtrados atravs do glomrulo, de modo que,
pelomenos 80% do frmaco podem passar para os capilares
peritubulares do tbulo proximal. Neste local, os frmacos
sotransferidos para a luz tubular mediante dois sistemas
transportadores independentes e relativamente no seletivos.Um deles
transporta cidos e, o outro, bases orgnicas. Esses sistemas podem
reduzir a concentrao plasmtica dofrmaco a quase zero,
transportando-o contra um gradiente qumico. Como, pelo menos, 80%
do frmaco que chega aorim apresentado ao transportador, a secreo
tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminao defrmacos
pelos rins.A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte
que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua eliminao.Difuso pelo
filtrado. medida que o filtrado glomerular atravessa o tbulo, a gua
reabsorvida, sendo que o volumeque emerge como urina apenas 1%
daquele filtrado. Se o tbulo fosse livremente permevel a molculas
de frmacos,99% do frmaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma
que frmacos com alta lipossolubilidade e, portanto,elevada
permeabilidade tubular, so excretados lentamente. Ou seja, frmacos
lipossolveis so mais reabsorvidos poratravessarem mais facilmente
as membranas das clulas tubulares.Se, por outro lado, o frmaco for
polar, o mesmo permanecer no tbulo e sua concentrao aumentar at
ficar cercade 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex.,
digoxina e antibiticos aminoglicosdeos). Muitos frmacos, porserem
cidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionizao com o pH, o que
afeta sua excreo renal. O efeitode aprisionamento de ons, significa
que um frmaco bsico mais rapidamente excretado na urina cida, visto
que opH baixo no interior do tbulo favorece sua ionizao e,
portanto, inibe sua reabsoro. Por outro lado, os frmacoscidos so
mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A alcalinizao
da urina, por exemplo, usada paraacelerar a excreo da aspirina em
casos de superdosa
16. Frmaco
16__________________________________________________________________________________________________Excreo
(caderno)A excreo a remoo do composto de dentro do nosso
organismoExcreo renal a excreo das drogas est relacionada com as
propriedades fsico qumicas.A excreo renal a mais importante, e
corresponde as substancias hidrossolveis. Qdo uma substancia vai
ser excretada pelofiltrado glomerular, esta no pd estar ligada a
protenas plasmticas.O frmaco deve permanecer no tbulo para ser
excretado. No pd ser reabsorvido. Prefere-se que ele fique na
formaionizada para no atravessar barreiras biolgicas (ex.: se o
medicamento for acido, qto maior o pH o farmaco estarna forma
ionizada melhor ser sua excreo)Excreo pulmonar: Gases ou
volteisExcreo fecal: sem absoro ou
lipossolveis_______________________________________________________________________________________________Farmacodinmica:
mecanismo de ao dos frmacos (livro)INTRODUOA farmacodinmica pode
ser definida como o estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos das
drogas e de seus mecanismos deao. Como mencionado, so, grosso modo,
as aes da droga sobre o organismo, trataremos dos receptores, das
interaes dasdrogas com os receptores e da interpretao dessa interao
por meio das curvas dose-resposta.RECEPTORESUm conceito fundamental
em farmacologia que, para se iniciar um efeito em qualquer clula, a
maioria dos frmacos combina-secom alguma estrutura molecular na
superfcie ou no interior da clula. Esta estrutura molecular
denominada receptor. Acombinao do frmaco com o receptor resulta em
modificaes moleculares no receptor que desencadeiam uma srie de
eventosque levam a uma resposta. Isso tambm vlido para substncias
endgenas como hormnios e neurotransmissores. Assume-seque todos os
receptores aos quais as drogas se combinam existam para atuar como
receptores para substncias endgenas. porisso que a descoberta de um
receptor para determinado frmaco leva busca da substncia endgena
que utiliza estes receptores.Em 1973, descobriu-se que drogas
opiides como a morfina atuavam sobre um receptor especfico. Essa
descoberta levou buscada substncia endgena, cuja funo fisiolgica
dependesse da interao com tais receptores. Em 1975,
identificaram-se peptdeos
17. Frmaco 17endgenos com atividade semelhante da morfina.
Hoje, sabe-se de uma famlia de peptdeos que so denominados
encefalinas ouendorfinas. A morfina, simplesmente, simula a ao
dessas substncias.FISIOLOGIA DA PLACA TERMINALReceptores so
macromolculas (protenas, em sua maioria) presentes nos tecidos e
que se combinam quimicamente com osfrmacos de maneira relativamente
especfica. Isto , frmacos interagem apenas com alguns receptores e
vice-versa. A placaterminal de uma fibra muscular esqueltica, por
exemplo, contm uma grande quantidade de receptores com afinidade
para oneurotransmissor acetilcolina.Cada um desses receptores, que
so chamados nicotnicos, parte de um canal na membrana ps-sinptica
que controla o + +movimento intracelular de ons Na . Em repouso,
esta membrana ps-sinptica relativamente impermevel ao Na .
