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Setembro/2017

Cetuximabe para o tratamento do câncer colorretal metastático RAS

selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha

2017 Ministério da Saúde.

É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não

seja para venda ou qualquer fim comercial.

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Informações:

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CONTEXTO

Em 28 de abril de 2011, foi publicada a Lei n° 12.401 que dispõe sobre a assistência

terapêutica e a incorporação de tecnologias em saúde no âmbito do SUS. Esta lei é um marco

para o SUS, pois define os critérios e prazos para a incorporação de tecnologias no sistema

público de saúde. Define, ainda, que o Ministério da Saúde, assessorado pela Comissão

Nacional de Incorporação de Tecnologias – CONITEC, tem como atribuições a incorporação,

exclusão ou alteração de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a

constituição ou alteração de protocolo clínico ou de diretriz terapêutica.

Tendo em vista maior agilidade, transparência e eficiência na análise dos processos de

incorporação de tecnologias, a nova legislação fixa o prazo de 180 dias (prorrogáveis por mais

90 dias) para a tomada de decisão, bem como inclui a análise baseada em evidências, levando

em consideração aspectos como eficácia, acurácia, efetividade e segurança da tecnologia,

além da avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às

tecnologias já existentes.

A nova lei estabelece a exigência do registro prévio do produto na Agência Nacional de

Vigilância Sanitária (ANVISA) para que este possa ser avaliado para a incorporação no SUS.

Para regulamentar a composição, as competências e o funcionamento da CONITEC foi

publicado o Decreto n° 7.646 de 21 de dezembro de 2011. A estrutura de funcionamento da

CONITEC é composta por dois fóruns: Plenário e Secretaria-Executiva.

O Plenário é o fórum responsável pela emissão de recomendações para assessorar o

Ministério da Saúde na incorporação, exclusão ou alteração das tecnologias, no âmbito do

SUS, na constituição ou alteração de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas e na

atualização da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), instituída pelo

Decreto n° 7.508, de 28 de junho de 2011. É composto por treze membros, um representante

de cada Secretaria do Ministério da Saúde – sendo o indicado pela Secretaria de Ciência,

Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE) o presidente do Plenário – e um representante de

cada uma das seguintes instituições: ANVISA, Agência Nacional de Saúde Suplementar - ANS,

Conselho Nacional de Saúde - CNS, Conselho Nacional de Secretários de Saúde - CONASS,

Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Saúde - CONASEMS e Conselho Federal de

Medicina - CFM.

Cabem à Secretaria-Executiva – exercida pelo Departamento de Gestão e Incorporação

de Tecnologias em Saúde (DGITS/SCTIE) – a gestão e a coordenação das atividades da

CONITEC, bem como a emissão deste relatório final sobre a tecnologia, que leva em

consideração as evidências científicas, a avaliação econômica e o impacto da incorporação da

tecnologia no SUS.

Todas as recomendações emitidas pelo Plenário são submetidas à consulta pública

(CP) pelo prazo de 20 dias, exceto em casos de urgência da matéria, quando a CP terá prazo de

10 dias. As contribuições e sugestões da consulta pública são organizadas e inseridas ao

relatório final da CONITEC, que, posteriormente, é encaminhado para o Secretário de Ciência,

Tecnologia e Insumos Estratégicos para a tomada de decisão. O Secretário da SCTIE pode,

ainda, solicitar a realização de audiência pública antes da sua decisão.

Para a garantia da disponibilização das tecnologias incorporadas no SUS, o decreto

estipula um prazo de 180 dias para a efetivação de sua oferta à população brasileira.

SUMÁRIO

1. RESUMO EXECUTIVO ............................................................................................... 2

2. A DOENÇA ............................................................................................................... 4

2.1. ASPECTOS CLÍNICOS E EPIDEMIOLÓGICOS DA DOENÇA ............................................. 4

2.2. TRATAMENTO RECOMENDADO ................................................................................ 8

3. A TECNOLOGIA ........................................................................................................ 9

4. ANÁLISE DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA ........................................................................ 12

4.1. EVIDÊNCIAS APRESENTADAS PELO DEMANDANTE .................................................. 12

4.2. AVALIAÇÃO PELA SECRETARIA-EXECUTIVA DA CONITEC .......................................... 14

4.3. EVIDÊNCIA CLÍNICA ................................................................................................ 14

4.4. AVALIAÇÃO ECONÔMICA ....................................................................................... 20

4.5. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO .................................................................. 32

5. RECOMENDAÇÃO DE INCORPORAÇÃO EM OUTROS PAÍSES ..................................... 42

6. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO ................................................ 43

7. CONSIDERAÇÕES FINAIS ......................................................................................... 45

8. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC ............................................................................... 46

9. REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 47

10. ANEXOS ................................................................................................................. 50

10.1. ANEXO 1 - ESTRATÉGIAS DE BUSCA REALIZADA PELO DEMANDANTE DA SOLICITAÇÃO. ........................................................................................................ 50

10.2. ANEXO 2. FLUXOGRAMA DE SELEÇÃO DE ESTUDOS DE EFICÁCIA E SEGURANÇA, DO DEMANDANTE DA SOLICITAÇÃO. ........................................................................... 52

1. RESUMO EXECUTIVO

Tecnologia: cetuximabe (Erbitux®)

Indicação: Tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao

fígado em primeira linha.

Demandante: Merck S.A.

Introdução: O câncer colorretal (CCR) acomete o intestino grosso, o cólon e o reto, sendo mais

frequente aos 60 anos de idade. No Brasil, para 2016, foram estimados 16.660 casos novos de

câncer de cólon e reto em homens e de 17.620 em mulheres. O fígado é considerado o local

mais comum de metástases com estimativa de afetar aproximadamente metado dos pacientes

com CCR em todo mundo a cada ano. As mutações no gene RAS, presentes em 44% destes

pacientes, foram associadas a diminuição nas taxas de repostas ao tratamento com anticorpos

anti-EGFR, como o cetuximabe. Dessa forma sua atividade é restrita aos tumores RAS

selvagem. Os tratamentos disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS) para os pacientes com

CCRm com metástases hepáticas irressecáveis são o tratamento quimioterápico baseado em 5-

fluorouracil e leucovorin (5-fluorouracil (5-FU) infusional, leucovorin e oxaliplatina – FOLFOX

ou irinotecano - FOLFIRI) para a redução tumoral.

Pergunta: O uso de cetuximabe em associação com a quimioterapia citotóxica é eficaz, seguro

e custo-efetivo em pacientes com CCR metastático RAS selvagem com doença limitada ao

fígado na primeira linha de tratamento quando comparado ao uso da quimioterapia citotóxica

isolada?

Evidências científicas: A evidência é proveniente de um ensaio clínico randomizado de baixa

qualidade metodológica que demonstrou que o tratamento com cetuximabe em adição ao

esquema quimioterápico FOLFIRI ou FOLFOX proporcionou que um número maior de

pacientes fossem submetidos à ressecção com intenção curativa, e aumento na sobrevida

global e na sobrevida livre de progressão, quando avaliada a população por intenção de tratar.

No entanto quando considerados apenas os pacientes submetidos à cirurgia, que alcançaram

a ressecção R0, não houve significância estatística entre os grupos.

Avaliação econômica: A avaliação de custo-efetividade da adição de cetuximabe à

quimioterapia em pacientes com CCRm RAS selvagem com doença limitada ao fígado, em

primeira linha de tratamento apresentou RCEI de R$ 56.750 por ano de vida ganho quando

comparado à quimioterapia isolada.

Avaliação de Impacto Orçamentário: A análise de impacto orçamentário estimou um valor

acumulado superior à R$ 326 milhões em cinco anos, após a incorporação de cetuximabe. A

análise de sensibilidade demonstrou que esse valor porde variar de R$ 153 milhões a R$ 491

milhões em cinco anos.

Experiência Internacional: As agências internacionais recomendam o cetuximabe em

combinação com irinotecano e oxaliplatina em pacientes com câncer colorretal metastático,

expressando EGFR, gene KRAS selvagem, em primeira linha de tratamento ou em casos de

refratariedade. O NICE (National Institute For Health And Clinical Exellence) deliberou a favor,

com restrições.

Monitoramento do Horizonte Tecnológico: existe um grande número de tecnologias sendo

estudadas para o tratamento do CCR, com diferentes mecanismos de ação e diferentes vias de

administração, inclusive oral.

Recomendação preliminar da CONITEC: o procedimento APAC de tratamento do câncer de

cólon e reto não inviabiliza o uso do medicamento cetuximabe no âmbito do SUS, que deve ser

definido pelo médico em conjunto com o paciente, cujo reembolso será o valor proposto para

as APACs disponíveis. A matéria será disponibilizada em consulta pública com recomendação

preliminar de não incorporação do cetuximabe para pacientes com CCRm RAS selvagem com

doença limitada ao fígado em primeira linha de tratamento.

2. A DOENÇA

2.1. Aspectos clínicos e epidemiológicos da doença

O câncer colorretal (CCR) refere-se ao câncer que acomete o intestino grosso (o cólon

e o reto) (1). O termo câncer colorretal também é utilizado como câncer que acomete o cólon,

a junção retossigmoide, o reto, o ânus e o canal anal (códigos C18 a C21 da Classificação

Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde CID 10), apesar das

diferenças nas características epidemiológicas e biológicas dos tumores, particularmente nos

de ânus e de canal anal (1).

De acordo com as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Câncer de Cólon e

Reto do Ministério da Saúde (Portaria SAS/MS nº 958, 26 de setembro de 2014), a maioria dos

tumores colorretais origina-se de pólipos adenomatosos, que são neoplasias benignas do

trato gastrointestinal, mas podem sofrer malignização com o tempo (2). O adenocarcinoma

é o tipo histopatológico mais comum de CCR. Os outros tipos são considerados raros,

representando apenas 2-5% dos tumores colorretais (3).

É mais frequente após a sexta década de vida, sendo que até 90% de todos os casos

ocorrem em pacientes com idade superior a 50 anos (4, 5). A influência da idade no

prognóstico é controversa na literatura, podendo sofrer influências do estado de saúde do

paciente, sendo que muitos estudos relatam maior sobrevida em indivíduos com menos de 40

anos (6,7).

O CCR é uma patologia com bom prognóstico nos estágios iniciais, quando não há

comprometimento de outros órgãos. De acordo com o National Cancer Institute, a sobrevida

em cinco anos é de 65,1%. Para pacientes com CCR localizado, ou seja, confinado ao sítio

primário (39% dos casos), a sobrevida relativa foi estimada em 91%, enquanto que para

pacientes com doença com metástase (21% dos casos) foi de apenas 13,5% (2, 8).

Dados do GLOBOCAN de 2012 estimaram em todo mundo 1,4 milhões de casos de CCR

e 693.900 óbitos. O CCR foi o terceiro tipo de câncer mais comumente diagnosticado em

homens e o segundo em mulheres (764.300 e 614.300 novos casos, respectivamente). As

maiores taxas de incidência foram observadas para Austrália/Nova Zelândia, Europa e América

do Norte, enquanto as menores foram observadas na África (9).

Nos Estados Unidos, o National Cancer Institute estimou para 2016 a ocorrência de

134.490 novos casos de CCR, com uma mortalidade de 49.190 indivíduos (8).

De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), do Ministério da Saúde, foram

estimados 16.660 casos novos de câncer de cólon e reto em homens e de 17.620 em mulheres,

no Brasil, sendo mais frequente na região sudeste e sul (3) .

O fígado é considerado o local mais comum de metástases para sítios tumorais que

drenam inicialmente através da circulação portal hepática (10). Estima-se que metástases

hepáticas afetem quase metade dos 1,4 milhões de pacientes com CCR em todo mundo a cada

ano, além de contabilizarem dois terços das mortes nesses pacientes (11, 12). Adicionalmente,

entre 20-35% dos pacientes com CCRm apresentam o fígado como único local de metástase

(13, 14).

Condições hereditárias frequentemente associadas ao CCR são polipose adenomatosa

familiar, CCR hereditário sem polipose (também denominado síndrome de Lynch), síndrome

do carcinoma colorretal hereditário, polipose juvenil familiar, síndrome do adenoma plano e

síndrome de Peutz-Jeghers (15).

Além dos fatores genéticos e ambientais, acredita-se que processos inflamatórios

também possam estar envolvidos na gênese do câncer. Nesse sentido, destacam-se as doenças

inflamatórias intestinais: na doença de Crohn, o risco é menor do que na colite ulcerativa

(estimado em mais de 40% após 25 anos de doença), porém maior do que o risco da

população geral (1, 15).

