HÉLIO VAN DER LINDEN JÚNIOR

NEUROLOGIA INFANTIL E NEUROFISIOLOGIA

- CENTRO DE REABILITAÇÃO DR. HENRIQUE SANTILLO (CRER)

- INSTITUTO DE NEUROLOGIA DE GOIÂNIA

AUTISMO: aspectos gerais

Aspectos históricos

1943-1944: primeira descrição de crianças sintomas de autismo

Ampliação das características clínicas

1943 2015

Classificação do autismo

-Transtorno autista

- Transtorno de Asperger

- TGD – SOE

- Transtorno desintegrativo da infância

- Transtorno de Rett

-Autismo infantil

- Síndrome de Asperger

- Autismo atípico

- Outro TGD ou não especificado

- Transtorno desintegrativo da infância

- Síndrome de Rett

DSM-V

Classificação do autismo

TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA

Dados epidemiológicos

PREVALÊNCIA

- Melhora do conhecimento

- Inclusão de outros diagnósticos

-Aumento do diagnóstico

- Fatores ambientais?

- Epigenética?

2 milhões!!

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Expressão clínica: isolamento social

ou comportamento social inadequado

Contato visual pobre

Ausência de reposta ao chamado (suspeita

de surdez!)

Dificuldade em participar de atividades em

grupo

Indiferença afetiva ou demonstrações

inapropriadas de afeto

Falta de empatia social ou emocional

INTERAÇÃO SOCIAL

EYE-TRACKER

Afetam a habilidade verbal e não-verbal de

compartilhar informações com outros

Persistem na vida adulta e podem permanecer não

verbais

Aqueles que adquirem habilidade verbal, tem

frequentemente dificuldade em compreender

sutilezas da linguagem bem como tem problemas

para interpretar linguagem corporal e expressões

faciais

COMUNICAÇÃO

Padrões restritos, repetitivos e estereotipados

do comportamento, interesses e atividades

Rituais na atividade da vida diária (jeito de vestir,

seletividade de alimentos a ingerir, hora de dormir,

apego excessivo a objetos)

Uniformidade é a resistência a mudar a rotina ou o

ambiente: recusar ambientes novos, rever a mesma

parte de um filme, de uma música e insistir no mesmo

cronograma todos os dias

Comportamento restrito, limitado a um objeto, a um

tema ou uma atividade (carros, jogos eletrônicos,

dinossauro, avião, etc)

Padrões restritos, repetitivos e estereotipados

do comportamento, interesses e atividades

Prevalência de Distúrbio do Sono no TEA

50 a 80%

Sem associação com nível intelectual

Sem relação com o tipo de TEA

Características particulares

CORTISOL X MELATONINA

Principais distúrbios do sono no TEA

Síndrome do atraso de fase do sono

Insônias comportamentais

Distúrbio comportamental do sono REM

Comorbidade com ansiedade e depressão

Associação com epilepsia

12 anos, sexo masculino TEA

Distúrbios do ritmo circadiano

Insônias comportamentais

Reverberação de atividades diurnas

Ecolalia tardia ou evocada

Incapacidade de “desligar” e relaxar

IMPACTO DO AUTISMO NA FAMÍLIA

AUTISMO E HABILIDADES ESPECIAIS

SÍNDROME DE SAVANT

Presença de habilidades

espetaculares em pessoas com

diversos tipos de incapacidade de

desenvolvimento (autismo, lesões

congênitas, etc)

Incidência 1:10 casos de autismo; 1:

2.000 pacientes com lesão cerebral

ou retardo mental

Mais comum no sexo masculino

Lesões preferenciais no hemisfério

cerebral esquerdo

Casos famosos de Savantismo

Savant – existe um pequeno "rain

man" em cada um de nós?

Potencial escondido em nosso interior

Redes neurais dormentes, hipofuncionais?

Inibição das potencialidades savants para desenvolvimento dos aspectos mais sociais, sobretudo linguagem

AUTISMO E HOLLYWOOD

DIAGNÓSTICO

Já fiz meu diagnóstico pela internet.

Estou aqui para uma segunda opinião

Diagnóstico (precoce!)

DSM IV (e V) e CID 10 como instrumentos de diagnóstico

ADI- R (autism diagnostic interview-revised): mais de 100 itens em entrevista com pais

ADOS (autism diagnostic observation schedule)

CARS: 15 itens para avaliador, pais ou educador

CHAT, M-CHAT, SORF: entre 12 e 24 meses

ATENÇÃO PEDIATRAS!!!!!!!!