Contudo,quando o nervo estimulado, ele libera, na placa terminal,
acetilcolina que combina-se com os receptores nicotnicos e
modifica-os +de tal forma que os canais se abrem e o Na flui para o
interior da clula muscular. Quanto mais acetilcolina existir na
regio daplaca terminal, mais receptores sero ativados e mais canais
se abriro. Quando o nmero de canais abertos atinge um nvel crtico
+e o Na entra com rapidez suficiente para perturbar o equilbrio
inico da membrana, ocorre uma despolarizao localizada. Essa
+despolarizao localizada dispara a ativao de grande nmero de canais
de Na dependentes de voltagem e gera a despolarizao +2conduzida,
conhecida como potencial de ao. O potencial de ao provoca a liberao
para o citosol de Ca a partir de seus +2locais de ligao
intracelular (particularmente, retculos endoplasmticos e
mitocndrias). Este Ca interage com protenascontrteis, gerando um
encurtamento da clula muscular.Figura 2.1 Receptor NicotnicoO
receptor nicotnico, por exemplo, composto de 5 subunidades (duas ,
uma , uma e uma ) que circundam uma depresso +central, que
corresponde ao canal transmembranoso de Na . Quando a acetilcolina
se liga ao receptor (na subunidades ), o canal +central aberto,
permitindo a passagem de Na .Outros receptores que no so canais
inicos desencadeiam uma cascata de eventos graas ao de segundos
mensageiros. Osfatores chave em muitos desses sistemas de segundos
mensageiros so as protenas G (h vrios tipos). Essas protenas
hidrolizam otrifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina
(GDP). As protenas G transmitem a ativao de vrios receptores a
umaetapa seguinte em uma srie de reaes. Em muitos casos, a etapa
seguinte envolve a enzima adenilciclase. Vrios hormnios,frmacos
etc. estimulam ou inibem a adenilciclase em vrios tipos de
receptores atravs das protenas G diversas (inibitria
ouestimulatria). A adenilciclase catalisa a transformao de ATP em
AMPc.O AMPc ativa enzimas chamadas quinases que iro fosforilar
diversas protenas, resultando na resposta celular como abertura de
+2canais Ca e ativao de outras enzimas. As protenas G podem, tambm,
ativar outras enzimas ou agir diretamente em canaisinicos. Os
receptores para adrenalina e noradrenalina so acoplados protena
G._______________________________________________________________________________________________VARIVEIS
DA FARMACODINMICAAfinidade. Mede a fora de ligao entre droga e
receptor e determinada pelos tipos e nmero de ligaes qumicas.
Reflete atendncia de um frmaco se ligar ao receptor.Eficcia. Ou
efeito mximo, a resposta mxima produzida pelo frmaco. Depende de
quantos complexos frmaco-receptor soformados e da eficincia com que
o receptor ativado produz a ao celular. Ou seja, enquanto a
afinidade a tendncia de umfrmaco se ligar ao receptor, a eficcia a
tendncia de, uma vez ligado, esse frmaco modificar a funo do
receptordesencadeando uma resposta. Independentemente da concentrao
do frmaco, atinge-se um ponto alm do qual no ocorre maisnenhum
incremento na resposta. Tem-se, a, resposta ou efeito
mximo.Potncia. Ou sensibilidade, a medida de quanto frmaco
necessrio para desencadear uma determinada resposta. Quantomenor a
dose necessria para gerar tal resposta, mais potente o frmaco.
calculada pela dose de frmaco que desencadeia 50%da resposta mxima
(EC50 [effective concentration 50%] ou DE50). Em geral, os frmacos
de alta potncia apresentam alta afinidadepelos receptores, ocupando
uma proporo significativa destes, mesmo em baixas concentraes.
18. Frmaco 18 AGONISMO Com base na resposta farmacolgica mxima
(eficcia) que ocorre quando todos os receptores esto ocupados, os
agonistas podem ser divididos em trs classes: Agonistas integrais.
Ou agonistas plenos, constituem os agonistas clssicos que, quando
em concentraes suficientes, provocam a resposta mxima desencadeada
pelo receptor. Agonistas parciais. Mesmo com uma ocupao total dos
receptores, produzem uma resposta menor do que os agonistas
integrais. Alm disso, por competirem com os agonistas integrais,
desviam a curva para a direita.Agonistas inversos. A princpio
paradoxalmente, h exemplos em que pode-se verificar um nvel de
ativao de receptores mesmona ausncia de ligantes (p. ex.,
receptores canabinides e de dopamina). Uma explicao para tal, que
mutaes podem ocorrer espontaneamente ou em processos patolgicos e
resultar nessa ativao. Temos, nesses casos, uma ativao
constitutiva. Osagonistas inversos podem ser considerados como
drogas de eficcia negativa para diferenci-los dos agonistas
(eficcia positiva) edos antagonistas (eficcia nula). Figura 2.3
Agonista
Inverso______________________________________________________________________________________________
Farmacodinmica (caderno)Para ter boa atividade na clula, precisamos
que o medicamento esteja ligado a estruturas de natureza proteica.
Ex.:receptores, enzimas...Os receptores podem ser divididos em 2
grupos: 1) Receptores intracelulares: o frmaco deve entrar na clula
(precisa ser lipossolvel), os receptores so nucleares e
citoplasmticos. 2) Receptores membrana plasmtica receptores
acoplados a canais inicos (inotrpicos), receptores acoplados a
protenas G (metabotropicos) e receptores com atividade
enzimtica.
19. Frmaco 19 Ex.: 1) receptores intracelulares 2) Receptor de
membrana plasmatica Receptores InotrpicosNote que qdo h influxo de
substancias negativas h hiperpolarizao (efeito inibitrio); qdo de
substancias positivas hdespolarizao (efeito excitatrio).