São considerados indivíduos com risco mais elevado para o desenvolvimento de CCR:

idade superior a 50 anos, história pessoal ou familiar de tumores benignos ou malignos de

cólon, obesidade, sedentarismo e baixa ingestão de cálcio, bem como dieta com base em

gorduras animais, baixa ingestão de frutas, verduras e cereais, consumo excessivo de álcool e

tabagismo (1, 16).

Gene RAS

O gene RAS possui função no crescimento e regulação celular e sua proteína afeta

diversas funções celulares, incluindo proliferação celular, apoptose, migração e diferenciação.

Existem três isoformas conhecidas: NRAS, HRAS e KRAS, sendo o último o principal proto-

oncogene encontrado no CCR (17).

Aproximadamente 44% dos CCRm apresentam mutação no gene RAS (18). As

mutações em RAS foram associadas a diminuição nas taxas de resposta de determinadas

estratégias de tratamento, sendo o status mutacional de RAS um fator crítico no uso de

terapias alvo. Dessa forma, a atividade de anticorpos anti-EGFR, como o panitumumabe e

cetuximabe, é restrita aos tumores com RAS selvagem, não sendo recomendado seu uso em

RAS mutante (19).

Diagnóstico

Até 85% dos tumores malignos do cólon ainda são diagnosticados tardiamente, em

estágios avançados da doença em pacientes sintomáticos. Medidas de rastreio para a

identificação precoce do tumor poderiam diminuir este número, principalmente em pacientes

com alto risco, permitindo maiores chances de cura (20, 21).

De acordo com as DDT do MS para o carcinoma colorretal (2), o diagnóstico do câncer

de cólon é determinado por meio do exame histopatológico de espécime tumoral obtido por

colonoscopia ou do exame da peça cirúrgica. A colonoscopia é o método preferencial de

diagnóstico. O exame radiológico contrastado do cólon (enema opaco) deve ser reservado

para casos em que não há acesso à colonoscopia ou existe contraindicação médica para o

exame (2). Metástases intra-abdominais e pélvicas devem ser investigadas alternativamente

por exame ultrassonográfico, tomografia computadorizada ou ressonância magnética, e

pulmonares por radiografia simples de tórax ou tomografia computadorizada, a critério

médico (2, 22).

Em casos de suspeita de câncer retal pela história clínica é mandatória a realização de

exame proctológico. A retossigmoidoscopia é indicada na suspeita de câncer retal para a

identificação do local da lesão e para obtenção de espécime para exame histopatológico. Para

casos confirmados da doença, a ultrassonografia endorretal deve ser realizada, quando

possível, para avaliação de infiltração e extensão do tumor de reto (2). A tomografia por

emissão de pósitrons (PET-CT) é indicada para detecção de metástase de CCR, exclusivamente

hepática e potencialmente ressecável (2).

A classificação TNM (tumor-nodo-metástase), da União Internacional Contra o Câncer

(UICC) e American Joint Commitee on Cancer (AJCC), é o sistema de estadiamento mais

comum e aceito para estadiamento do câncer (tabelas 2 e 3) (23).

TABELA 1. SISTEMA DE ESTADIAMENTO TNM DE CCR.

Estágio TNM

Descrição*

T1N0M0 Infiltração menos profunda, que não atinge a camada submucosa

T2N0M0 Infiltração da camada muscular; não atravessa a parede colônica; sem envolvimento de linfonodo

T3-4N0M0 Estende-se atravessando a parede colônica; sem envolvimento de linfonodo

T2NIM0 Infiltração da camada muscular; não atravessa a parede colônica; há envolvimento de linfonodo

T3-4N1M0 Atravessa a parede colônica; há envolvimento de linfonodo

TXNXM1 Metástases distantes

* O tumor é classificado de acordo com a extensão da infiltração da parede intestinal e conforme a presença ou

ausência de disseminação para os linfonodos ou órgãos distantes, como fígado e pulmões. Fonte: demandante.

TABELA 2. ESTADIAMENTO DO CÂNCER COLORRETAL

AJCC/UICC TNM Astler-Coller modificado Dukes

Estágio I T1 N0 M0 Estágio A A

T2 N0 M0 Estágio B1 A

Estágio IIA T3 N0 M0 Estágio B2 B

Estágio IIB T4 N0 M0 Estágio B3 B

Estágio IIIA T1, T2 N1* M0* Estágio C1 C

Estágio IIIB T3, T4 N1* M0* Estágio C2, C3 C

Estágio IIIC Qualquer T N2† M0

† Estágio C1, C2, C3 C

Estágio IV Qualquer T Qualquer N M1 Estágio D —

*N1 = envolvimento de 1 a 3 linfonodos. †N2 = envolvimento de 4 ou mais linfonodos. AJCC/UICC = American Joint

Committee on Cancer e o Union Internationale Contre le Cancer; TNM = penetração tumoral, envolvimento de

linfonodo, metástases distantes. (Tabela 1). Fonte: demandante

Os métodos de teste de mutação do gene RAS são atualmente baseados

principalmente em reação em cadeia da polimerase (PCR), analise da curva de desnaturação

do DNA em alta resolução, sistema de mutação de amplificação refratária e análise de

polimorfismo dos fragmentos de restrição do DNA genômico (24).

A Merck S.A. possui um Programa Diagnóstico em Oncologia para CCRm, denominado

DETECTA, de cobertura nacional, para a realização de exames moleculares de detecção da

mutação dos genes KRAS e NRAS, nos éxons 2, 3 e 4 (códons 12, 13, 59, 61, 117 e 146). Esses

exames são realizados para definição das características moleculares do tumor e

disponibilizados por quaisquer Laboratórios de Biologia Molecular. Não são exclusivos. Pelo

programa, os laboratórios contratados pela Merck S.A. devem liberar o resultado dos exames

em até 12 dias úteis, a partir do recebimento da amostra biológica, que esteja em perfeitas

condições para o processamento laboratorial. O mesmo possui um custo médio de realização

de R$ 780,00. A empresa ressalta que o programa não possui interferência na autonomia dos

profissionais de saúde e não deve contemplar concessão de benefício ou vantagem por

eventual indicação aos pacientes.

2.2. Tratamento recomendado

O tratamento padrão para o câncer de cólon localizado é a ressecção cirúrgica (via

aberta) do tumor primário e linfonodo regionais, assim como para o câncer de reto é a

ressecção cirúrgica do tumor primário (2). Para a fase inicial é recomendada a cirurgia, com

retirada da parte afetada do intestino e nódulos linfáticos próximos à região. Posteriormente,

a radioterapia associada ou não à quimioterapia é utilizada para diminuir a possibilidade de

retorno tumoral. Em caso de metástases, as chances de cura se tornam reduzidas (1).

O Sistema Único de Saúde (SUS) disponibiliza o tratamento quimioterápico baseado

em 5-fluorouracil e leucovorin (5-fluorouracil (5-FU) infusional, leucovorin e oxaliplatina –

FOLFOX ou irinotecano - FOLFIRI)

As opções terapêuticas recomendadas para câncer de cólon e de reto em estágio IV

segundo a DDT do MS (2) encontram-se resumidas na Tabela tabela 3.

A DDT descreve a utilização da quimioterapia adjuvante nos estágios III e no estágio II

do câncer colorretal, a critério médico (25, 26), com a utilização dos esquemas terapêuticos

baseados em fluoropirimidina (5-fluorouracila ou capecitabina – para casos em estágio II),

associada ou não a oxaliplatina (para casos em estágio III)(27 – 29), e relata que não se

encontra definido o papel da quimioterapia contendo bevacizumabe ou cetuximabe no

tratamento adjuvante do câncer de cólon (2).

TABELA 3. OPÇÕES TERAPÊUTICAS PARA CÂNCER DE CÓLON OU RETO EM ESTÁGIO IV.

Câncer de cólon Câncer de reto

Ressecção cirúrgica para lesões localmente recidivadas, lesões obstrutivas ou hemorrágicas, metástase pulmonar ou metástase hepática, como procedimento primário ou após quimioterapia paliativa regional ou sistêmica;

Radioterapia paliativa, com finalidade antiálgica ou hemostática;

Quimioterapia paliativa regional hepática ou sistêmica.

Ressecção paliativa anterior baixa ou amputação abdominoperineal;

Ressecção de metástase hepática ou pulmonar;

Quimiorradioterapia paliativa;

Quimioterapia paliativa;

Radioterapia paliativa.

Fonte: demandante

A quimioterapia pré-operatória está indicada para doentes com câncer de reto no estágio

II ou III, associada à radioterapia. Empregam-se esquemas terapêuticos baseados em

fluoropirimidina (30). Porém, não se encontra definido o papel da quimioterapia contendo

oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe ou cetuximabe previamente à cirurgia (2).

A utilização do cetuximabe, associado à quimioterapia paliativa sistêmica baseada em

fluoropirimidina, contendo ou não oxaliplatina ou irinotecano, é apontado na DDT (2) para

pacientes com metástases hepáticas irressecáveis e ausência ou mínima doença metastática

extra-hepática, para permitir a resseção cirúrgica. O documento relata que “Neste contexto, o

uso de esquema terapêutico contendo cetuximabe ou bevacizumabe promoveu taxa de

ressecabilidade maior que controles históricos (ou seja, não randomizados e comparativos),

porém o significado clínico em termos de benefícios clínicos duradouros ou ganho de sobrevida

são desconhecidos. Há limitada evidência sugerindo eficácia de métodos ablativos térmicos

(micro-ondas, radiofrequência e crioterapia) nestes doentes” (31).

3. A TECNOLOGIA

Tipo: Medicamento

Princípio Ativo: cetuximabe

Anticorpo monoclonal quimérico que age como um antagonista competitivo ligando-se

ao domínio extracelular do receptor do fator de crescimento epidérmico (Epitelial Growth

Factor Receptor - EGFR), bloqueando desta forma a regulação do crescimento e da proliferação

celular.

Nome comercial: Erbitux®

Fabricante: Merck KgaA – Darmstadt Alemanha

Detentor do Registro: Merck S/A

Data da solicitação: 27/04/2017

Indicação aprovada na Anvisa: é indicado para o tratamento de pacientes com câncer

colorretal metastático RAS não mutado e com expressão do receptor do fator de crescimento

epidérmico (EGFR):

em combinação com quimioterapia à base de irinotecano ou com oxaliplatina mais 5-

fluoruracila e ácido folínico em infusão contínua;

como agente único em pacientes que tenham falhado à terapia baseada em oxaliplatina e

irinotecano, e que sejam intolerantes ao irinotecano.

Indicação proposta pelo demandante: tratamento de pacientes com câncer colorretal

metastático RAS selvagem com doença limitada ao fígado.

Posologia e Forma de Administração: deve ser administrado uma vez por semana. A

dose inicial é de 400 mg de cetuximabe por m2 de superfície corporal. Todas as doses semanais

subsequentes são de 250 mg por m2 de superfície corporal. A dose inicial deve ser

administrada lentamente e a velocidade de infusão não deve exceder 5 mg/min. O período de

infusão recomendado é de 120 minutos. Para as administrações semanais subsequentes o

período de infusão recomendado é de 60 minutos. A velocidade de infusão não deve exceder

10 mg/min.

Em pacientes com câncer colorretal metastático, cetuximabe é utilizado em

combinação à quimioterapia ou como agente isolado. Para dosagem ou modificações de

dosagem de agentes quimioterápicos utilizados concomitantemente, utilize também como

referência as informações específicas destes produtos. Eles não devem ser administrados até 1

hora após o término da infusão de cetuximabe.

Preço proposto para incorporação (Quadro 1):

*Preço apresentado pelo demandante. ** PMVG 0% = Preço Fábrica (PF) aprovado pela CMED.

Contraindicações: é contraindicado para pacientes com conhecida hipersensibilidade

grave (grau 3 ou 4; US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse

Events, CTCAE) ao cetuximabe. Antes do início do tratamento em combinação, deve se

considerar as contraindicações do uso concomitante de agentes quimioterápicos ou

radioterápicos. A combinação de Erbitux® com quimioterapia contendo oxaliplatina é

contraindicada em pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) RAS mutado com base

nos testes disponíveis ou cujo status RAS seja desconhecido.