CHAT (Checklist for Autism in Toddlers) 18 meses

(Baron-Cohen e cols., 1992)

9 perguntas em questionário para mãe e 5 itens de observação pelo pediatra

Focaliza categorias comunicativas (simbólicas)

M-CHAT (Modified CHAT ) 24 meses (Robins, Fein, Barton & Green, 2001)

questionário do CHAT + 23 perguntas para mãe

Carolina Lampreia – PUC RJ

Lampreia, C.

AOSI (Autism Observation Scale for Infants) – 6-18 meses (Bryson, Zwaigenbaum, McDermott, Rombough & Brian, 2008)

Avaliação estandardizada – 18 itens de observação

Itens com incentivo Itens observados ao longo avaliação

Seguir com olhar

Balbucio social

Desengajamento da atenção Contato ocular

Sorriso social recíproco Coordenação olhar e ação

Resposta diferencial para emoção facial Reatividade comportamento

Antecipação social Responsividade ao carinho

Orientação ao nome Responsividade ao ser acalmado

Imitação Interesse social e afeto compartilhado

Transições de uma atividade a outra

Controle motor

Comportamento motor atípico

Comportamento sensorial atípico

A Neurobiologia do Autismo

GENÉTICA FATORES AMBIENTAIS

EPIGENÉTICA

AUTISMO

A despeito de inúmeros estudos conduzidos em TEA durante décadas, até hoje

não há um modelo etiológico ou um marcador biológico ou comportamental, nem

tampouco um processo fisiopatológico único que responda pelas diversas causas

de TEA

A maioria dos autores suportam a hipótese que o mecanismo por trás da etiologia

do autismo é poligênico, e que fatores ambientais podem interagir com fatores

genéticos para aumentar o risco de desenvolvimento da síndrome

Evidências genéticas

Taxa de concordância em gêmeos

monizigóticos de até 90%

Menor associação com dizigóticos (0 a 20%)

Mesmo em monozigóticos, a taxa de

concordância não é completa, bem como

difere em tipos e níveis de gravidade

Hallmayer et al. Arch Gen Psychiatry 2011

Estudos familiares

Taxa de concordância de irmãos de indivíduos

autistas de causa desconhecida: 5 a 20%

2 ou mais casos na família: 35%

AUTISMO

Idiopático Microalterações do DNA Secundário

TEA tipo Secundário – 10%

Síndrome do X-frágil

Esclerose Tuberosa

Síndrome de Rett

Síndrome de Angelman

Síndrome de Prader-Willi

Duplicação do 15q11-q13

Neurofibromatose tipo I

Síndrome de Down

Deleção de 2q

Deleção de 22q11.2 e 22q13.2

Deleção de 13q

Síndrome ARX

Seqüência de Moebius

Síndrome de Cohen

Síndrome de Cole-Huges

Síndrome de Cowden

Síndrome da Cornélia de Lange

Distrofia muscular de Duchenne

Síndrome de Tourette

Hipomelanose de Ito

Transtornos Marfan-like

Doenças mitocondriais

Fenilcetonúria

Síndrome da Smith-Lemli-Opitz

Síndrome da Smith Magenis

Síndrome de Sotos

Distrofia miotônica de Steinert

Síndrome de Timothy

Síndrome de Turner

Síndrome de Williams

Síndrome de Potocki-Lupski

Síndrome 47, XXY

Síndrome de Joubert

Transtornos metabólicos (vários)

TEA tipo Secundário – 10%

Síndrome do X-frágil

Esclerose Tuberosa

Síndrome de Rett

Síndrome de Angelman

Síndrome de Prader-Willi

Duplicação do 15q11-q13

Neurofibromatose tipo I

Síndrome de Down

Deleção de 2q

Deleção de 22q11.2 e 22q13.2

Deleção de 13q

Síndrome ARX

Seqüência de Moebius

Síndrome de Cohen

Síndrome de Cole-Huges

Síndrome de Cowden

Síndrome da Cornélia de Lange

Distrofia muscular de Duchenne

Síndrome de Tourette

Hipomelanose de Ito

Transtornos Marfan-like

Doenças mitocondriais

Fenilcetonúria

Síndrome da Smith-Lemli-Opitz

Síndrome da Smith Magenis

Síndrome de Sotos

Distrofia miotônica de Steinert

Síndrome de Timothy

Síndrome de Turner

Síndrome de Williams

Síndrome Potocki-Lupski

Síndrome 47, XXY

Síndrome de Joubert

Transtornos metabólicos (vários)