20. Frmaco 20 Receptores metabotropicos (acoplados a protena G)
Os receptores metabotrpicos so normalmente encontrados em complexos
de protenas que ligam funcionalmente o exterior com o interior da
clula e, uma vez ativados, afetam o metabolismo celular atravs de
enzimas. Quando um receptor metabotrpico reconhece e liga um
neurotransmissor provoca a ativao coletiva de enzimas associadas
membrana, incluindo molculas de sinalizao como as protenas G. A
ligao de um transmissor a um local de reconhecimento do tipo
metabotrpico pode ser comparada ao iniciada por uma chave de ignio
do automvel. No abre a porta a ies, na membrana, tal como fazem os
receptores ionotrpicos, mas induz a rpida formao de segundos
mensageiros, e desencadeia uma sequncia de acontecimentos
bioqumicos (consultar a Figura). A contrao observada em
cardiomiocitos e em neurnios.Em musc liso teremosefeito excitatrio
contrao
21. Frmaco 21Receptor com atividade enzimtica Uma regio quer
fosforilar a outra transfoforilao
22. Frmaco 22Stio de ligao As drogas produzem, em sua maioria,
efeitos atravs de sua LIGAO a molculas proticas: Enzimas; Canais
inicos; Molculas transportadoras; Receptores de membrana ou
nucleares
23. Frmaco 23(algumas informaes)A maquinaria metablica do
neurnio inicia o trabalho e rapidamente desligada. Os efeitos da
neuromodulaoincluem modificaes em canais inicos, receptores,
transportadores e at na expresso de genes. Estas modificaesocorrem
mais lentamente e so mais duradouras do que as modificaes
desencadeadas pelos transmissoresexcitatrios e inibitrios e, alm
disso, as modificaes produzidas tm impacto em locais distantes da
sinapse. Apesarde no iniciarem potenciais de ao, os receptores
metabotrpicos tm efeitos profundos no trfego do impulsoatravs de
redes neuronais. Identificando os mensageiros Entre os diversos
mensageiros que atuam em receptoresassociados a protenas G
encontram-se a acetilcolina, dopamina e noradrenalina. Os neurnios
que libertam estesneurotransmissores exercem diversos efeitos nas
clulas alvo, e tm, alm disso, uma organizao anatmicaadmirvel, j
que, sendo em pequeno nmero, os seus axnios distribuem-se
largamente por todo o crebro. Existemsomente cerca de 1600 neurnios
noradrenrgicos no crebro humano, mas enviam axnios para todas as
partes docrebro e da medula espinhal. Estes transmissores com
propriedades neuromoduladoras no enviam informaosensorial fina, mas
ajustam o funcionamento de conjuntos neuronais otimizando a sua
atividade e funo.A noradrenalina libertada em resposta a modificaes
no meio e em resposta a estresse, e ajuda o indivduo aorganizar
respostas complexas a estes desafios. A resposta do organismo ao
estresse envolve, por vezes, conjuntosdiversos de redes neuronais.
A dopamina est associada a diversas condies interpretadas de modo
gratificante para oorganismo. Em contraste, a acetilcolina
desempenha um papel duplo, atuando em receptores ionotrpicos
emetabotrpicos. A acetilcolina foi o primeiro neurotransmissor a
ser descoberto. Usa mecanismos inicos na sinalizaoda juno de
neurnios motores com fibras de msculo estriado. No entanto, tambm
pode funcionar comoneuromodulador: isto acontece, por exemplo,
quando nos concentramos em algo afinando a atividade de neurniosno
crebro de modo a concentrar toda a energia na informao
relevante.
24. Frmaco 24Aspectos quantitativos da interao entre frmacos e
receptoresAlvo para ao das drogas- uma droga uma substancia qumica
que afeta a funo fisiolgica de modo especifico.- As drogas em sua
maioria, so eficazes, pq se ligam a protenas alvo particulares, que
consistem em enzimas,transportadores, canais inicos e receptores.-
A especificidade recproca: classes individuais de drogas ligam-se
apenas a determinados alvos, e alvos individuaisreconhecem apenas
determinadas classes de drogas.- Nenhuma droga totalmente
especifica nas suas aes. Em mtos casos, o aumento da dose afeta
outros alvosdiferentes do principal e provoca efeitos
colaterais.Distino entre ligao de frmacos e ativao dos receptores
Os receptores podem ser encontrados de duas formas ativados ou
inativados. O agonista aumenta a afinidade e eficcia para promover
resposta celular. A eficcia descreve a tendncia do complexo
frmaco-receptor a adotar o estado ativo (AR*), em vez do estado de
repouso (AR). Um frmaco com eficcia zero no apresenta nenhuma
tendncia a desencadear a ativao dos receptores e no leva a uma
resposta tecidual. Umfrmaco com eficcia mxima (igual a 1) um
agonista pleno, enquanto os agonistas parciais esto situados no
intervalo0 e 1.Agonista total ou pleno so aqueles que se ligam ao
receptor e so capazes de disparar o Maximo de respostadaquela clula
(faz com que a preparao tenha o Maximo de resposta).Agonista
parcial capaz de dar resposta submxima, msm qdo ocupar cem por
cento dos receptores, possui nveisintermedirios de eficcia.
Aspectos quantitativos das interaes droga-receptorA primeira etapa
na ao de uma droga sobre receptores especficos consiste na formao
de um complexo droga-receptor reversvel, sendo as reaes governadas
pela lei de ao das massas (que determina q a velocidade de umareao
qumica proporcional a concentrao de seus reagentes, formando seus
produtos).Ex.: suponhamos um pedao de tecido muscular cardaco, ele
contem um numero de receptores N, para um agonistacomo a
adrenalina. Qdo o tecido exposto a adrenalina numa concentrao X e
atinge o equilbrio, um certo numero dereceptores (N) ficara ocupado
pela adrenalina, e o numero de receptores vagos ser reduzido.