Precauções: Podem ocorrer frequentemente reações graves relacionadas com a

infusão, incluindo reações anafiláticas, em alguns casos com desfecho fatal. Algumas destas

reações podem ser de natureza anafilática ou anafilactoide ou representarem uma síndrome

de liberação de citocinas (SLC). Os sintomas podem incluir broncospasmo, urticária, hipo ou

hipertensão, perda de consciência ou choque. Em casos raros, angina pectoris, infarto do

miocárdio ou parada cardíaca foram observados.Reações anafiláticas podem ocorrer poucos

minutos após a primeira infusão, por exemplo, devido à reação cruzada de anticorpos IgE pré-

formados com o cetuximabe. Estas reações estão frequentemente associadas com

broncospasmo e urticária, podendo ocorrer apesar da utilização de pré-medicação. O risco de

reações anafiláticas aumenta muito em pacientes com histórico de alergia à carne vermelha,

ou à picadas de carrapato ou com resultados positivos de testes para detecção de anticorpos

IgE contra o cetuximabe (α-1-3-galactose). Nestes pacientes, o cetuximabe deve ser

administrado somente após avaliação cuidadosa da relação benefício/risco, incluindo

tratamentos alternativos, e apenas sob a supervisão cuidadosa de pessoal com treinamento

adequado e equipamento de reanimação disponível.. Avaliação cuidadosa da relação

benefício/risco deve ser efetuada antes de ser administrada uma infusão subsequente,

levando em consideração a possibilidade do paciente ter anticorpos IgE pré-formados.

APRESENTAÇÃO Preço proposto para a

incorporação*

Preço Máximo de Venda ao Governo

(PMVG) **

5MG/ML Solução injetável CT FA INC X 20 ML

R$ 513,00

R$ 582,16

Eventos adversos: Distúrbios do Sistema Nervoso; distúrbios oculares; distúrbios

respiratórios, torácicos e do mediastino; distúrbios gastrintestinais; distúrbios dos tecidos

cutâneos e subcutâneos; distúrbios do metabolismo e da nutrição; distúrbios vasculares;

distúrbios gerais e condições do local de administração; distúrbios hepatobiliares. Reações

cutâneas podem se desenvolver em mais de 80% dos pacientes e se apresentam

principalmente na forma de rash cutâneo (similar à acne) e/ou, menos frequentemente,

prurido, pele seca, descamação, hipertricose ou alterações nas unhas (paroníquia).

Aproximadamente 15% das reações de pele são graves, incluindo casos isolados de necrose

cutânea. A maioria das reações cutâneas se desenvolvem dentro das primeiras 3 semanas de

tratamento. Elas geralmente resolvem, sem sequelas, com o tempo, após a interrupção do

tratamento com o Erbitux®, caso os ajustes recomendados em regime de dose sejam seguidos.

Lesões cutâneas induzidas por Erbitux® podem predispor pacientes a superinfecções (por

exemplo, com S. aureus), que podem levar a complicações subsequentes como, por exemplo,

celulite, erisipela ou, como resultado potencialmente fatal, síndrome estafilocóccica da pele

escaldada, fasciíte necrosante ou sepse.

4. ANÁLISE DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA

4.1. Evidências apresentadas pelo demandante

O objetivo deste relatório foi analisar as evidências científicas apresentadas pela

Merck sobre eficácia, segurança, avaliação econômica e impacto orçamentário do cetuximabe

em associação com a quimioterapia citotóxica é eficaz e seguro em pacientes com CCRm RAS

selvagem com doença limitada ao fígado na primeira linha de tratamento, visando avaliar a sua

incorporação no Sistema Único de Saúde.

O demandante construiu a seguinte pergunta de pesquisa para busca e seleção de

evidências, cuja estruturação encontra-se na tabela 1.

TABELA 1. PERGUNTA ESTRUTURADA PARA ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO (PICO)

População Pacientes com CCRm RAS selvagem com doença limitada ao fígado.

Intervenção (tecnologia) Cetuximabe + FOLFOX ou FOLFIRI em primeira linha.

Comparação Quimioterapia (FOLFOX ou FOLFIRI) isolada

Desfechos

(Outcomes)

Avaliação clínica: eficácia, segurança, qualidade de vida relacionada à saúde.

Avaliação econômica: razão de custo-efetividade incremental e razão de custo-utilidade incremental.

Desenho de Estudo Metanálises, revisões sistemáticas, ensaios clínicos e avaliações econômicas.

CCRm: câncer colorretal metastático; FOLFOX: 5-fluorouracil, leucovorin e oxaliplatina; FOLFIRI: 5-fluorouracil,

leucovorin e irinotecano.

Pergunta: O uso de cetuximabe em associação com a quimioterapia citotóxica é eficaz, seguro

e custo-efetivo em pacientes com CCRm RAS selvagem com doença limitada ao fígado na

primeira linha de tratamento quando comparado ao uso da quimioterapia citotóxica isolada?

O demandante realizou busca nas bases Registro Cochrane Central de Ensaios

Controlado, The Cochrane Library, MEDLINE via Pubmed, Literatura Latino-Americana e do

Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Centre for Reviews and Dissemination (CRD), até

janeiro de 2017. Foram realizadas também buscas complementares em websites de agências

de Avaliação de Tecnologias em Saúde e instituições correlatas e suas bases de dados.

Mecanismos de busca incluíram adicionalmente Google® e outras ferramentas online. Buscas

eletrônicas foram complementadas por buscas manuais de referências bibliográficas e

abstracts de publicações selecionadas.

Foi construída, inicialmente, estratégia sem inserir os comparadores para que fosse

mais sensível e menos específica e posteriormente realizaram a seleção dos estudos com os

comparadores. A estratégia de busca e o fluxograma de seleção de estudos de eficácia e

segurança, do demandante se encontra nos anexos 1 e 2. Os critérios de inclusão foram:

metanálises, revisões sistemáticas, ensaios clínicos e avaliações econômicas; estudos pacientes

com CCRm (K)RAS selvagem com doença limitada ao fígado na primeira linha de tratamento;

comparações diretas e indiretas com a quimioterapia citotóxica (FOLFIRI ou FOLFOX).

Com base na pergunta PICO apresentada na tabela 1, o demandante selecionou três

referências: Ye et al. 2013 (32), Ye et al. 2015 (33), Ji et al. 2013 (34).

4.2. Avaliação pela Secretaria-executiva da CONITEC

Os estudos selecionados pelo demandante e suas respectivas avaliações pela

Secretaria-Executiva da CONITEC, quanto à inclusão ou não neste relatório, assim como os

motivos de exclusão dos estudos não considerados, encontram-se no quadro 2.

QUADRO 2. ESTUDOS SELECIONADOS PELO DEMANDANTE E AVALIAÇÃO PELA SECRETARIA-EXECUTIVA DA CONITEC.

ESTUDOS SELECIONADOS PELO DEMANDANTE

AVALIAÇÃO DA SECRETARIA-EXECUTIVA DA CONITEC

INCLUÍDOS EXCLUÍDOS - MOTIVOS

Ye et al. 2013 (32) X

Ye et al. 2015 (33) X

Ji et al. 2013 (34) Estudo de fase II, aberto, não randomizado

Além dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC

realizou nova busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de localizar evidências

complementares sobre o tema. A estratégia de busca realizada foi baseada nos critérios

estabelecidos na tabela 1. Com base nos critérios de inclusão descritos, na estratégia de busca

e nas referências dos artigos selecionados, nenhum estudo adicional foi incluído neste

relatório.

4.3. Evidência Clínica

Ye et al. 2013 (32)

O estudo comparou a adição de cetuximabe ao tratamento quimioterápico, em

primeira linha com o tratamento quimioterápico, apenas. O principal objetivo foi avaliar os

efeitos do tratamento contendo cetuximabe para viabilizar a ressecção de metástases

hepáticas, inicialmente irressecáveis.

Os pacientes foram randomizados para o tratamento com quimioterapia mais

cetuximabe (grupo A) ou para o grupo controle (grupo B) para o tratamento com a

quimioterapia apenas. A escolha do regime quimioterápico (5-fluorouracil, leucovorina e

oxaliplatina modificado [mFOLFOX6) ou fluorouracil, leucovorina e irinotecano [FOLFIRI]) foi

selecionada antes da randomização. De 204 pacientes selecionados, 138 (população por

intenção de tratar – ITT) foram randomizados para um dos grupos de tratamento (70 pacientes

no grupo A e 68 pacientes no grupo B).

No grupo A, os pacientes receberam cetuximabe uma vez por semana (dose inicial de

400 mg/m2 e após, 250 mg/m2) ou uma vez a cada 2 semanas (500 mg/m2), seguido de uma

hora de mFOLFOX6 (dia 1: oxaliplatina 85 mg/m2, ácido fólico 400 mg/m2 e fluorouracil 400

mg/m2 em bolus intravenoso, e então 2.400 mg/m2 ao longo de 46 horas em infusão contínua)

ou FOLFIRI (dia 1: irinotecano 180 mg/m2, ácido fólico 400 mg/m2 e fluorouracil 400 mg/m2 em

bolus intravenoso), em um cliclo de 14 dias. No grupo B, os pacientes receberam o mesmo

regime de mFOLFOX6 ou FOLFIRI como tratamento único. O tratamento continuou até uma

resposta tumoral adequada para a cirurgia das metástases hepáticas ou até progressão da

doença ou toxicidade inaceitável.

Vinte e dois pacientes da população ITT descontinuaram precocemente o tratamento

do estudo até os primeiros quatro ciclos e foram observados a cada 2 a 3 meses no estudo.

Portanto a população consistiu em 116 pacientes (59 no grupo A e 57 no grupo B). Não houve

diferenças nas características do baseline entre os grupos.

Resultados

Vinte pacientes do grupo A e nove do grupo B foram determinados como elegíveis, por

uma equipe multidisciplinar, para a cirurgia radical da metástase hepática. Entretanto, 3

pacientes (um no grupo A e dois no grupo B) se recusaram a realizar intervenção cirúrgica, e

para outros três pacientes (um no grupo A e dois no grupo B) a ressecção R0 não pode ser

obtida. No total, 18 pacientes do grupo A e cinco pacientes do grupo B alcançaram ressecção

R0. Nenhum dos pacientes que descontinuaram precocemente foi submetido a ressecção

hepática. A taxa de ressecção com intenção curativa foi maior no tratamento contendo

cetuximabe que em regime apenas com quimioterapia (odds ratio (OR): 4,37; p<0,01).

Dos 18 pacientes do grupo A, submetidos a ressecção hepática R0, 66,7% (12

pacientes) apresentaram recidivas, sendo que 8 destes (66,7%) apresentaram recorrência

primariamente relacionada a porção remanescente do fígado e 4 pacientes apresentaram

recorrência em outros sítios. Na data de corte, seis dos 18 pacientes haviam morrido e a

mediana do tempo de sobrevida foi de 36,0 meses.

A sobrevida global na população ITT, foi maior em pacientes do grupo A quando

comparados aos pacientes do grupo B. A sobrevida em 3 anos foi de 41% versus 18% e

mediana 30,9 versus 21,0 meses respectivamente (hazard ratio [HR]: 0,54; p=0,013). O mesmo

ocorreu em relação à sobrevida livre de progressão. Os pacientes do grupo A apresentaram

mediana de 10,2 meses em comparação à 5,8 meses do grupo B (HR: 0,60; p=0,004). No

entanto entre os pacientes submetidos à cirurgia não houve significância estatística entre os

grupos A (n=18) e B(n=5) para estes desfechos.

Os eventos adversos apresentados foram de grau 3 e 4 sem diferenças significativas

entre os grupos. Não foi relatada morte atribuída ao cetuximabe.

Ye et al. 2015 (33)

O estudo Ye et al., 2015 (33), é uma atualização do estudo de 2013 (32) com o objetivo

de quantificar se a redução tumoral precoce está correlacionada com a sobrevida em

pacientes com metástase hepática de CCR que receberam cetuximabe adicionado à

quimioterapia.

Cento e trinta e dois pacientes foram considerados elegíveis para a análise. A

sobrevida global (SG) foi conduzida por uma mediana de 43 meses de seguimento.

Os pacientes que apresentaram redução tumoral precoce apresentaram benefícios em

termos de sobrevida, quando comparado aos pacientes sem redução tumoral precoce,

conforme descrito abaixo.

Sobrevida Global (SG):

Pacientes com redução tumoral precoce - 32,6 meses (mediana) p<0,001

Pacientes sem redução tumoral precoce - 19,1 meses (mediana)

Sobrevida Livre de Progressão (SLP):

Pacientes com redução tumoral precoce - 10.9 meses (mediana) p<0,001

Pacientes sem redução tumoral precoce – 4,2 meses (mediana)

Observou-se um maior número de pacientes com redução tumoral precoce no braço A

comparado ao braço B (45/68 versus 26/64; p=0,003).

