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Interação do intestino com demais orgãos
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Intestino: um rgo de interaes
Ana Maria Caetano de FariaLaboratrio de Imunobiologia
Departamento de Bioqumica e ImunologiaICB UFMG
Abril 2010
LIB
Intestino humano: 10 metros
rea da mucosa intestinal: 300 m2
Maior rea de contato com o meio externo
Pele: Epitlio estratificado composto de vrias camadas, queratinizado e com caractersticas de barreira
Intestino: Mucosa com apenas uma camada epitelial e com caractersticas de interao (absortiva)
Maior rgo linfide do corpo
Presena de componentes do sistema neuro-endcrino
INTESTINO
duodenojejunoleo
Intestino grosso
Funes do TGI
Boca: paladar, mastigao, formao do bolo alimentarSaliva: lubrificao, limpeza e digestoEsfago: transporte (10 s)Estmago: processamento, digesto e parcelamento do bolo (1-3 h)Intestino delgado: digesto, absoro (7-9 h)Fgado: bile (excreo, digesto lipdica)Vescula biliar: armazenamento bilePncreas (excrino): enzimas digestivas, HCO3- como tampo H+Cecum: armazenamento (25-30 h)Intestino grosso (clon): absoro de gua e sais (30-120 h)Reto: armazenamento, excreo
SECREO PANCRETICA
PNCREAS glndula mista endcrina excrina
2 tipos de secreo: Aquosa volume alcalino [ HCO3-] Protica enzimas digestivas
amilolticas amilase (ptialina) lipolticas lipases proteolticas tripsina e quimotripsina
SECREO BILIAR FGADO
clulas de Kupffer (fagocitose) espao de Disse (recuperao linfticos)
composio da bile: pigmentos gua sais inorgnicos sais biliares EMULSIFICAO LIPDICA
a bile armazenada na vescula biliar
Modificado de: Vander, Sherman & Luciano, 2002,
rgos relacionados digesto
Digesto, absoro e motilidade no TGI
Modificado de: Vander, Sherman & Luciano, 2002,
O Intestino e os Sistemas Nervoso e Endcrino
Sistemas de sinalizao no TGI
Neurcrino
Endcrino
Parcrino
Sistema nervoso entrico
Plexo mientrico (Auerbach)- Contrao
Plexo submucoso (Meissner)- Aumenta atividade secretria- Modula absoro intestinal
Cada plexo contm 10-100 milhes de neurnios
Irrigao e Inervao
- neurnios: plexo nervoso mioentrico ou de Auerbach e plexo submucoso ou de Meissner . Intrnseco- fibras colinrgicas do parassimptico e adrenrgica do simptico
Contrao muscularMisturar, movimentar e impulsionar o contedo intestinal
Plexo Mioentrico
neurnios satlites
Gnglio do Sistema Nervoso Entrico com neurnios marcados
ChAT: neurnios colinrgicos, NOS: neurnios que contm NO-sintase; NPY: idem para neuropeptdeo Y; SP: idem para substncia P; ChAT/NPY: neurnio com dupla marcao para ChAT e NPY (colocalizao); ChAT/SP: idem para ChAT e SP (colocalizao) e NOS/NPY: idem para NO-sintasee NPY (colocalizao)
Modelo do sistema nervoso entrico e da regulao das funes do TGI
http://library.med.utah.edu/physio/5200GI_lectures/motility.swf
QuimioreceptoresMecanoreceptoresTermoreceptores
Sistema nervoso autnomo
SimpticoParassimptico
Participao do Sistema Nervoso Autnomo no SNE
Aumentaatividadesdigestivas
ReduzAtividadesdigestivas
Os stios de alguns neurotransmissores so conhecidos; alguns so excitatrios (+) ou inibitrios (-). NE: noradrenalina e Ach: acetilcolina; T1-L3 ou S2-S4: segmentos medulares
Plexo submucoso
Plexo mioentrico
Sistema nervoso entrico
Tm aces nos mastcitos e linfcitos
aferncia vagal em resposta estimulao de:- quimioceptores- mecanoceptores (distenso gstrica)
Controle da fome e da saciedade
aferncia vagal em resposta estimulao pela CCK no ID
(efeito parcrino)
O trato gastrointestinal libera diversoshormnios, incluindo a ghrelina e gastrina(estmago), insulina, glucagon, polipeptdeopancretico e amilina(pncreas), colecistoquinina, secretina, GIP e motilina(intestino delgado), GLP-1, GLP-2, oxintomodulinae PYY336 (intestinogrosso). Estes hormnios sinalizampara o sistema nervosoperifrico e central, regulando assim, um grande nmero de processos biolgicos.