25. Frmaco 25Normalmente, o numero de molecs de adrenalina
aplicadas ao tecido excede o numero de receptores (N), de modo q
areao de ligao (NX) no reduz a concentrao de adrenalina. A resposta
produzida pela adrenalina ser relacionadacom o numero de receptores
ocupados.A (droga) + R (receptor) = AR (complexo)AFINIDADE E
EFICCIA Afinidade - Capacidade de se associar, Avaliada pela EC50
Eficcia - Capacidade de disparar uma resposta, Avaliada pelo Efeito
mximo.RELAO TERICA ENTRE A OCUPAO E A CONCENTRAO DE LIGANTE A
constante de equilbrio KA, uma caracterstica da droga e do
receptor; possui numericamente concentraes iguais da droga para
ocupar 50% dos stios em equilbrio. Quanto maior a afinidade da
droga pelos receptores, menor o valor de KA. A equao descreve a
relao entre ocupao e concentrao da droga e produz uma curva
caracterstica conhecida como hiprbole retangular (A), no trabalho
farmacolgico comum utilizarmos uma escala logartmica de concentrao,
que converte a hiprbole numa curva sigmoide (B).CURVA DE CONCENTRAO
DO AGONISTA DE EFEITOA ligao das drogas a seus receptores nos
tecidos pd ser medida diretamente. Entretanto, trata-se de uma
respostabiolgica normal (como elevao da PA, relaxamento ou contrao
de um msculo e etc).Essa ligao (droga-receptor) medida e plotada
como curva de concentrao e efeito ou dose resposta.Essa curva no
pode ser utilizada para medir afinidade de drogas agonitas pelos
seus receptores, visto que a respostaproduzida no proporcional
ocupao dos receptores.Todos os efeitos finais observados por drogas
so um conjunto de alteraes fisiolgicas, a outra dificuldade em
seanalisar a afinidade de uma droga pelo seu receptor que a [droga]
nos receptores desconhecida, uma vez que osagonistas podem ser
sujeitos a degradao enzimtica e etc.
26. Frmaco 26 Curva de concentrao dose efeito observadas
experimentalmente. Tais curvas permite-nos estimar a resposta mxima
que o frmaco capaz de produzir (E. mx) e a concentrao ou dose
necessaria para produzir 50% da resposta mxima (CE50), parmetros
uteis para comparar as potencias de diferentes frmacos que causam
efeitos qualitativamente similares. Embora as linhas traadas de
acordo com a equao de ligao se adaptem bem as pontos, essas curvas
no fornecem estimativas corretas da afinidade das drogas pelos
receptores. Isto ocorre pq a relao entre ocupaodo receptor e
resposta geralmente no linear.ANTAGONISMO COMPETITIVOUma substancia
se liga ao receptor sem ativa-lo e impede a ligao de um agonista.
Em determinada concentrao doagonista a ocupao do receptor pd ser
reduzida na presena de antagonistas. Entretanto, a elevao da
concentraodo agonista pd ressultar na sua ocupao revertendo o
quadro. E ento o antagonismo dito como supervel. Isoprenalina
agonista beta adrenrgico (acoplado a protena G). Propanolol
antagonista beta adrenrgico.Na presena de antagonistas competitivos
quanto maior sua concentrao, maior a quantidade necessria do
agonistapara se ligar ao receptor.As caractersticas de um
antagonismo competitivo so: desvio da curva de concentrao para a
direita sem alterao deinclinao e do E.mx, relao linear entre dose e
concentrao do antagonista.AGONISTAS PARCIAIS E O CONCEITO DE
EFICCIAAgonistas ativam o receptor ao ocupa-lo, antagonistas no
provocam ativao.Alguns compostos podem produzir resposta mxima,
enquanto outros agonistas parciais s podem produzir umaresposta
submxima.A diferena entre agonistas totais e parciais reside na
relao entre ocupao e resposta.
27. Frmaco 27A figura abaixo mostra de modo esquemtico a relao
entre a ocupao e a concentrao relativas a dois frmacos quetem a msm
afinidade pelos receptores e que produzem uma ocupao de 50% na
concentrao de 1,0umol/L. Ofrmaco (a) um agonista pleno, que produz
uma resposta mxima ao redor de 0,2umol/L, e cuja relao
entreresposta e ocupao mostrada pela curva bem ngreme apresentada
em 1. Graficos semelhantes relativos a umagonista parcial (b) so
mostrados em 1 e 2 como curvas pouco acentuadas; a diferena
essencial esta no fato de que aresposta, para qlq porcentagem de
ocupao, muito menor para o agonista parcial, que incapaz de
produzir umaresposta mxima, msm qdo a ocupao dos receptores de
100%. 1 2MODELO DE DOIS ESTADOSO modelo considera que o receptor pd
existir em dois estados em repouso (R) e ativado (R*), cada um dos
quais pd seligar a uma droga, sendo constantes de equilbrio k e k*
respectivamente.A ocorrncia do desvio do equilbrio entre esses dois
estados a favor de R* inicia a resposta. Normalmente na ausnciade
ligante o equilbrio favorece o estado de repouso.Para que uma droga
produza desvio a favor do R* (agonista), a condio necessria que a
droga tenha uma afinidademaior para R* do que para R (k > k*).