Independente do braço de tratamento, todos os 23 pacientes que foram submetidos a

ressecção radical das metástases hepáticas, alcançaram redução tumoral precoce. Ainda, para

os pacientes que não foram submetidos à cirurgia, a redução tumoral precoce apresentou

benefícios de sobrevida em relação aos pacientes que não apresentaram a redução precoce no

braço A, tratado com o cetuximabe.

O estudo considerou a redução tumoral precoce um fator prognóstico independente

para a SG(HR: 0,56 [IC 95%: 0,37-0,86]; p=0,008), e um preditor de desfechos de sobrevida em

pacientes com CCRm KRAS selvagem com doença limitada ao fígado.

O resumo das características e principais resultados dos estudos, elaborado pelo

demandante, encontram-se na tabela 2.

TABELA 2 - CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA ANÁLISE

AUTOR, DATA YE et al.2013 (32) YE et al. 2015 (33)

País onde foi realizado China. China.

Desenho ECR de fase II. ECR de fase II.

População Pacientes chineses com CCRm KRAS selvagem com doença limitada ao fígado,

inicialmente irressecável. Pacientes chineses com CCRm KRAS selvagem com doença limitada ao

fígado, inicialmente irressecável.

Intervenção e comparadores

Cetuximabe + quimioterapia (n=70)

Quimioterapia (n=68)

Cetuximabe + quimioterapia (n=70)

Quimioterapia (n=68)

Desfechos

Primário: Taxa de conversão para ressecção radical de metástase hepática, avaliada após quatro ciclos e posteriormente a cada dois ciclos, até 12 ciclos.

Secundários: resposta tumoral, SG e SLP.

Idem Ye et al 2013 (32). Avaliações em uma potencial mediana de seguimento de 43 meses.

Resultados

Taxa de conversão para ressecção radical de metástase hepática:

20 pacientes do grupo A e nove do grupo B foram determinados como elegíveis para a cirurgia radical da metástase hepática;

18 pacientes do grupo A e cinco pacientes do grupo B alcançaram ressecção R0.

OR: 4,37; p<0,01

SLP, tempo de sobrevida e SG:

A mediana da SLP, a mediana do tempo de sobrevida e a taxa de SG em três anos foram de 7,3 meses, 24,4 meses e 30%, respectivamente.

Pacientes do grupo A apresentaram maior benefício quando comparados aos pacientes do grupo B, respectivamente:

SG

41% versus 18% (sobrevida em 3 anos)

mediana de 30,9 versus 21,0 meses (HR: 0,54; p=0,013)

SLP, tempo de sobrevida e SG:

A mediana da SLP, mediana do tempo de sobrevida e a taxa de SG em três anos foram de 7,5 meses, 25,3 meses e 29%, respectivamente.

A adição de cetuximabe ao regime quimioterápico melhorou significativamente a SG (29,5 versus 22,2 meses, p=0,02) e a SLP (10,3

versus 5,8 meses; p=0,003).

Observou-se um maior número de pacientes com redução tumoral precoce no braço A comparado ao braço B (45/68 versus 26/64; p=0,003).

Taxa de conversão para ressecção radical de metástase hepática:

40% (18/45) no braço A

19,2% (5/26) no braço B (p=0,072)

A redução tumoral precoce foi um fator prognóstico independente para a SG (HR: 0,56 [IC 95%: 0,37-0,86]; p=0,008).

Para todos os pacientes com redução tumoral precoce, observou-se uma diferença significativa entre os braços A e B em termos de SLP (13,4 versus

SG - sobrevida global; SLP – sobrevida livre de progressão; Fonte: demandante (adaptada).

SLP

Mediana de 10,2 versus 5,8 meses (HR: 0,60; p=0,004).

Resposta tumoral:

Todos os 18 pacientes que foram submetidos a cirurgia no grupo A apresentaram resposta objetiva. A mediana do número de ciclos de

tratamento administrados antes da cirurgia foi seis (variação: 4 – 12).

Segurança:

EAs de grau 3 e 4 não apresentaram diferenças significativas entre os grupos.

O uso de cetuximabe mais quimioterapia apresentou maior incidência de rash acne-like, mas esse efeito foi reversível em todos os pacientes.

7 meses; p=0,034), mas não em termos de SG (35,7 versus 28,7 meses, p=0,19).

Segurança:

Pacientes no braço A de tratamento, cetuximabe induziu toxicidade cutânea correlacionada com a ocorrência de redução tumoral precoce (p=0,048).

Considerações

O estudo Ye et al. 2013 (32) e a atualização realizada em 2015 (33) foi realizado em um

único centro, com um pequeno número de participantes e curto período de

acompanhamento. Não fica claro o processo de randomização e cegamento de todos os

envolvidos. Na descrição dos resultados nem todos os dados são claramente descritos, quanto

à população avaliada e quanto à comparação entre os grupos, experimental e controle. O

estudo atualizado em 2015 demonstra uma redução tumoral precoce de 20%, avaliada

retrospectivamente, em um període de apenas 8 semanas.

A qualidade da evidência dos estudos foi classificada, pelo demandante da solicitação,

como moderada (Nível de evidência/Grau de recomendação 2B/B), no entanto os estudos

apresentam limitações metodológicas e viéses quanto à randomização e cegamento. Portanto

a evidência foi considerada de baixa qualidade, nesta análise.

4.4. Avaliação Econômica

QUADRO 3: CARACTERÍSTICAS DO ESTUDO DE AVALIAÇÃO ECONÔMICA ELABORADO PELO

DEMANDANTE

PARÂMETRO ESPECIFICAÇÃO COMENTÁRIOS

1. Tipo de estudo Análise de custo-efetividade Adequado

2. Tecnologia/intervenção cetuximabe Adequado

3. Comparador Quimioterapia citotóxica isolada (FOLFOX ou FOLFIRI). Adequado

4. População-alvo pacientes adultos, maiores de 18 anos com diagnóstico confirmado de CCRm RAS selvagem e expressão do EGFR, com doença limitada ao fígado, em primeira linha de tratamento.

Adequado

5. Desfecho “anos de vida salvos” Adequado

6. Horizonte temporal adequado

20 anos (lifetime) Adequado (equivale à expectativa de vida dos

pacientes)

7. Duração de cada ciclo 1 mês Adequado

8. Taxa de desconto 5% para custos e desfechos Adequado

9. Perspectiva Perspectiva do SUS Adequado

10. Modelo Modelo de Markov Adequado

11. Tipos de custos Custos médicos diretos, custos com aquisição de medicamentos, monitoramento e eventos adversos foram considerados

Adequado

12. Quantidade anual dos medicamentos de acordo com a dose

5.386,5 mg

Adequado. Considerando o tratamento de um paciente de peso médio de 67 kg e superfície corpórea de 1,71 m².

Posteriormente foi realizada análise de sensibilidade.

13. Busca por evidência Revisão sistemática. Considerou um ECR

Baixa qualidade de evidência

14. Origem dos dados econômicos

Foi realizada busca por estudos de custo-efetividade, mas nenhum estudo foi selecionado.

SIGTAP - SUS

Valores fornecidos pela empresa fabricante

Adequadas.

Outras fontes oficiais poderiam ser utilizadas.

15. Origem dos dados de efetividade

Estudo de Ye et al., 2013 (32) Foram utilizados dados de eficácia

16. Razão de custo-efetividade incremental

RCEI (R$/anos de vida ganho)

R$ 56.750

17. Análise de sensibilidade Univariada

Adequado, mas não realizou análise de sensibilidade da SLP e SG

18. Resultado das análises de sensibilidade

Parâmetros que mais influenciaram percentual de pacientes submetidos à ressecção curativa se tratados com cetuximabe + quimioterapia ou quimioterapia isolada,

Não realizou análise de sensibilidade da SLP e SG

variando de aproximadamente R$ 46.000 a R$ 72.000 por anos de vida ganhos.

A seguir encontra-se transcrita a análise realizada pelo demandante, cujo objetivo foi

avaliar a relação de custo-efetividade de cetuximabe no tratamento de primeira linha do CCRm

RAS selvagem e expressão do EGFR com doença limitada ao fígado, sob perspectiva do SUS. Foi

realizada uma busca sistematizada por estudos de avaliação econômica porém nenhum estudo

foi selecionado por não preencherem os critérios estabelecidos pelo demandante.

A análise considerou o horizonte temporal de 20 anos (lifetime) como forma de avaliar

os efeitos de longo prazo do tratamento em relação à sobrevida no grupo de pacientes

analisado.

Atualmente a DDT recomenda o tratamento quimioterápico local ou sistêmico (Tabela

3). A definição do esquema de tratamento deve ser definido pelo médico em conjunto com o

paciente, desde que seu valor esteja limitado ao valor de reembolso proposto para as

Autorizações de Procedimentos de Alta Complexidade (APACs) atualmente disponíveis no SUS

para o tratamento do CCRm (03.04.02.009-5 e 03.04.02.001-0) (2, 35). Desta forma, assumiu-

se como comparadores nesta análise, os padrões de tratamento FOLFIRI ou FOLFOX

(quimioterapia - quimioterapia), sendo cetuximabe proposto como intervenção add-on aos

esquemas previamente mencionados.

A análise foi baseada no desfecho clínico: “anos de vida salvos” (LY, da sigla em inglês).

Quanto aos desfechos econômicos, apenas os custos médicos diretos, incluindo custos com

aquisição de medicamentos, monitoramento e EAs, foram considerados. Os custos indiretos e

custos não médicos diretos não foram incluídos na análise.

Um modelo de sobrevida particionado foi desenvolvido para simular a evolução

natural de uma coorte de pacientes com CCRm RAS selvagem e expressão do EGFR, com

doença limitada ao fígado, por diferentes estados de saúde. Os ciclos do modelo foram de 1

mês, e os resultados foram projetados em horizonte de tempo de 20 anos (lifetime).

Os estados de saúde no modelo incluíram: sobrevida livre de progressão, ressecção

curativa, progressão e óbito (Figura 1).

FIGURA 1. ESTRUTURA DO MODELO DE MARKOV.

Foi considerado no modelo que os pacientes com CCRm RAS selvagem e expressão do

EGFR, com doença limitada ao fígado iniciariam o tratamento com cetuximabe + quimioterapia

ou quimioterapia isolada. A partir deste estado de saúde, os pacientes podem transitar entre a

progressão da doença ou a ressecção. No estado de ressecção, os pacientes que

apresentassem sucesso na ressecção passariam para o estado de sobrevida livre de progressão

pós-ressecção. O restante poderia experimentar ainda a progressão da doença pós-ressecção.

Os pacientes podem transitar para o óbito a partir de qualquer estado de saúde.

Destacaram que ao adicionar a influência da ressecção, o modelo explorou o benefício

da terapia com cetuximabe em relação ao aumento da taxa de ressecção potencialmente

curativa para os pacientes. As transições possíveis no modelo estão descritas na tabela

3TABELA .

TABELA 3. TRANSIÇÕES ENTRE ESTADOS DE SAÚDE NO MODELO.

Estado de saúde original Transição

Primeira linha Morte antes da progressão

Progressão

Ressecção curativa

Ressecção curativa Morte

Progressão Morte

Fonte: Demandante.

As probabilidades de transição entre os estados de saúde do modelo foram populadas

de acordo com as curvas de sobrevida globas (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) de

cetuximabe no tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm RAS selvagem e

expressão do EGFR, com doença limitada ao fígado. Os dados clínicos foram baseados no

estudo de Ye et al., 2013 (32) (Tabela 4).

TABELA 4. RESULTADOS DO ENSAIO CLINICO DE CETUXIMABE.

Desfechos clínicos Regimes de tratamento Resultados

Sobrevida livre de

progressão

Cetuximabe + quimioterapia

vs. quimioterapia

10,2 vs. 5,8 meses

HR=0,60 (p=0,004)

Sobrevida global Cetuximabe + quimioterapia

vs. quimioterapia

30,9 vs. 21,0 meses

HR=0,54 (p=0,013)

HR: hazard ratio. Fonte: Demandante.

Para a utilização dos dados das curvas de SLP e SG no modelo, foi necessária a

extrapolação dos resultados para o horizonte de tempo de 20 anos, uma vez que o período

estudado no modelo é superior ao de acompanhamento do ensaio clínico (exemplificado nas

curvas de Kaplan-Meier do estudo Ye et al., 2013 (32)). As funções paramétricas que melhor se

adequaram aos dados de sobrevida nas curvas de Kaplan-Meier de SG e SLP dos braços de

cetuximabe + quimioterapia e quimioterapia isolada foram:

Sobrevida global e livre de progressão (cetuximabe + quimioterapia): curva Weibull

(Figura 2 e Figura 3).