Síndromes genéticas

Cromossomo X Cromossomo 15

TSC1 e TSC2

Cromossomos 9 E 16

AUTISMO

Idiopático Microalterações do DNA Secundário

CGH-micro array

Microduplicações

Microdeleções

(10 a 20%)

AUTISMO

Idiopático Microalterações do DNA Secundário

SEQUENCIAMENTO DO EXOMA (ÚLTIMA GERAÇÃO)

Aproximadamente 200 gens candidatos ou relacionados ao TEA

Gens, fisiologia e organização celular, sinapse e autismo

SINAPSE E AUTISMO

O PAPEL DAS SINAPSES NO CÉREBRO EM DESENVOLVIMENTO

Disfunção de circuitos neurais essenciais para

comportamento social, determinado por mutações

de genes relacionados a sinapses em vias específicas

Neurotransmissores e autismo

Serotonina e autismo

Diminuição da atividade

serotoninérgica em crianças com

TEA

Mutação do gen triptofano 2,3-

hidroxilase

Melhora de sintomas com IRSS

Capacidade de síntese de

serotonina 2x maior em crianças

hígidas Chugani H – 1999. 2002, 2008,2011

Modelo de depleção de serotonina

Glutamato e autismo

Excitabilidade

Associação com epilepsia

Mutação do gen dos

receptores do glutamato 8

GABA e autismo

Autismo e crescimento anormal do cérebro

-Surgimento precoce e duração mais prolongada estão associados a quadros

mais graves de autismo (Courchesne E – JAMA 2003)

“Poda” sináptica

TEORIA DA MENTE

Entender sentimentos e pensamentos alheios

Entender que outros esperam que seu comportamento mude dependendo de onde ou com quem estão

Prever o que as pessoas irão fazer

Interpretar gestos ou expressões faciais

Entender como seu comportamento pode irritar os outros

Entender regras sociais

Expressar emoções de maneira adequada

NEURÔNIOS EM ESPELHO

autismo normal

Interação social

- Maior a severidados sintomas, menor a ativação dos neurônios espelho

Estudos de Neuroimagem

Estudos quantitativos voxel por voxel Redução substância cinzenta

Giros frontais inferiores

Núcleo caudado

Parietal medial

Temporal superior

Parietal medial

Temporal superior

Arch Gen Psychiatry. 2012;69(2):195-209

Alteração do padrão dos principais sulcos nas regiões frontal e temporal

Diferenças morfométricas em áreas da linguagem:

Indivíduos normais - aumento cortical da área da

linguagem frontal lateral inferior esquerdo

Indivíduos TEA – aumento contralateral

Alterações estruturais

Molecular Autism, 2011

Tensor de difusão - DTI

Psychiatry Research: Neuroimaging 194 (2011) 333–339

Corpo caloso:

Redução número fibras

Volume

Fascículo fronto-occipital inferior

Fascículo longitudinal superior

Corpo caloso

normal

Comunicação não-verbal – processamento facial

- Menor ativação giro fusiforme

- Utilizam ativação de outras áreas em resposta as faces

- As faces servem de uma fonte central de informação social.

- Pacientes autistas falham em usar a informação da face para este fim (afeto facial, o olhar e a

expressão facial)

Uso de substâncias durante a gestação:

Talidomida

Ácido Valpróico

Misoprostol

Álcool (diário)

Cigarro (diário)

• Fatores Perinatais de risco:

• Sangramento vaginal

• Prematuridade

• Baixo APGAR 5’ (hipóxia)

Infecção pré-natal:

Citomegalovírus

Herpes simples

Rubéola

Sarampo

Sífilis

Toxoplasmose

Fatores ambientais x autismo

NEAD STUDY (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs)

www.neadstudy.com; www.web.emmes.com/study/nead

VPA: aumento de 7 x o risco de TEA!!

Idade materna e paterna avançada

Diabetes gestacional

Gestação múltipla

Primeira gestação em relação às demais

Imigração parental (sexo masculino e áreas

urbanas)

Exposição à poluição

Depressão materna e uso de IRSS

Outros fatores pre e perinatais

Fatores ambientais x autismo

Fatores ambientais x autismo

Fatores ambientais x autismo

Genética

Ambiente

PESO DOS FATORES ETIOPATOGÊNICOS

Ambiente Genética

E A EPIGENÉTICA???