Qto maior a relao K/K*, maior ser a eficacia da droga. Se K=K*, a
ligao no iraafetar o equilbrio conformacional, e a droga ser um
antagonista competitivo puro.A figura mostra um receptor em dois
estados conformacionais, repouso (R) e ativado (R*), presentes em
equilbrio. Normalmente, qdo no h nenhum ligante , o equilibrio esta
bastante deslocada para o estado R (para a esquerda), havendo
poucos receptores no estado R*. Qto aos receptores
constitutivamente ativos, uma proporo aprecivel adota a conformao
R* na Resposta ausncia de qlq ligante. Os agonistas tem uma
afinidade mais alta por R* do que R, e assim deslocam o equilibrio
para a direita, na direo R*. Qto maior a afinidade relativa por R*
em relao R, maior a eficacia do agonista. O agonista inverso tem
maior afinidade por R do que por R* e desse modo desloca o
equilibrio para aesquerda. Um antagonista neutro tem afinidade
igual por R e R*, por isso ele por siso no consegue afetar o
equilibrioconformacional, mas capaz de reduzir, por meio de
competio, a ligao de outros ligantes.
28. Frmaco 28Para ficar mais claro o conceito de agonista
total, parcial e antagonista temos essa representao.ATIVAO
CONSTITUTIVA DE RECEPTORES E AGONISTAS INVERSOSEmbora estejamos
acostumados a pensar que os receptores so ativados apenas qdo um
agonista se liga a eles, hexemplos nos quais pd ocorrer um nvel
aprecivel de ativao msm na ausncia de ligantes. Esses exemplos
incluem osreceptores para benzodiazepnicos, canabinides, serotonina
e alguns outros mediadores. Alem disso, ocorremmutaes nos
receptores tanto espontneas, em algumas condies patolgicas, quanto
induzidasexperimentalmente que resultam em substancial ativao na
ausncia de qlq ligante (ativao constitutiva). Aatividade em repouso
pd ser baixa demais para ter qlq efeito sob condies normais, mas pd
se tornar evidente qdo hreceptores expressos em demasia, um fenmeno
claramente demonstrado para beta-adrenoceptores e que podechagar a
ter implicaes fisiopatolgicas importantes. Assim, se, digamos, 1%
dos receptores esto ativos na ausnciade qlq agonista, em uma clula
normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estaro ativos. Um
aumento de 10vezes no nvel de expresso resultar em 1.000 receptores
ativos, produzindo um efeito significativo. Nessas condies,pd ser
possvel para um ligante reduzir o nvel de ativao constitutiva; tais
frmacos recebem a denominao deagonistas inversos, para
distingui-los dos agonistas competitivos simples, q por si ss no
afetam o nvel de ativao.
29. Frmaco 29Os agonistas inversos podem ser considerados
frmacos com eficcia negativa, oq os diferencia dos agonistas
(eficciapositiva) e dos antagonistas competitivos (eficcia
zero).Antagonismo entre drogas (resumo)O antagonismo entre drogas
ocorre por meio de vrios mecanismos:- Antagonismo qumico (interao
em soluo)- Antagonismo farmacocintico (uma droga q afeta a absoro,
metabolismo ou excreo da outra).- Antagonismo competitivo (ambas as
drogas ligam-se aos msm receptores), o antagonismo pd ser reversvel
ouirreversvel.- Antagonismo no competitivo (antagonista interrompe
a ligao receptor-efetor)- Antagonismo fisiolgico (dois agentes
produzem efeitos fisiolgicos opostos).DESSENBILIZAO OU
TAQUIFILAXIACom frequncia, o efeito de um frmaco diminui
gradualmente qdo ele administrado de maneira continua ourepetida.
Dessenbilizao e taquifilaxia so sinnimos utilizados para descrever
esse fenmeno, que muitas vezes sedesenvolve em poucos minutos. J o
termo tolerncia convencionalmente, empregado para descrever
umadiminuio mais gradual da responsividade a um frmaco, que leva
dias ou semanas para se desenvolver, porem adistino entre esses
termos no muito precisa. Mtos mecanismos diferentes podem dar
origem a esse tipo defenmeno. Eles englobam:- alterao nos
receptores, perda de receptores, depleo de mediadores, aumento da
degradao metablica dofrmaco, adaptao fisiolgica e et
30. Frmaco 30 Clula Expressa diversos receptores Exposio
simultnea a vrios estmulos Super estimulao Mecanismos de defesa
Danos celulares DESSENSIBILIO Perda de resposta Exposio persistente
a um agonista Exposio previa Ao agonista j utilizado Ou a outro
agonista DESSENSIBILIZAO DESSENSIBILIZAO Tolerncia HOMOLOGA
HETERLOGA Perda de resposta NO h aumento na degradao
metablicaExposio sucessiva a um msm agonista Aumento na degradao
metablica
31. Frmaco 31 2 parte Alguns conceitos sobre Ca2+ Contrao
muscular A contrao muscular ocorre em resposta a um aumento do
[ca2+ ]i No msculo esqueltico, a despolarizao causa rpida liberao
de ca2+ do reticulo sarcoplasmtico (RS); no msculo cardaco, o ca2+
entra atravs de canais controlados por voltagem, e essa entrada
inicial desencadeia a liberao adicional do RS; no msculo liso, o
sinal de ca2+ se deve parcialmente a entrada de ca2+ e parcialmente
a liberao do RS mediada pelo IP3. No msculo liso, a contrao pd
ocorrer sem potenciais de ao, por exemplo qdo um agonista nos
receptores acoplados a protena G leva a formao de IP3. A ativao do
mecanismo contrtil do msculo liso envolve a fosforizao da cadeia
leve da miosina, um mecanismo regulado por uma variedade de
sistemas de segundos mensageiros. Influxo de anions (-) Cl-