Sobrevida global (quimioterapia): curva Weibull (Figura 4)

FIGURA 2. CURVA DE SOBREVIDA GLOBAL DO BRAÇO DE CETUXIMABE + QUIMIOTERAPIA.

Fonte: Demandante

FIGURA 3. CURVA DE SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO DO BRAÇO DE CETUXIMABE + QUIMIOTERAPIA.

Fonte: Demandante

Para o cálculo da SLP do braço com quimioterapia isolada, o inverso do HR do braço de

cetuximabe mais quimioterapia vs. quimioterapia foi aplicado. Neste caso, ao considerar um

HR de 0,60 (IC 95%: 0,41 a 0,87) (32), o HR para SLP resultou em HR (quimioterapia vs.

cetuximabe + quimioterapia) de 1,667.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150 200 250

Meses

SG Cetuximabe + Quimioterapia

KM Weibull

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

0 50 100 150 200 250

Meses

SLP Cetuximabe + Quimioterapia

Weibull KM

FIGURA 4. CURVA DE SOBREVIDA GLOBAL DO BRAÇO DE QUIMIOTERAPIA.

Fonte: Demandante da proposta

A duração de tratamento de primeira linha foi de no máximo 24 semanas, ou até a

transição para ressecção, progressão da doença ou óbito, o que ocorresse primeiro. Os

pacientes candidatos à ressecção seriam submetidos à cirurgia após 16 semanas de

tratamento.

Para estimar o percentual de pacientes que se tornariam elegíveis à ressecção R0 após

o tratamento de primeira linha com cetuximabe + quimioterapia ou quimioterapia isolada,

foram considerados os percentuais de pacientes submetidos a ressecção do estudo Ye et al.,

2013 (32).O percentual de pacientes submetidos à ressecção curativa no braço cetuximabe +

quimioterapia foi de 28,6%, já no braço com quimioterapia isolada esse valor foi de 13,2% (32).

Os pacientes que não se tornassem elegíveis à ressecção continuariam em tratamento

de primeira linha até a progressão, ou óbito. Os tratamentos de segunda e terceira linhas não

foram considerados nesta análise.

A mortalidade por outras causas incluída na análise foi obtida a partir da tábua de

mortalidade do Instituo Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) (36).

Quanto aos dados de segurança incluídos na modelagem econômica, foram os eventos

adversos de grau maior ou igual a 3, com incidência superior a 3%, em qualquer um dos braços

dos estudos (Tabela 5) (32).

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150 200 250

Meses

Weibull KM

TABELA 5. INCIDÊNCIA DE EVENTOS ADVERSOS.

Cetuximabe + Quimioterapia Quimioterapia

Rash 12,9% 0,032%

Diarreia 5,7% 1,0%

Leucopenia/Neutropenia 11,4% 0,61%

Náusea 4,3% 1,00%

Neuropatia 4,3% 0,72%

Fonte: Demandante

Os recursos de saúde considerados se referem aos custos associados aos

medicamentos, acompanhamento e manejo de eventos adversos.

Para o custo unitário de cetuximabe, foi considerado o preço de R$ 513,00 por frasco

de 100 mg do medicamento (R$ 5,13 / mg), proposto pelo fabricante. Para o custo da

quimioterapia, foram considerados os valores da APAC correspondentes aos procedimentos de

quimioterapia do adenocarcinoma de reto avançado – 1° linha (03.04.02.009-0) e

quimioterapia do adenocarcinoma de cólon avançado – 1° linha (03.04.02.001-0). Ambos

procedimentos apresentam o mesmo valor de R$ 2.224 (Tabela 6). Para os cálculos de custo de

tratamento, considerou-se um paciente de peso médio de 67 kg e superfície corpórea de 1,71

m² (37).

TABELA 1. CUSTO UNITÁRIOS: MEDICAMENTOS.

Medicamento Referência Preço

Cetuximabe (100 mg) Merck R$ 513,00*

Quimioterapia SIGTAP (35)

R$ 2.224 (APAC 03.04.02.009-0)

R$ 2.224 (APAC 03.04.02.001-0)

*Dado cedido pelo fabricante. Fonte: Demandante

Para o cálculo do custo de tratamento com cetuximabe, recorreu-se a bula do

medicamento. A posologia determinada em bula indica uma dose inicial de 400 mg por m2 de

superfície corporal do paciente, na primeira semana de tratamento. As doses subsequentes

(250 mg/m2), devem ser administradas semanalmente (38).

A Tabela apresenta o cálculo do custo mensal de tratamento com cetuximabe,

excluindo-se a quimioterapia associada.

TABELA 7. CUSTO DE TRATAMENTO COM CETUXIMABE.

Posologia Superfície

corporal (37) Custo/mg Custo total

Mês 1

Dose de ataque 400 mg/m2 1,71 R$ 5,13 R$ 3.508,92

Dose de manutenção (3 doses)

250 mg/m2 1,71 R$ 5,13 R$ 2.193,08

Custo mensal R$ 10.088,15

Meses subsequentes

Dose de manutenção (4 doses)

250 mg/m2 1,71 R$ 5,13 R$ 2.193,08

Custo mensal R$ 8.772,30

Fonte: Demandante

Assumindo um tempo mediano de tratamento equivalente a 6 meses (24 semanas)

(69), o custo total de tratamento com cetuximabe seria R$ 53.949,65 (mês inicial de

tratamento mais 5 meses de manutenção), considerando os dados antropométricos médios da

população brasileira para a definição da área de superfície corporal (1,71 m2) do paciente e

excluindo-se o desperdício. Ao considerar o desperdício de frascos, este valor chega a R$

56.430,00.

Com base nestes parâmetros, seria necessária a aquisição de 110 ampolas contendo

100 mg de cetuximabe para o tratamento completo do paciente, sendo divididas em 20

ampolas, para o primeiro mês de tratamento, e 18 ampolas para os meses subsequentes,

assumindo-se o cenário em que pacientes não compartilharão frascos (com desperdício de

dose).

O demandante da proposta, elaborador desta análise, propõe a criação de uma APAC

exclusiva para a primeira linha de tratamento de pacientes com CCRm limitado ao fígado, que

sejam RAS selvagem, com cetuximabe, com duração máxima de 6 meses com valor de

reembolso de R$ 9.405,00. O tratamento com quimioterapia associada poderia ser

reembolsado através da APAC já existente (códigos 03.04.02.009-0 e 03.04.2.001-0), uma vez

que esta proposta de incorporação não visa a substituição deste procedimento.

Os custos relacionados ao tratamento dos eventos adversos foram obtidos por meio

de microcusteio, com padrões de tratamento determinados através da opinião de

especialistas, e custeados com base nas tabelas de procedimentos SIGTAP (35). A tabela 8

apresenta os custos totais por evento considerado no modelo.

Os custos de acompanhamento dos pacientes foram determinados por microcusteio e

estão apresentados na tabela 9.

TABELA 8. CUSTO DE EVENTOS ADVERSOS.

Evento adverso Custo

Rash R$ 26,23

Diarreia R$ 60,65

Neutropenia/Leucopenia R$ 305,19

Náusea R$ 177,48

Neuropatia R$ 4.270,80

Fonte: Demandante

TABELA 9. OUTROS CUSTOS.

Exames/Honorários Valor Referência (35)

Pesquisa de antígeno carcinoembrionário (CEA)

R$13,35 02.02.03.096-2 - CEA

Provas de função hepática

Bilirrubina R$2,01 02.02.01.020-1 - DOSAGEM DE BILIRRUBINA TOTAL E

FRACOES

Eletroforese de proteínas R$4,42 02.02.01.072-4 - ELETROFORESE DE PROTEINAS

Fosfatase alcalina R$2,01 02.02.01.042-2 - DOSAGEM DE FOSFATASE ALCALINA

TGO R$2,01 02.02.01.064-3 - DOSAGEM DE TRANSAMINASE

GLUTAMICO-OXALACETICA (TGO)

TGP R$2,01 02.02.01.065-1 - DOSAGEM DE TRANSAMINASE

GLUTAMICO-PIRUVICA (TGP)

Gama-GT R$3,51 02.02.01.046-5 - DOSAGEM DE GAMA-GLUTAMIL-

TRANSFERASE (GAMA GT)

R$15,97

Ultrassonografia hepática R$24,20 02.05.02.003-8 - ULTRA-SONOGRAFIA DE ABDOMEN

SUPERIOR (FIGADO, VESICULA, VIAS BILIARES)

TC Abdominal R$138,63 02.06.03.001-0 - TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA

DE ABDOMEN

TC Pulmonar R$136,41 02.06.02.003-1 - TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA

DE TORAX

TC Intestino Grosso R$138,63 02.06.03.003-7 - TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA

DE PELVE / BACIA

Consulta em oncologista R$10,00 03.01.01.007-2 - CONSULTA MEDICA EM ATENÇÃO

ESPECIALIZADA

Fonte: Demandante

Os resultados comparativos das estratégias alternativas de tratamento foram medidos

pela razão de custo-efetividade. Esta é definida, para duas ou mais alternativas de tratamento

específicas, como o custo adicional proporcionado pelo medicamento em análise dividido pelo

ganho adicional em saúde alcançado pelo mesmo. Os resultados foram expressos no tópico a

seguir, de acordo com o comparador avaliado considerando um horizonte de tempo de 20

anos.

Cetuximabe + quimioterapia vs. quimioterapia

Conforme descrito previamente, este cenário considerou os dados de custos e

desfechos para cetuximabe + quimioterapia vs. quimioterapia isolada. Os resultados estão

apresentados na tabela 10, assumindo-se um horizonte de tempo de 20 anos e um desconto

de 5% aplicado a custos e desfechos.

TABELA 10. RESULTADOS DE CUSTO-EFETIVIDADE DE CETUXIMABE + QUIMIOTERAPIA VERSUS QUIMIOTERAPIA.

Cetuximabe + quimioterapia

Quimioterapia Incremental

Anos de vida 2,11 1,24 0,87

Custo total R$ 54.172 R$ 4.556 R$ 49.616

RCEI (R$/anos de vida

ganho) R$ 56.750

RCEI: razão de custo-efetividade incremental. Fonte: Demandante

Os resultados da comparação demonstraram que a associação de cetuximabe +

quimioterapia apresentou maior custo e maior efetividade. A razão de custo-efetividade

incremental (RCEI) resultou em R$ 56.750 por ano de vida ganho. Ressaltam que embora os

custos de tratamento sejam mais altos, os ganhos em efetividade justificariam este aumento.

Um importante elemento em um estudo econômico para a tomada de decisão é a

quantificação da incerteza envolvida nos seus resultados e a identificação das variáveis que

mais afetam esta incerteza.

As análises de sensibilidade univariadas consideram variações de um único parâmetro

por vez, mantendo os demais parâmetros constantes. Neste caso, os parâmetros considerados

críticos foram variados a partir do seu valor no cenário base para valores limite, e os resultados

obtidos para o custo por ano de vida salvo foram documentados para avaliar a robustez dos

resultados encontrados no cenário base da análise. Os parâmetros considerados nas análises

de sensibilidade univariadas e os valores limite considerados estão apresentados na tabela 11.

TABELA 11. PARÂMETROS CONSIDERADOS NA ANÁLISE DE SENSIBILIDADE UNIVARIADA.

Valor base Limite inferior Limite superior

Superfície corporal média em m2

1,71 1,54 1,88

Custo da ressecção curativa

2959,95 2367,96 3551,94

Custo EA - Neutropenia

305,19 244,15 366,23

Custo EA - Diarreia

60,65 48,52 72,78

Custo EA - Náusea

177,48 141,99 212,98

Custo EA - Rash

26,23 20,98 31,48

Custo EA - Neurotoxicidade

4270,80 3416,64 5124,96

Núm. Máx. Meses em tratamento -

Cetuximabe+QT 5,80 4,93 6,67

Núm. Máx. Meses em tratamento - QT

5,80 4,93 6,67

% ressecção curativa – Cetuximabe+ QT

0,29 0,24 0,34

% ressecção curativa - quimioterapia

0,13 0,08 0,18

Taxa de desconto (custos)

0,05 0,00 0,1

Taxa de desconto (desfechos)

0,05 0,00 0,1

EA: evento adverso; QT: quimioterapia. Fonte: Demandante

Os resultados da análise de sensibilidade univariada estão exemplificados em forma de

diagrama de tornado (Figura 5) para a comparação de cetuximabe + quimioterapia versus

quimioterapia.