Secrees Endcrinas no TGI
Murphy and Bloom, Nature 444, 854-859, 2006.
INTESTINO DELGADO - 6m
Pregas circulares
VILOSIDADES
Dobras da mucosa e submucosa Protuses digitiformes da lmina prpria 10-40 por mm2 1,5 mm no duoedeno 0,5 mm no leo
VILOSIDADES E GLNDULAS
INTESTINO DELGADO
microVILOSIDADES
Aumento da superfcie de absoro
3 mil microvilus1 comprimento
Pregas circulares
VILOSIDADES
Dobras da mucosa e submucosa
microvilos
Estrutura do microvilo
Intestino delgadoEpitEpitliolio da mucosada mucosa
Clulas M
- Colunares prismticas- Microvilosidades- Ncleo oval-basal- Absoro e secreo de enzimas-dissacaridases e dipeptidases
Clula absortiva superior
Histofisiologia
- completar digesto de dissacardeose dipeptdeos
- digesto lipidica- reesterificao dos cidos graxos
- absoro: de nutrientesaa e monossacardeos: processo ativolipdeos: processo passivo
Intestino delgado
EpitEpitliolio dada mucosamucosa
Epitlio colunar com borda em escova + clulas caliciformes
- principalmente no leo- produz muco: lubrificao e proteo
Clula caliciforme
INTESTINO DELGADOCriptas ou glndulas de Lieberkuhn
Glndula de Lieberkuhn
Secreo de gua
- mesmas caractersticas das cels enteroendcrinasdo estmago: colecistoquinina e secretina
1 % das clulas epitelias Colecistoquinina estimula liberao de enzimas pancreticas Secretina - estimula a liberao de lquido rico em bicarbonato pelo pncreas
Clula neuroendcrina
- responsveis pela renovao do intestino
Clula regeneradora
Renovao do Epitlio
Padro de migrao: sinais moleculares na lmina basal-lamininas
- poro basal- cels excrinas com grnulos
acidfilos- ncleo basal e RER numerosos- produo de lisozima
- clulas excrinas- presena de lisozima, TNF-alfa e defensinas
- controle da microbiota intestinal
Clula de Paneth
Clula de Paneth
Interaes com o sistema imune
GALTTecido linfide associado ao
intestino
ViloLmina prpria Placa de Peyer
GALT o maior rgo linfide do corpo
Camundongos
0
2
4
6
8
10
12
14
16
PP
humanos
0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
MLN
1010 plasmcitos
Medulassea
Bao
LN, SPL,
Medula
GALT
106 plasmcitos
GALT
Mestecky, 1984 ; Van der Heidjen, 1987
Tecido linfide associado smucosas (MALT)
Sistema Imune de Mucosas
Bienenstock, 1979
MALT Mucosa-associated lymphoid tissue
GALT Gut-associated lymphoid tissuePPs and ILFs constitute the major part of GALT (ILFs and appendix)
NALT Nose- or nasopharynx-associated lymphoid tissue (Waldeyer'spharyngeal ring, adenoids (nasopharyngeal tonsil) and palatine tonsils.