Hiperpolarizao Efeito inibitrioCorao Efluxo de ctions (+)k+, k+ ,
k+Neurnio Influxo de ctions (+)Musc. liso Despolarizao Efeito
excitatrio Na+,Na+, Na+
32. Frmaco 32Liberao de mediadores A maioria dos mediadores
qumicos armazenada em vesculas e liberada por exocitose. Alguns so
sintetizados em funo da demanda e so liberados por difuso ou atravs
de carregadores presentes na membrana plasmtica. A exocitose ocorre
em respostas a um aumento no [ca2+]i resultante da interao mediada
pelo ca2+ entre protenas da vescula sinptica e da membrana
plasmtica, fazendo com que as membranas se fundam. Aps liberar seu
contedo, as vesculas so recicladas e novamente preenchidas com
transmissor. Muitas cels secretoras contem mais de um tipo de
vescula, preenchidas com diferentes mediadores e secretadas
independentemente. Os mediadores armazenados (por ex.:
neurotransmissores) podem se liberados diretamente no citosol,
independentemente do ca2+ e da exocitose, por frmacos que interagem
com os mecanismos de transporte da membrana. Os mediadores que no
so armazenados, como os prostanides e o oxido ntrico, so liberados
atravs do aumento de [ca2+]i, que ativa as enzimas responsveis pela
sua sntese.
33. Frmaco 33Neurotransmissores:Tanto o SNSimptico quanto o
SNParassimptico utilizam, como neurotransmissor principal
pr-ganglionar, aAcetilcolina (atravs de receptores nicotnicos, como
veremos posteriormente), inclusive na exceo da adrenal(inervao
simptica pr-ganglionar longa). As diferenas so encontradas nas
terminaes ps-ganglionares: enquantoo Simptico utiliza,
principalmente (com exceo das gls. sudorparas), o neurotransmissor
Noradrenalina (precursor daadrenalina ou epinefrina), enquanto o
Parassimptico utiliza, exclusivamente, a Acetilcolina.
34. Frmaco 34Transmisso noradrenrgica ( Rang & Dale /
captulo11)As catecolaminas so compostos que contm um catecol (anel
benznico com dois grupos hidroxila adjacentes) e umacadeia lateral
amina. Do ponto de vista farmacolgico, as catecolaminas mais
importantes so:1- Noradrenalina um transmissor liberado pelas
terminaes nervosas simpticas2- Adrenalina um hormnio secretado pela
medula da supra-renal3- Dopamina o precursor metablico da
noradrenalina e adrenalina, e tambm um transmissor/ neuromodulador
dosistema nervoso central4- Isoprenalina um derivado sintco da
noradrenalina, ausente no organismoH dois tipos de receptores
noradrenrgicos: e , definidos em termos de potncia: noradrenalina
> adrenalina > Isoprenalina Isoprenalina > adrenalina >
noradrenalinaTodos os receptores noradrenrgicos so receptores
acoplados protena G tpicos. Cada uma das classes de receptores(1,
2, 1, 2, 3) est associada a um sistema especfico de
segundos-mensageiros. Assim, os receptores 1 estoacoplados
fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente pela liberao
de Ca++ intracelular; os receptores 2esto negativamente acoplados
adenilato-ciclase e reduzem a formao de AMPc, assim como inibem
canais de Ca++;e todos os trs tipos de receptores agem por
estimulao da adenilato-ciclase.A distino entre receptores 1 e
2-adrenrgicos importante , importante, pois os receptores 1 so
encontradosprincipalmente no corao, onde so responsveis pelos
efeitos cronotrpicos e inotrpicos das catecolaminas. Poroutro lado,
os receptores 2 so responsveis pelo relaxamento do msculo liso em
vrios rgos. Estes ltimos efeitosso, com freqncia, teis
terapeuticamente, enquanto os primeiros so mais freqentemente
prejudiciais; emconseqncia, foram realizados esforos considerveis
para produzir agonistas 2-seletivos, capazes de relaxar omsculo
liso sem afetar o corao, e antagonistas 1 seletivos, que pudessem
exercer um efeito bloqueador til sobre ocorao, sem ao mesmo tempo
bloquear os receptores 2 no msculo liso brnquico. importante
lembrar que aseletividade desses frmacos mais relativa do que
absoluta. Assim, compostos usados como antagonistas 1
seletivosinvariavelmente tm tambm alguma ao sobre os receptores 2
de modo que podem causar efeitos adversos, taiscomo
broncoconstrio.Os neurnios noradrenrgicos na periferia consistem em
neurnios ps-ganglionares simpticos cujos corpos
celularesencontram-se nos gnglios simpticos. Eles geralmente tm
axnios longos que terminam em uma srie devaricosidades inseridas ao
longo da rede de ramos terminais. exceo da medula supra-renal, as
terminaessimpticas so responsveis por todo o contedo de
noradrenalina dos tecidos perifricos. rgos tais como corao,bao,
ductos deferentes e alguns vasos sanguneos so particularmente ricos
em noradrenalinaSntese de noradrenalina. O precursor metablico da
noradrenalina a L-tirosina, um aminocido aromtico que estpresente
nos fludos corporais e captado pelos neurnios adrenrgicos. A
tirosina hidroxilase, uma enzima citoslicaque catalisa a converso
da tirosina em DOPA, encontrada apenas em clulas que contm
catecolaminas. Trata-se deuma enzima bastante seletiva;
diferentemente das outras enzimas envolvidas no metabolismo das
catecolaminas. Estaprimeira etapa da hidroxilao o principal ponto
de controle para a sntese de noradrenalina. A tirosina hidroxilase
inibida pelo produto final da via de biossntese, a
noradrenalina.