FIGURA 5. DIAGRAMA DE TORNADO – CETUXIMABE + QUIMIOTERAPIA VERSUS QUIMIOTERAPIA.

Fonte: Demandante.

Os parâmetros que mais influenciaram os resultados da análise foram: percentual de

pacientes submetidos à ressecção curativa se tratados com cetuximabe + quimioterapia ou

quimioterapia isolada, superfície corporal média e taxas de desconto dos desfechos.

Erro! Fonte de referência não encontrada.

4.5. Análise de Impacto Orçamentário

A análise de impacto orçamentário apresentada a seguir foi realizada pelo

demandante da solicitação. Foi realizada uma estimativa do impacto da incorporação de

cetuximabe, proposto como uma nova alternativa aditiva ao tratamento de CCRm RAS

selvagem, com doença limitada ao fígado.

A população elegível foi obtida por meio da estimativa de pacientes elegíveis para o

tratamento com cetuximabe associado a quimioterapia. Inicialmente, foi selecionado o

número de pacientes em primeira linha de tratamento de câncer colorretal avançado no SUS

por meio do número dos procedimentos APAC (quimioterapia do adenocarcinoma de reto

avançado – 1° linha e quimioterapia do adenocarcinoma de cólon avançado – 1° linha) nos

anos entre 2010 e 2015, obtidos pelo DATASUS (Tabela 12). (35) Em seguida, algumas taxas

foram aplicadas como filtros para obtenção da população de interesse. As porcentagens

consideradas foram pacientes novos a serem testados (100%), classificados como RAS

selvagem (44%) (19) e com doença limitada ao fígado (35%) (39).

TABELA 12. FLUXOGRAMA DE PACIENTES DOS ANOS 2010 A 2015.

Ano 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Fonte

Pacientes com CCRm atendidos no SUS

6.030 8.169 9.536 10.084 10.898 11.844 DATASUS

(35)

Pacientes novos a serem testados

100% 100% 100% 100% 100% 100% Premissa

% de pacientes RAS selvagem

44% 44% 44% 44% 44% 44% Peeters et al., 2015

(18)

Pacientes com doença limitada ao fígado

35% 35% 35% 35% 35% 35% Tomilison, 2007 (39)

Pacientes elegíveis a cetuximabe

929 1.258 1.469 1.553 1.678 1.824

CCRm: câncer colorretal metastático; SUS: Sistema Único de Saúde. Fonte: Demandante.

Com base no crescimento observado retrospectivamente no número de pacientes com

CCRm atendidos no SUS entre 2010 e 2015, o demandante realizou uma projeção para estimar

o número de pacientes que seriam atendidos de 2018 a 2022. Os resultados foram

apresentados na tabela 13.

TABELA 13. FLUXOGRAMA DE PACIENTES PROJETADO PARA OS PRÓXIMOS CINCO ANOS (2018-2022).

Ano 2018 2019 2020 2021 2022

Pacientes com CCRm atendidos no SUS

15.368 16.448 17.528 18.608 19.688

Pacientes novos a serem testados 100% 100% 100% 100% 100%

% de pacientes RAS selvagem 44% 44% 44% 44% 44%

Pacientes com doença restrita ao fígado

35% 35% 35% 35% 35%

Pacientes elegíveis a cetuximabe 2.367 2.533 2.699 2.866 3.032

CCRm: câncer colorretal metastático; SUS: Sistema Único de Saúde. Fonte: Demandante.

O demandante também apresentou estimativa da participação do mercado de cada

tecnologia para determinada indicação terapêutica. Neste caso, dois cenários foram avaliados

para os cinco anos projetados (2018 a 2022): cenário atual e cenário projetado. O cenário atual

consistiu em um mercado sem a incorporação da tecnologia avaliada (cetuximabe), ou seja,

cenário em que 100% dos pacientes seriam tratados com quimioterapia (Tabela 14). Já o

cenário projetado avaliou uma situação com a adição de cetuximabe ao tratamento de

pacientes com CCRm RAS selvagem e expressão do EGFR com doença limitada ao fígado

(Tabela 15).

TABELA 14 MARKET SHARE DO CENÁRIO ATUAL (SEM INCORPORAÇÃO).

Market-share 2018 2019 2020 2021 2022

Quimioterapia 100% 100% 100% 100% 100%

Cetuximabe + quimioterapia 0% 0% 0% 0% 0%

Fonte: Demandante.

TABELA 15. MARKET SHARE DO CENÁRIO PROJETADO (COM INCORPORAÇÃO DE CETUXIMABE).

Market-share 2018 2019 2020 2021 2022

Quimioterapia 52% 40% 30% 25% 25%


Fonte: Demandante.

Os custos de aquisição de medicamentos foram obtidos a partir do modelo de custo-

efetividade. Apenas foram considerados os custos de aquisição de cetuximabe e do

procedimento APAC (R$ 2.224).

O resultado da análise de impacto orçamentário projetou um gasto adicional em torno

R$ 46 milhões no primeiro ano após a incorporação de cetuximabe, e superior à R$ 326

milhões, acumulados em 5 anos.

TABELA 16. RESULTADOS DA ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO.

Impacto orçamentário 2018 2019 2020 2021 2022

Custo Total - Cenário atual:

100% quimioterapia

R$28.422.079 R$30.419.780 R$32.417.481 R$34.415.182 R$36.412.883

Custo Total - Cenário

projetado: Market share

Cetuximabe+ quimioterapia

R$69.762.403 R$85.727.291 R$101.180.367 R$112.629.835 R$119.167.668

Impacto orçamentário R$41.340.324 R$55.307.510 R$68.762.886 R$78.214.653 R$82.754.785

Fonte: Demandante.

Uma análise de sensibilidade adicional foi realizada para avaliar a influência da

alteração de algumas variáveis no resultado final acumulado em 5 anos da análise de impacto

orçamentário. Dentre os cenários, foram avaliadas as seguintes variações: taxa de pacientes

novos testados, market share de incorporação de cetuximabe e inclusão do custo do teste de

mutação RAS.

Em dois destes cenários, as porcentagens de pacientes testados para mutação RAS

foram analisados considerando os valores de 50% e 75%. Os resultados foram apresentados

nas tabelas a seguir (Tabela 17 a Tabela 20).

TABELA 17. NÚMERO DE PACIENTES ELEGÍVEIS EM CENÁRIO DE 75% DE PACIENTES NOVOS TESTADOS.

Ano 2018 2019 2020 2021 2022

Pacientes com CCRm atendidos no SUS 15.368 16.448 17.528 18.608 19.688



Pacientes com doença restrita ao fígado 35% 35% 35% 35% 35%


Fonte: Demandante.

TABELA 18. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO – CENÁRIO DE 75% DE PACIENTES NOVOS TESTADOS.



atual: 100%

quimioterapia

R$21.316.560 R$22.814.835 R$24.313.111 R$25.811.387 R$27.309.662



Cetuximabe+

quimioterapia

R$52.321.802 R$64.295.468 R$75.885.275 R$84.472.376 R$89.375.751


Fonte: Demandante.

TABELA 19. NÚMERO DE PACIENTES ELEGÍVEIS EM CENÁRIO DE 50% DE PACIENTES NOVOS TESTADOS.

Ano 2018 2019 2020 2021 2022

Pacientes com CCRm atendidos no SUS 15.368 16.448 17.528 18.608 19.688



Pacientes com doença restrita ao fígado 35% 35% 35% 35% 35%


Fonte: Demandante.

TABELA 20. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO – CENÁRIO DE 50% DE PACIENTES NOVOS TESTADOS.



100% quimioterapia

R$14.211.040 R$15.209.890 R$16.208.741 R$17.207.591 R$18.206.442

Custo Total - Cenário projetado:

Market share

Cetuxicimabe+quimioterapia

R$34.881.202 R$42.863.645 R$50.590.183 R$56.314.917 R$59.583.834


Fonte: Demandante.

Com 75% dos novos pacientes sendo testados, o impacto orçamentário acumulado em

5 anos seria de 245 milhões de reais.

Considerando-se um cenário de 50% de novos pacientes sendo testados, o impacto

orçamentário em 5 anos seria equivalente a 163 milhões de reais.

Alteração do market share de incorporação de cetuximabe

Além disso, outras porcentagens de market share para o cenário de incorporação de

cetuximabe foram avaliados, iniciando-se com o valor de 10% até alcançar uma participação

de 50% no mercado (Tabela 21 e Tabela 22), cenário, este, considerado mais conservador do

que aquele apresentado no cenário base.

TABELA 21. ANÁLISE DE SENSIBILIDADE – MARKET SHARE CRESCENTE COM A INCORPORAÇÃO DE

CETUXIMABE.

Market share 2018 2019 2020 2021 2022

Quimioterapia 90% 80% 70% 60% 50%


Fonte: Demandante.

TABELA 22. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO – CENÁRIO DE MARKET SHARE CRESCENTE COM A

INCORPORAÇÃO DE CETUXIMABE.

Impacto

orçamentário

2018 2019 2020 2021 2022

Custo Total -

Cenário atual: 100%

quimioterapia

R$28.422.079 R$30.419.780 R$32.417.481 R$34.415.182 R$36.412.883

Custo Total -

Cenário projetado:

Market share

Cetuximabe +

quimioterapia

R$37.034.647 R$48.855.617 R$61.887.289 R$76.129.663 R$91.582.740

Impacto

orçamentário

R$8.612.567 R$18.435.837 R$29.469.808 R$41.714.481 R$55.169.857

Fonte: Demandante.

Com um market share iniciando em 10% até 50% em 5 anos, o impacto orçamentário

avaliado seria em torno de R$ 153 milhões em 5 anos.

Cenário – Substituição total da quimioterapia por cetuximabe (Market share equivalente a

100% a partir do primeiro ano após a incorporação)

Este cenário, considerado extremo, visa apresentar o impacto orçamentário resultante

da incorporação de cetuximabe ao SUS. Desta forma, assume-se que, a partir do primeiro ano

após a incorporação, todos os pacientes passariam a ser tratados automaticamente com

cetuximabe. Havendo, assim, a substituição total da quimioterapia para a população de

interesse. Os resultados deste cenário estão apresentados nas Tabela 23 e Tabela 24.

TABELA 23. ANÁLISE DE SENSIBILIDADE – SUBSTITUIÇÃO TOTAL DA QUIMIOTERAPIA POR

CETUXIMABE.

Market share 2018 2019 2020 2021 2022

Quimioterapia 0% 0% 0% 0% 0%


Fonte: Demandante.

TABELA 24. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO – CENÁRIO DE MARKET SHARE CRESCENTE COM A

INCORPORAÇÃO DE CETUXIMABE.

Impacto

orçamentário

2018 2019 2020 2021 2022


atual: 100%

quimioterapia

R$28.422.079 R$30.419.780 R$32.417.481 R$34.415.182 R$36.412.883


projetado: Market

share Cetuximabe +

quimioterapia

R$114.547.754 R$122.598.964 R$130.650.175 R$138.701.385 R$146.752.596

Impacto

orçamentário

R$86.125.674 R$92.179.184 R$98.232.694 R$104.286.203 R$110.339.713

Fonte: Demandante.

Considerando o cenário de substituição total da quimioterapia, seria apresentado um

impacto orçamentário incremental equivalente a R$ 491 milhões no período acumulado de 5

anos após a incorporação.

Cenário – Adição de custo do teste de mutação RAS

Apesar do comprometimento do proponente com o financiamento do teste RAS em

pacientes com CCRm e expressão do EGFR com doença limitada ao fígado, por meio de seu

programa de pacientes, um cenário adicional foi proposto para a determinação do impacto ao

orçamento da necessidade de financiamento do teste por meio do governo federal. Para este

cenário assumiu-se um custo médio de R$ 780 por teste, conforme levantamento apresentado

pelo proponente.

Uma estimativa de custo exclusivamente com o teste RAS está apresentada na Tabela

e indica um custo total, acumulado em 5 anos, que varia entre R$ 12 milhões e R$ 24 milhões,

de acordo com o volume de pacientes testados.

Ressalta que o proponente se compromete com este investimento, que, como será

visto na

Tabela , Tabela e Tabela , representam uma economia de aproximadamente 7% ao

SUS e pode ser assumido como um desconto indireto do mesmo montante em relação ao

custo total de aquisição do medicamento pelo governo federal.