Epigenética

Modificações epigenéticas do DNA são estáveis e podem ser transmitidas por gerações

Modelos animais: alterações da metilação do DNA que se transmitiu para as células germinativas

Consenso atual: intervenções educacionais precoces, orientadas de modo comportamental, associada a terapias reabilitadoras suplementares são os tratamentos mais eficazes desenvolvidos até o momento

Intervenção farmacológica = terapia auxiliar, que pode amenizar ou suprimir comportamentos específicos e capacitar a criança a participar dos ambientes familiar e escolar

ABORDAGEM TERAPÊUTICA

Deve ser multimodal, multidisciplinar e

individualizado – a fim de obter mudanças

comportamentais funcionais que se generalizem e

que sejam mantidas ao longo do tempo,

resultando na completa inclusão em todos os

aspectos da vida em comunidade.

ABORDAGEM TERAPÊUTICA

Fisioterapia e Terapia Ocupacional

Terapia da fala e da linguagem

Arteterapia e Musicoterapia

Equoterapia

Educação física

TERAPIAS AUXILIARES

ABA (Applied Behavior Analysis) –

baseada no condicionamento operante

para incrementar comportamentos

socialmente significativos e reduzir

comportamentos indesejáveis. Vários

métodos instrucionais específicos

encaixam-se no ABA: DTT (ensino

experimental distintivo), VB (análise

da conduta verbal)

TERAPIAS ESPECÍFICAS

Modelo do desenvolvimento baseado

no relacionamento e na diferença

individual = Floor Time – pode ser

um complemento útil à terapia

comportamental tradicional

TERAPIAS ESPECÍFICAS

Ensino estruturado – creditados à divisão

TEACCH (tratamento e educação de crianças

autistas e com déficit da comunicação)

TERAPIAS ESPECÍFICAS

Outras abordagens

?

? ?

?

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O PAPEL E IMPORTÂNCIA DA ESCOLA

Farmacoterapia nos TEA

Indicação: permitir que a criança se beneficie das

intervenções comportamentais:

Comportamentos Obsesivo-compulsivos/Estereotipias

Falta de atenção, hiperatividade

Comportamentos agressivos/auto-mutilantes

Transtornos do sono

Tratamento de sintomas específicos

Curta duração

Abrir janelas de oportunidade

Permitir maximizar as intervenções sociais,

comunicativas, cognitivas, e educacionais

Anti-psicóticos (n=531)

Haloperidol: 4 estudos

Risperidona: 4 estudos

Aripiprazole: 2 estudo

Olanzepina: 1 estudo

Fluoxetina: 2 estudos (n=61)

Fluvoxamina: 2 estudos (n=64)

Clonidina: 2 estudos (n=15)

Clomipramina: 2 estudos (n=15)

Buspirona: 1 estudo

Metilfenidato: 1 estudo (n=10)

Naltrexone: 15 estudos (n= 180)

Fenfluramina: 14 estudos (n= 165)

Piridoxina (Vitamina B-6): 5 estudos (n= 130)

Secretina: 13 estudos (N >500)

Estudos duplo-cego, controlados com placebo em TEA

Dr. Carlos Gadia

Indicação específica

Comportamento agressivo, auto-mutilante,

agressividade, estereotipias intensas

NEUROLÉPTICOS

Haloperidol

Risperidona*

Olanzepina

Quetiapina

Ziprasidona

Aripiprazole*

Sólida evidencia de melhora de comportamento agressivo,

irritabilidade e comportamentos auto-mutilantes e mudanças de

humor em estudos DCPC

Bem tolerada e efetiva por até 6 meses

Necessário monitorar movimentos involuntários, ganho de peso

e síndrome metabólica

RISPERIDONA EM AUTISMO

Dr. Carlos Gadia

Depressão, ansiedade, comportamentos

repetitivos, oscilação de humor

Anti-Depressivos:

Clomipramina

Fluoxetina

Fluvoxamina

Sertralina

Citalopram/Escitalopram

Estabilizadores do humor

Indicação específica

Desatenção, hiperatividade, impulsividade

Indicação específica

Estimulantes do SNC

Metilfenidato

D-metilfenidato

Sais de Anfetaminas

Agonistas Alfa-Adrenérgicos

Clonidina

Guanfacina

Atomoxetina

Intervenções promissoras

Ocitocina interanasal melhora tarefas de reconhecimento de emoções em

indivíduos com TEA (Guastella AJ et al. Biol Psychiatry, Nov 2009)

- Não precisamos ser “salvos” pela próxima descoberta da medicina

- Conceito de NEURODIVERSIDADE

“Diagnósticos” do cérebro humano

segundo os ASPIES

Obcessivamente social

Facilmente distraído

Déficit de atenção aos detalhes

PARECE QUE PARA SE TER SUCESSO NA CIÊNCIA E NA ARTE,

UM TRAÇO DE AUTISMO É ESSENCIAL