35. Frmaco 35A prxima etapa da converso de DOPA em dopamina,
catalisada pela DOPA descarboxilase, uma enzima citoslicaque no est
confinada exclusivamente em clulas que sintetizam catecolaminas.
Ela uma enzima relativamenteinespecfica. A atividade da dopa
descarboxilase no fator limitante da velocidade da sntese de
noradrenalina.A dopamina -hidroxilase (DBH) tambm uma enzima
relativamente inespecfica, mas est restrita s clulas quesintetizam
catecolaminas. Essa enzima est localizada em vesculas
sinpticas.Armazenamento de noradrenalina. A maior parte da
adrenalina nas terminaes nervosas ou clulas cromafins estcontida em
vesculas; e em condies normais, apenas uma pequena quantidade
encontra-se na forma livre nocitoplasma.Liberao da noradrenalina. A
despolarizao da membrana da terminao nervosa abre canais de clcio
namembrana, e a conseqente entrada de Ca++ promove a fuso e o
esvaziamento das vesculas sinpticas.Regulao da liberao de
noradrenalina. A liberao de noradrenalina afetada por uma variedade
de substnciasque agem em receptores pr-sinpticos. A noradrenalina,
atuando em receptores pr-sinpticos, pode regular suaprpria liberao.
Acredita-se que isso ocorra fisiologicamente, de tal modo que a
noradrenalina liberada exerce umefeito inibitrio local sobre as
terminaes das quais ela se origina o chamado mecanismo de
retroalimentao auto-inibitria.Captura e degradao das catecolaminas.
A ao da noradrenalina liberada termina principalmente pela captura
dotransmissor nas terminaes nervosas noradrenrgicas. A adrenalina e
a noradrenalina circulantes so degradadasenzimaticamente, porm
muito mais lentamente do que a acetilcolina, onde a
acetilcolinesterase localizada na sinapseinativa o neurotransmissor
em milissegundos. As duas enzimas principais que metabolizam as
catecolaminas estolocalizadas intracelularmente, por isso a captao
pelas clulas necessariamente precede a degradao metablica.As
catecolaminas endgenas e exgenas so metabolizadas principalmente
por duas enzimas : a monoaminooxidase(MAO) e a catecol-O-metil
transferase (COMT). A MAO ocorre no interior das clulas, ligada
membrana externa dasmitocndrias. A COMT est ausente nos neurnios
noradrenrgicos, mas encontrada na medula da supra-renal e emmuitas
outras clulas e tecidos.
36. Frmaco 36Frmacos que agem sobre os receptores adrenrgicos.
A atividade geral desses frmacos ditada por sua afinidade,eficcia e
seletividade, com respeito aos diferentes tipos de receptores
adrenrgicos. De modo geral, os agonistas dereceptores -adrenrgicos
so teis como broncodilatadores, enquanto que os antagonistas de
receptores e -adrenrgicos so usados principalmente em indicaes
cardiovasculares, em virtude de seus efeitos cardiodepressivos
evasodilatadores. A1- vasoconstrioAgonistas de receptores
adrenrgicos Aes:1- Musculatura lisa. Todos os tipos de musculatura
lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se em resposta
estimulao dos receptores 1-adrenrgicos. Grandes artrias e veia,
assim como as arterolas, so tambm contradas,resultando em diminuio
da complacncia vascular, aumento da presso venosa central e aumento
da resistnciaperifrica, tudo contribuindo para um aumento da presso
arterial sistlica e diastlica e aumento do trabalho cardaco.Alguns
leitos vasculares (cerebral, coronariano e pulmonar) so
relativamente pouco afetados. No animal inteiro, osreflexos
barorreceptores so ativados pelo aumento na presso arterial
produzido por agonistas -adrenrgicos,causando bradicardia reflexa e
inibio da respirao.A estimulao dos receptores -adrenrgicos causa o
relaxamento da maioria dos tipos de msculo liso atravs doaumento da
formao de AMPc.
37. Frmaco 37No sistema vascular, a vasodilatao mediada por
receptores 2 principalmente endotlio-dependente e mediadapela
liberao de xido ntrico. Ocorre em muitos leitos vasculares e
especialmente acentuada no msculoesqueltico.O poderoso efeito
inibitrio do sistema simptico sobre o msculo liso gastrintestinal
produzido por ambosreceptores e -adrenrgicos.A musculatura lisa
brnquica fortemente dilatada pela ativao dos receptores 2
adrenrgicos, e agonistas seletivosdos receptores 2 so importantes
no tratamento da asma. O msculo liso uterino responde de modo
semelhante, eesses frmacos so usados para retardar o trabalho de
parto prematuro.2- Terminaes nervosas. Receptores adrenrgicos
pr-sinpticos esto presentes nas terminaes nervosascolinrgicas e
noradrenrgicas. O efeito principal (mediado por 2) inibitrio.3-
Corao. As catecolaminas, atravs de sua ao nos receptores 1
adrenrgicos, exercem um poderoso efeitoestimulante sobre o corao.