TABELA 25. ESTIMATIVA DO CUSTO GLOBAL COM TESTE RAS.

2018 2019 2020 2021 2022

Pacientes com CCRm

atendidos no SUS

15.368 16.448 17.528 18.608 19.688

Pacientes com doença

restrita ao fígado

35% 35% 35% 35% 35%

Pacientes novos a serem

testados

Cenário 1 100% 100% 100% 100% 100%

Cenário 2 75% 75% 75% 75% 75%

Cenário 3 50% 50% 50% 50% 50%

Pacientes elegíveis ao

teste

Cenário 1 5.379 5.757 6.135 6.513 6.891

Cenário 2 4.034 4.318 4.601 4.885 5.168

Cenário 3 2.689 2.878 3.067 3.256 3.445

Custo total com teste

RAS

Cenário 1 R$ 4.195.360 R$ 4.490.239 R$ 4.785.118 R$ 5.079.997 R$ 5.374.876

Cenário 2 R$ 3.146.520 R$ 3.367.679 R$ 3.588.839 R$ 3.809.998 R$ 4.031.157

Cenário 3 R$ 2.097.680 R$ 2.245.120 R$ 2.392.559 R$ 2.539.998 R$ 2.687.438

Fonte: Demandante.

A INFLUÊNCIA DO CUSTO DO TESTE NO IMPACTO ORÇAMENTÁRIO FOI AVALIADA EM 3 CENÁRIOS CONSIDERANDO 100%, 75% E

50% DOS PACIENTES COM CCRM TESTADOS (

Tabela a Tabela ).

TABELA 26. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO – ADIÇÃO DE CUSTO DE TESTE MUTAÇÃO RAS, 100% DOS

NOVOS PACIENTES TESTADOS.



atual: 100%

quimioterapia

R$28.422.079 R$30.419.780 R$32.417.481 R$34.415.182 R$36.412.883



Cetuximabe +

quimioterapia

R$73.957.763 R$90.217.530 R$105.965.485 R$117.709.832 R$124.542.544


Fonte: Demandante.

Com a adição do custo de teste, o valor acumulado em cinco anos seria de

aproximadamente R$ 350 milhões (aumento de aproximadamente 7% em relação ao cenário

base).





100% quimioterapia

R$21.316.560 R$22.814.835 R$24.313.111 R$25.811.387 R$27.309.662



Cetuximabe +

quimioterapia

R$55.468.322 R$67.663.147 R$79.474.114 R$88.282.374 R$93.406.908


Fonte: Demandante.

A adição do custo de teste resultou em um impacto orçamentário de

aproximadamente R$ 263 milhões no total acumulado em 5 anos, em uma população

estudada de 75% de pacientes novos sendo testados (aumento de aproximadamente 7% em

relação ao cenário que considerou igual taxa de pacientes testados).





100% quimioterapia R$14.211.040 R$15.209.890 R$16.208.741 R$17.207.591 R$18.206.442



Cetuximabe +

quimioterapia

R$36.978.882 R$45.108.765 R$52.982.742 R$58.854.915 R$62.271.272


Fonte: Demandante.

Em uma população em que 50% dos pacientes novos são testados com o teste de

mutação RAS, o valor acumulado em cinco anos seria de R$ 175 milhões em 5 anos (aumento

de aproximadamente 7% em relação ao cenário que considerou igual taxa de pacientes

testados).

5. RECOMENDAÇÃO DE INCORPORAÇÃO EM OUTROS PAÍSES

O National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) deliberou a favor da

incorporação do cetuximabe no tratamento associado à quimioterapia, com restrições.

Cetuximabe em combinação com FOLFOX é recomendado para primeira linha de tratamento

de pacientes com CCRm apenas:

Em casos onde o tumor primário tenha sido ressecado ou é potencialmente operável;

A doença metastática é confinada ao fígado e é irressecável;

Os pacientes sejam saudáveis o suficiente para serem submetidos a uma cirurgia de

ressecção do tumor colorretal primário e para uma cirurgia hepática, se as metástases se

tornarem ressecáveis após tratamento com cetuximabe.

Cetuximabe em combinação com FOLFIRI é recomendado para primeira linha de tratamento

de pacientes com CCRm apenas:

Em casos onde o tumor primário tenha sido ressecado ou é potencialmente operável;

A doença metastática é confinada ao fígado e é irressecável;

Os pacientes sejam saudáveis o suficiente para serem submetidos a uma cirurgia de

ressecção do tumor colorretal primário e para uma cirurgia hepática, se as metástases se

tornarem ressecáveis após tratamento com cetuximabe;

O paciente é incapaz de tolerar ou é contraindicado à oxaliplatina.

Disponível em: https://www.nice.org.uk/guidance/ta242/chapter/1-Guidance#preview/about-

this-guidance

A agência escocesa Scottish Medicines Consortim (SMC) avaliou a incorporação e

aprovou a utilização do cetuximabe apenas para pacientes com CCR metastático RAs selvagem,

em combinação com quimioterapia baseada em irinotecano ou oxaliplatina, em primeira linha

de tratamento. Disponível em:

https://www.scottishmedicines.org.uk/SMC_Advice/Advice/1012_14_cetuximab_Erbitux/cetu

ximab_Erbitux

6. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO

Alguns medicamentos estão em fase de desenvolvimento clínico para o tratamento do

câncer colorretal (Quadro 4). Essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado

pela Anvisa para essa indicação.

As alternativas terapêuticas para câncer colorretal que estão no horizonte tecnológico

são:

Quadro 4 – Medicamentos potenciais para câncer colorretal

Nome do Princípio ativo

Mecanismo de ação Via de administração

Estudos clínicos/ indicação

Aprovado para

câncer colorretal

Ácido acetilsalicílico

Inibidor das prostaglandinas Oral Fase 3a (cc) -

Anlotinibe Inibidor do receptor tirosina quinase, com alvo em VEGFR tipos 2 e 3

Oral Fase 2/3b (ccm) -

https://www.nice.org.uk/guidance/ta242/chapter/1-Guidance#preview/about-this-guidance

https://www.nice.org.uk/guidance/ta242/chapter/1-Guidance#preview/about-this-guidance

https://www.scottishmedicines.org.uk/SMC_Advice/Advice/1012_14_cetuximab_Erbitux/cetuximab_Erbitux

https://www.scottishmedicines.org.uk/SMC_Advice/Advice/1012_14_cetuximab_Erbitux/cetuximab_Erbitux

APDC (célula dendrítica pulsada por antígeno)

Vacina de célula dendrítica Intravenosa Fase 3c (ccm) -

Atezolizumabe (Tecentriq®)

Anticorpo monoclonal anti-PD-L1

Intravenosa Fase 3 b

(ccm) -

Binimetinibe (MEK-162)

Inibidor da proteína quinase MEK 1/2

Oral Fase 3a (ccm) -

Brivanibe alaninato

Inibidor do receptor tirosina quinase VEGFR tipo 2

Oral Fase 3d (ccm)

Cobimetinibe (Cotellic®)

Inibidor da proteína quinase MEK 1

Oral Fase 3 b

(cc) -

Donafenibe tosilato

Inibidor de vários receptores da tirosina quinase


Encorafenibe Inibidor da proteína quinase Raf B


Endostatina recombinante humana (Endostar®)

Endostatina recombinante humana

Intravenosa Fase 3a (cca) -

Erlotinibe (Tarceva®)

Inibidor do receptor tirosina quinase EGFR

Oral Fase 3 d

(ccm) -

Famitinibe L-malato

Inibidor de vários receptores tirosina quinase

Oral Fase 3 b

(ccm) -

Fruquintinibe Inibidor do receptor da VEGFR

Oral Fase 3 d

(ccm)

Imprime PGG® Polímero de beta-glucano imunomodulador

Intravenosa Fase 3 d

(cc) -

Lefitolimode (MGN1703)

Agonista de TLR-9 Subcutânea Fase 3 b

(ccm) -

Masinitibe Inibidor de vários receptores tirosina quinase


Napabucasin Inibidor de vários alvos de células cancerígenas


Nintedanibe Inibidor de vários receptores tirosina quinase

Oral Fase 3d (ccm) -

Pembrolizumabe (Keytruda®, MK-3475)

Anticorpo monoclonal humanizado. Bloqueia o receptor PD-1

Intravenosa Fase 3 a

(cca) - FDA (2017) - cc

Raltitrexed (Tomudex®)

Inibidor da timidilato sintase Intravenosa Fase 3 a

(ccm no fígado)

Fase 4 a

(ccm no

-

fígado)

Ramucirumabe (Cyramza®)

Inibidor do receptor tirosina quinase VEGFR tipo 2


(cc) - FDA (2015) - ccm

- EMA (2016) - ccm

Talaporfin Fotossensibilizador estimulante da apoptose com efeitos vasculares


(ccm no fígado)

-

Tegafur + gimeracil + oteracil potássio (Teysuno®)

Tegafur: pró-droga de 5-FU

Gimeracil: evita a degradação do 5-FU

Oteracil: reduz a atividade do 5-FU

Oral Fase 3 d (cc)

Fase 3 b

(ccm)

-

UFT (Tegafur + Uracil)

Tegafur: pró-droga de 5-FU

Uracil: melhora a atividade antitumoral de 5-FU

Oral Fase 3 d

(cc e ccm) -

18C3 (anticorpo anti-IL-1 alfa, Xilonix

TM)

Anticorpo anti-1L-1alfa Intravenosa Fase 3 d

(ccm) -

Fontes: CortellisTM

da Thomson Reuters; www.clinicaltrials.gov; www.ema.europa.eu; www.anvisa.gov.br. Atualizado em: 10/08/2017.

Legenda: cc – câncer colorretal; ccm – câncer colorretal metastático; cca – câncer colorretal avançado; 5-FU – 5-fluorouracilo; VEGFR – receptor do fator de crescimento endotelial vascular; PD-L1 – ligante de morte celular programada-1; MEK – proteína quinase ativada por mitógenos; EGFR – receptor do fator de crescimento epidermal; TLR-9 – receptor tipo toll-like-9; PD-1 – receptor de morte celular programada-1; EMA – European Medicines Agency; FDA – U.S. Food and Drug Administration; Anvisa – Agência Nacional de Vigilância Sanitária.

a O estudo está recrutando pacientes;

b O estudo está em andamento, mas não está recrutando pacientes;

c O estudo não está aberto para recrutamento de pacientes;

d O estudo está concluído.

7. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Considerando a pergunta de pesquisa formulada para essa submissão, é escassa a

evidência de benefício do tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático RAS

selvagem, com cetuximabe em adição ao esquema quimioterápico FOLFIRI ou FOLFOX. Trata-

se de dados de eficácia e segurança provenientes de um ECR de fase II, unicêntrico e de baixa

qualidade metodológica.

http://www.ema.europa.eu/

http://www.anvisa.gov.br/

O principal desfecho avaliado foi a taxa de ressecção de metástases hepáticas,

inicialmente irressecáveis. O estudo demonstrou que a utilização de cetuximabe em adição ao

esquema terapêutico quimioterápico, quem vem sendo utilizado na última década,

proporcionou que um número maior de pacientes fossem submetidos à ressecção com

intenção curativa, estatísticamente significante. Também ocorreu um aumento na sobrevida

global e na sobrevida livre de progressão, na população tratada com cetuximabe, quando

avaliada a população por intenção de tratar (ITT). No entanto quando considerados apenas os

pacientes submetidos à cirurgia, que alcançaram a ressecção R0, 18 pacientes no grupo A e 5

pacientes no grupo B, para os mesmos defechos, não houve significância estatística entre os

grupos. Ademais, 12 dos 18 pacientes tratados, apresentaram recidivas.

Foi apresentada uma avaliação de custo-efetividade da adição de cetuximabe à

quimioterapia em pacientes com CCRm RAS selvagem com doença limitada ao fígado, em

primeira linha de tratamento que apresentou RCEI de R$ 56.750 por ano de vida ganho

quando comparado à quimioterapia isolada. O demandante propõe a criação de uma APAC

exclusiva para estes pacientes, com duração de 6 meses.

A análise de impacto orçamentário estimou um valor acumulado adicional, superior a

R$ 326 milhões em cinco anos após a incorporação de cetuximabe. Foi realizada análise de

sensibilidade que avaliou diferentes cenários de market share para a incorporação de

cetuximabe. De um cenário conservador, onde a tecnologia seria utilizada por 50% dos

pacientes em tratamento, em 5 anos, à um cenário extremo incluíndo 100% dos pacientes, o

valor adicional do impacto orçamentário pode variar de R$ 153 milhões a R$ 491 milhões em

cinco anos.