SALT/ Salivary gland- or duct-associated lymphoid tissueDALT Identified in non-human primates but not humansCALT Conjunctiva-associated lymphoid tissueLDALT Lacrimal drainage-associated lymphoid tissueTALT Eustachian tube-associated lymphoid tissueLALT Larynx-associated lymphoid tissueBALT Bronchus-associated lymphoid tissue
Not present in normal lungs of adult humansMLN Mesenteric lymph nodeCLN Cervical lymph node
Approved by the International Union of Immunological SocietiesWorld HealthOrganization Subcommittee on IgA nomenclature [9].
(Brandtzaeg and Pabst, 2004)
Migrao inter-mucosa
NALT
TALT
BALT
GALT
Mucosa ocular
Mucosa nasal
Mucosa brnquica
Glndulas mamrias
Mucosa intestinal
Mucosa genito-urinria
Stios indutores Stios efetores
Bienenstock, 1980
Husby, 2005
Migrao seletiva entre os diversos tecidos linfides da mucosa
Placas de Peyer
lmina prpria
Clula M
GALT Tecido linfide associado ao intestino
IEL
LTi (IL-7R+ c-kit+ RORt+)
E-cadherina7CD103
Clula epitelial
Villus
GC
LTLT
YYY
Y
Y
Y
Y
Y
sIgA
Y
Y
Y
Y
HEV
IEL
LT LBCD8+ CD4+Linfticos eferentes
Clula M
Y
TGF-/IL-10/IL-4/IL-5
IgA
IL-6
MAdCAM-1
47
Clulas epiteliais
Celulas B1 IgA
Lamina Propria e IELs*
*
*
*
*
*
**
*
LP
CG
Placas de Peyer
GALT
Tecido linfide difuso
Lmina prpria
Linfcitos intra-epiteliais (IEL)
Lmina prpria
Vilosidades
Criptas
JEJUNO PLACAS DE PEYER
IgA Absoro pelo epitlio do intestino delgado
Clula M
Rimoldi & Rescigno, 2005
Ocludin, claudin
Captao de antgenos do lmen pelas DCs da lmina prpria
Chieppa, Rescigno, 2006
expresso de TLRspelo epitlio que ativaas DCs por quimiocinas
Captao de bactriaspatognicas e comensais
Dendrito no lmen do intestino
190 gr protenas por dia
and diet
1012 bactrias/ gr fezes(~ 400 espcies)
Izcue, Coombes & Powrie (2009) Ann.Rev.Immunol., 27:313
Clulas linfides do GALT
70% esto ativadas (ao contrrio dos 20% no bao e linfonodos perifricos)
IL-1, IFN-, TNF-, IL-6, quimiocinas(KC,etc), prostaglandinas
IL-4, IL-10, TGF-, PGE-4
Presena de macrfagos, eosinfilos, mastcitos, linfcitos ativados
A maioria dessas clulas expressa 47
Produo de SIgATGF- induz a troca de isotipos para IgA em clulas B IgM+ nas placas de Peyer
IL-5, IL-10 e IL-6 induzem a diferenciao em plasmticos produtores de IgA nalamina propria
GALT DC (mas no PLN DC) e RA induzem a troca de isotipos para IgA emlinfcitos B IgM+ da lamina propria Mora et al, 2006
Experimentos em animais deficientes em RAR mostram baixos numeros de plasmcitos produtores de IgA na lamina propria
50% da IgA produzida no intestino vem de linfcitos B1 que migram dacavidade peritoneal e fazem a troca de isotipos na lamina propria Fagarasane Honjo, 2000
RA secretado pelas DCs da lamina propria importantes para a troca de isotipoT-independente na LP
McGhee, Kunisawa and Kiyono, 2007
Digestive EnzimesMucus
Dendritic CellMast Cell
M -Cell
Secretory IgAT reg.
B Cell Plasma Cell
Protein
Linfoblast
Oral Tolerance
Cara & Faria, 2009
Protocolo Experimental
Saline
7 dias
14 dias
OVA
7 dias
14 dias
OVA+CFAOVA+Al(OH)3
Tratamento Oral
DTH ProliferaoCitocinas
Produo de anticorpos
TGF-IL-10
IL-10
Tr1Th3
CD4+
?