Tanto a freqncia cardaca (efeito cronotrpico) quanto a fora de
contrao (efeitoinotrpico) so aumentadas, resultando no aumento
expressivo do dbito cardaco e do consumo de oxignio pelocorao. Em
coraes normais, a dose necessria para causar arritmia expressiva
maior do que aquela que produzefeitos inotrpicos e cronotrpicos,
mas em condies isqumicas as arritmias so produzidas muito mais
facilmente.4- Metabolismo. As catecolaminas favorecem a converso
dos estoques de energia (glicognio e gordura) emcombustveis
facilmente disponveis e causam aumento na concentrao plasmtica
dessas substncias.Em seres humanos a adrenalina e outros agonistas
2-adrenrgicos causam um tremor intenso.Frmacos que agem na
transmisso noradrenrgicaSubstancias simpaticomimtica (podem ser de
ao direta, indireta ou mista) emitam a ao SNAs. Direta atua como
agonista de receptor adrenrgico ps sinptico. Imitam a NE por ex.
Indireta aumenta a concentrao de NE na fenda sinptica. Ex.: cocana
inibe a captao 1, antidepressivos inibem a MAO. Mistas podem ser
agonistas de receptor, como aum da concentrao de NE na fenda
sinptica. Ex.: tiramina e anfetamina.Os frmacos q atuam sobre os
receptores adrenrgicos (metabotropicos acoplados a PTN G) possuem
eficcia eafinidade sobre eles. Interao com o sistema de captura
neuronal, interao com a MAO e a COMT.Frmacos que afetam os neurnios
adrenrgicos (mecanismo que afeta a liberao de NE) Bloqueio da
liberao de NE (direto) Induo da liberao na ausncia P.A. (ao
indireta) Interao com receptores pr sinpticos inibindo ou
potencializando a liberao de NE Pode aumentar ou diminuir as
reservas de NEAminas simpatomimticas de ao indireta. Os frmacos
mais importantes na categoria de aminas simpatomimticasde ao
indireta so tiramina, anfetamina e efedrina, que so estruturalmente
relacionadas noradrenalina.Estes frmacos, especialmente a
anfetamina tm importantes efeitos no sistema nervoso central que
dependem de suacapacidade de liberar no apenas a noradrenalina, mas
tambm 5-HT e dopamina das terminaes nervosas no crebro.
38. Frmaco 38Uma importante caracterstica das aminas
simpatomimticas de ao indireta consiste no desenvolvimento
deacentuada tolerncia. Doses repetidas de anfetamina ou tiramina,
por exemplo, produzem respostas pressorasprogressivamente menores.
Isso provavelmente causado por uma depleo das reservas liberveis de
noradrenalina.Verifica-se tambm desenvolvimento de tolerncia
similar aos efeitos centrais com a administrao repetidaexplicando,
em parte, a tendncia das anfetaminas e frmacos relacionados a
causar dependncia.Aes. As aes perifricas das aminas simpatomimticas
de ao indireta incluem broncodilatao, presso arterialaumentada,
vasoconstrio perifrica, aumento da freqncia cardaca e da fora de
contrao do miocrdio, e inibioda motilidade intestinal. exceo da
efedrina, que ainda algumas vezes utilizada como descongestionante
nasal, emvirtude de sua ao central bem menos, esses frmacos no so
mais usados por causa dos seus efeitossimpatomimticos
perifricos.Farmacodinmica das aminas de ao indireta Guanetidina no
tem uso na clinica. Inibe a liberao NE, ela entra pela captao 1, se
acumula nas vesculas liberando NE para o citoplasma e a MAO
degrada-o. A diminuio de NE na fenda sinptica, causa
comprometimento do impulso nervoso. Anfetamina entra pela captao 1
(pr-sinaptica), entra na vescula de NE pelo carreador
monoaminovesicular. Entra anfetamina sai NE da vescula e sofre
endocitose, j que parte da MAO esta ocupada degradando anfetamina.
Com isso h o aumento da [NE] na fenda. Efedrina e tiramina passa
pelo mesmo processo da anfetamina (substrato para a MAO). A
tiramina encontrada nos alimentos como qjo, embutidos, cervejas e
etc. Nos enterocitos e hepatocitos h uma quantidade alta de MAO por
isso no temos uma crise hipertensiva.Locais de ao dos frmacos (MeNa
metilnoradrenalina; NA - noradrenalina).
39. Frmaco 39 Tabela de frmacos agonistas e antagonistas
adrenrgicos (livro s pra saber): Agonistas Adrenrgicos: (quadro da
pg. 177) - Noradrenalina e adrenalina: no seletivos. - Felilefrina
e oximetazolina so agonistas 1-seletivos, mimetizam a ao dos
receptores 1 contrao da musculatura lisa, contrao da musculatura
radial da ris e estimulao do SNC. - Clonidina e -metilnoradrenalina
so agonistas 2-seletivos, mimetizando a ao dos receptores 2
diminuio da sntese e da liberao de neurotransmissores adrenrgicos.
- Dobutamina um dos agonistas 1-seletivos, mimetizando a ao dos
receptores 1 aumento da frequncia e da fora de contrao cardacas.
Obs: todas as drogas dessa classe so arritmognicas. - Salbutamol,
terbutalina e salmeterol so agonistas 2 -seletivos, mimetizando a
ao dos receptores 2 vasodilatao e forte broncodilatao. So, pelo
ltimo motivo, utilizados principalmente na