CD8+
CD4+CD25+FoxP3+ CD4+LAP+
?
Deletionm
m
DCDC
Clula MEntercitoAg
Anergy
IL-10
Tregs
High dose Low dose
Th17
IL-6
Intestino grosso:ceco, colon, reto e nus
- Absoro de H20 e ons, vitaminas do quimo.
- Compactao das fezes
- Absoro de drogas:Sedativos,Anestsicose esterides
INTESTINO GROSSO- Membrana mucosa sem pregas e vilosidades
- Epitlio colunar prismtico com borda estriada (microvilos)
- Gls Lieberkuhn longas com numerosas cels caliciformes e
poucas enteroendcrinas
-Lmina prpria: rica em linfcitos e ndulos linfticos-
aparecem tbm na SM
- camada muscular bem desenvolvida: fibras circulares e longitudinais (formam faixas-
tnias do colo)Serosa: apndices epiplicos
(protuberncias de tec adiposo)
Intestino grossoParede muscular espessa- grande atividade peristaltica.
Clulas caliciformes
Clulas absortivas
Secreo
Ambiente da mucosa intestinal
APC
Antigen
CD45RBlo CD44hi
CD62Llo 47hi
SLCMIP
PGE-2
IL-4, IL-10, TGF-
APC
HEV
Ambiente da mucosa intestinal
tolerance inflammation
APC
Ag
CD45RBlo CD44hi CD62Llo 47hi
SLCMIP
PGE-2
IL-4, IL-10, TGF-
APC
HEV
As Doenas inflamatrias do intestino alteram a permeabilidade intestinal(Doena de Crohn, Colite Ulcerativa, Alergia Alimentar)
Permeabilidade intestinal aumentada
Alterao do balano de citocinas(intestino delgado ou grosso)
Quebra da tolerncia oral aos antgenos naturais
Reaes inflamatrias s protenas da dieta e a microbiota
Doenas inflamatrias intestinais
Causas de aumento da permeabilidade intestinal
Doena celaca IBDs Eczema atpico Giardase crnica Candidase intestinal Infeces com bactrias invasivas (E. coli) Deficincia de IgAS (imunodeficincia de IgA) Anti-inflamatrios no esterides Alcoolismo
Permeabilidade Intestinal Aumentada na Alergia Alimentar
Maior entrada de antgenos alimentares
Averso ingesto do alrgeno(animal evita tomar o antgeno)
Associada aos nveis sricos de IgE
Basso et al, 2001
Modelo experimental murino
Efeitos da permeabilidade intestinal aumentada
- Penetrao no organismo de alimentos mal digeridos(pptidos, dissacridos, polissacridos lpidos, protenas)
- Entrada abundante de antignios: Aumento de alergiaalimentar (IgE), Intolerncia alimentar (IgG), Doenasinflamatrias e autoimunes.
- Exposio elevada a toxinas: Sobrecarga da funo de desintoxicao do fgado e fadiga devido ao alto consumo de ATP.
- Exposio elevada a agentes patognicos.
Provas de Laboratrio para avaliar a PermeabilidadeIntestinal
Administrao de determinadas substncias marcadoras, de diferentes tamanhosmoleculares, que no so metabolizadas para avaliar a percentagem da suaeliminao urinria que ser o reflexo da sua absoro a nvel intestinal.
As substncias utilizadas so hidrossolveis, no txicas, e no metabolizveispelo organismo. Molculas de tamanho molecular pequeno, equivalentes smolculas de monossacardeos, aminocidos, cidos gordos, etc. ou de tamanhos um pouco maiores equivalentes aos dissacardeos e peptdeospequenos.
Prova de sobrecarga oral com manitol e lactulose, com recolha da urina das seishoras seguintes e quantificao cromatogrfica (cromatografia de gs) dapercentagem eliminada que serve de avaliao do grau de absoro de ambas as molculas.
O manitol deve ser absorvido entre 5 e 30%, enquanto que a lactulose no deveultrapassar 0.5%.