O horizonte tecnológico apresenta grande número de tecnologias que vem sendo

estudadas para o tratamento do câncer colorretal, com diferentes mecanismos de ação e

diferentes vias de administração, inclusive oral.

8. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC

O plenário da CONITEC esclareceu a dinâmica do tratamento oncológico, onde o

procedimento APAC de tratamento do câncer de cólon e reto não inviabiliza o uso do

medicamento cetuximabe por pacientes no âmbito do SUS. O esquema de tratamento deve

ser definido pelo médico em conjunto com o paciente, conforme protocolo do serviço de

saúde assistencial. O valor de reembolso será o valor proposto para as APACs disponíveis para

o tratamento do CCRm.

Não há a necessidade de criação de um novo procedimento APAC específico para a

incorporação do cetuximabe em associação com os esquemas quimioterápicos utilizados no

SUS para o tratamento do câncer colorretal metastático RAS selvagem com doença limitada ao

fígado em primeira linha de tratamento.

A CONITEC em sua 59ª reunião ordinária realizada nos dias 30 e 31 de agosto de 2017,

recomendou preliminarmente a não incorporação do cetuximabe para pacientes com CCRm

RAS selvagem com doença limitada ao fígado em primeira linha de tratamento.

A matéria será disponibilizada em Consulta Pública.

9. REFERÊNCIAS

1. INCA (Instituto Nacional do Câncer). Cancer colorretal. Disponível em:

http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/colorretal/tratamen

to

2. Ministério da Saúde (Brasil). Secretaria de Atenção à Saúde. Diretrizes Diagnósticas e

Terapêuticas do Câncer do Cólon e Reto. Brasília: Ministério da Saúde; 2014. 356 p. Portaria

SAS/MS nº 958 de 26 de setembro de 2014; Disponível em:

http://conitec.gov.br/index.php/protocolos-e-diretrizes.

http://conitec.gov.br/images/Artigos_Publicacoes/ddt_Colorretal__26092014.pdf

3. Ministério da Saúde (Brasil). Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva

(INCA). Estimativa 2016 - Incidência de câncer no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde; 2016.

124 p.

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40 anos - experiência em cinco anos. Rev Bras Coloproctol. 2006;26(2):156–61.

6. Deans GT, Patterson CC, Parks TG, Spence R a, Heatley M, Moorehead RJ, et al. Colorectal

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influenciam o prognóstico do carcinoma colorretal. Arq Gastroenterol. 2002;39(3):163–72.

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9. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-tieulent J, Jemal A. Global Cancer Statistics, 2012.

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liver metastases from colorectal cancer with hepatic artery infusion of combined

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survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III

colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):3109-16.

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colorectal liver metastases: a systematic review. Colorectal Dis. 2011;13(9):e252-65.

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plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited

metastases. J Clin Oncol. 2013;31(16):1931–8.

33. Ye LC, Wei Y, Zhu DX, Chen T, Xu J. Impact of early tumor shrinkage on clinical outcome in

wild-type-KRAS colorectal liver metastases treated with cetuximab. J Gastroenterol

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neoadjuvant FOLFOX6 plus cetuximab in patients with colorectal cancer and unresectable

liver-only metastasis. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(1):223–30.

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de Saúde (TABNET) [Internet]. 2015. Diponível em:

http://www2.datasus.gov.br/DATASUS/index.php?area=

36. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatítica (IBGE). Tábua de mortalidade [Internet]. 2012.

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37. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatítica (IBGE). Pesquisa de Orçamentos Familiares

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38. Merck S.A. Erbitux (cetuximabe) [Bula]. Rio de Janeiro; 2014. p. 1–20.

39. Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, Fong Y, Kornprat P, Gonen M, et al. Actual 10-

year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol.

2007;25(29):4575–80.

10. ANEXOS

10.1. Anexo 1 - Estratégias de busca realizada pelo demandante da solicitação.

PUBMED

ESTRATÉGIA 1 - BUSCA SENSIBILIZADA (RS + ECR)

((((("Colorectal Neoplasms"[Mesh] OR "Neoplasms, Colorectal" OR "Colorectal Neoplasm" OR "Neoplasm,

Colorectal" OR "Colorectal Tumors" OR "Tumor, Colorectal" OR "Tumors, Colorectal" OR "Colorectal Carcinoma" OR

"Carcinoma, Colorectal" OR "Carcinomas, Colorectal" OR "Colorectal Carcinomas" OR "Colorectal Cancer" OR

"Cancer, Colorectal" OR "Cancers, Colorectal" OR "Colorectal Cancers")) AND (“secondary" [Subheading] OR

“Metastatic” OR "Neoplasm Metastasis"[Mesh] OR “Metastases, Neoplasm” OR “Neoplasm Metastases” OR

“Metastasis” OR “Metastases” OR “Metastasis, Neoplasm”)) AND ("cetuximab" [Supplementary Concept] OR "IMC

C225" OR "IMC-C225" OR "MAb C225" OR "C225" OR "Erbitux"))) AND (((search*[tiab] OR review[pt] OR meta-

analysis[pt] OR meta-analysis[tiab] OR meta-analysis[Mesh]) OR (randomized controlled trial[pt]) OR (controlled

clinical trial[pt]) OR ("Randomized Controlled Trials as Topic"[Mesh]) OR ("random allocation"[Mesh]) OR ("double-

blind method"[Mesh]) OR ("single-blind method"[Mesh]) OR (clinical trial[pt]) OR ("clinical trials as topic"[Mesh]) OR

("Controlled Clinical Trials as Topic"[Mesh]) OR (“clinical trial”[tw]) OR ((singl*[tw] OR doubl*[tw] OR trebl*[tw] OR

tripl*[tw]) AND (mask*[tw] OR blind*[tw])) OR ((“placebos”[Mesh]) OR placebo*[tw] OR random*[tw] OR

(“research design”[mh:noexp]) OR (“comparative study”[pt]) OR (“evaluation studies as topic”[Mesh]) OR

“evaluation studies”[pt] OR ("Drug Evaluation"[Mesh]) OR (“follow-up studies”[Mesh]) OR (“prospective

studies”[Mesh]) OR (“multicenter study” [pt]) OR control*[tw] OR prospectiv*[tw] OR volunteer*[tw]) NOT

((“animals”[Mesh]) NOT (“humans”[Mesh]))))

Resultado: 697 títulos

ESTRATÉGIA 2 - BUSCA ECONÔMICA

((("Colorectal Neoplasms"[Mesh] OR "Neoplasms, Colorectal" OR "Colorectal Neoplasm" OR "Neoplasm, Colorectal"

OR "Colorectal Tumors" OR "Tumor, Colorectal" OR "Tumors, Colorectal" OR "Colorectal Carcinoma" OR

"Carcinoma, Colorectal" OR "Carcinomas, Colorectal" OR "Colorectal Carcinomas" OR "Colorectal Cancer" OR

"Cancer, Colorectal" OR "Cancers, Colorectal" OR "Colorectal Cancers")) AND (“secondary" [Subheading] OR

“Metastatic” OR "Neoplasm Metastasis"[Mesh] OR “Metastases, Neoplasm” OR “Neoplasm Metastases” OR

“Metastasis” OR “Metastases” OR “Metastasis, Neoplasm”)) AND ("cetuximab" [Supplementary Concept] OR "IMC

C225" OR "IMC-C225" OR "MAb C225" OR "C225" OR "Erbitux") AND ((Economics) OR ("costs and cost analysis") OR

(Cost allocation) OR (Cost-benefit analysis) OR (Cost control) OR (Cost savings) OR (Cost of illness) OR (Cost sharing)

OR ("deductibles and coinsurance") OR (Medical savings accounts) OR (Health care costs) OR (Direct service costs)

OR (Drug costs) OR (Employer health costs) OR (Hospital costs) OR (Health expenditures) OR (Capital expenditures)

OR (Value of life) OR (Exp economics, hospital) OR (Exp economics, medical) OR (Economics, nursing) OR

(Economics, pharmaceutical) OR (Exp "fees and charges") OR (Exp budgets) OR ((low adj cost).mp.) OR ((high adj

cost).mp.) OR ((health?care adj cost$).mp.) OR ((fiscal or funding or financial or finance).tw.) OR ((cost adj

estimate$).mp.) OR ((cost adj variable).mp.) OR ((unit adj cost$).mp.) OR ((economic$ or pharmacoeconomic$ or

price$ or pricing).tw.))


LILACS

ESTRATÉGIA 1 - BUSCA SIMPLES

("Colorectal neoplasms" OR "Neoplasias Colorrectales" OR "Neoplasias colorretais") AND ("cetuximab" OR

"Erbitux")


ESTRATÉGIA 2 - BUSCA ECONÔMICA

("Colorectal neoplasms" OR "Neoplasias Colorrectales" OR "Neoplasias colorretais") AND ("cetuximab" OR

"Erbitux") AND (mh:economia OR economía OR economics OR mh:"Custos e Análise de Custo" OR "Costos y Análisis

de Costo" OR "Custos e Análise de Custo" OR "Costs and Cost Analysis" OR mh:"Análise Custo-Benefício" OR

"Análise Custo-Benefício" OR "Análisis Costo-Beneficio" OR "Cost-Benefit Analysis" OR "Cost Effectiveness" OR

"Cost-Benefit Data" OR "Costo Efectividad" OR "Datos de Costo-Beneficio" OR "Custo-Efetividade" OR "Dados de

Custo-Benefício" OR mh:"Controle de Custos" OR "Controle de Custos" OR "Control de Costos" OR "Cost Control"

OR "Cost Containment" OR "Contenção de Custos" OR "Contención de Costos" OR mh:"Redução de Custos" OR

"Redução de Custos" OR "Ahorro de Costo" OR "Cost Savings" OR mh:"Efeitos Psicossociais da Doença" OR "Costo

de Enfermedad" OR "Cost of Illness" OR "Burden of Illness" OR "Burden of Disease" OR "Burden of Diseases" OR

"Disease Costs" OR "Ônus da Doença" OR "Carga da Doença" OR "Carga das Doenças" OR "Fardo da Doença" OR

"Fardos Relativos à Doença" OR "Custos da Doença" OR "Custo da Doença para o Paciente" OR "Peso da Doença"

OR mh:"Custo Compartilhado de Seguro" OR "Custo Compartilhado de Seguro" OR "Seguro de Costos Compartidos"

OR "Cost Sharing" OR mh:"Dedutíveis e Cosseguros" OR "Deducibles y Coseguros" OR "Deductibles and

Coinsurance" OR Coinsurance OR Cosseguros OR Coseguro OR mh:"Poupança para Cobertura de Despesas Médicas"

OR "Ahorros Médicos" OR "Medical Savings Accounts" OR mh:"Custos de Cuidados de Saúde" OR "Costos de la

Atención en Salud" OR "Health Care Costs" OR "Medical Care Costs" OR "Treatment Costs" OR "Custos de Cuidados

Médicos" OR "Custos de Tratamento" OR "Costos de la Atención Médica" OR "Costos del Tratamiento" OR

mh:"Custos Diretos de Serviços" OR "Costos Directos de Servicios" OR "Direct Service Costs" OR mh:"Custos de

Medicamentos" OR "Costos en Drogas" OR "Drug Costs" OR "Custos de Medicamentos" OR mh:"Custos de Saúde

para o Empregador" OR "Costos de Salud para el Patrón" OR "Employer Health Costs" OR mh:"Custos Hospitalares"

OR "Costos de Hospital" OR "Hospital Costs" OR "Custos Hospitalares" OR mh:"Gastos em Saúde" OR "Gastos en

Salud" OR "Health Expenditures" OR Gastos OR mh:"Gastos de Capital" OR "Capital Expenditures" OR "Gastos de

Capital" OR mh:"valor da vida" OR "Valor de la Vida" OR "Value of Life" OR "Economic Value of Life" OR "Valor

Econômico da Vida" OR "Avaliação Econômica da Vida" OR "Evaluación Económica de la Vida" OR "Valor Económico

de la Vida" OR "Valoración Económica de la Vida" OR mh:"Economia da Enfermagem" OR "Economía de la

Enfermería" OR "Nursing Economics" OR mh:Farmacoeconomia OR Farmacoeconomia OR "Economía Farmacéutica"

OR "Pharmaceutical Economics" OR Pharmacoeconomics OR "Economia em Farmácia" OR "Economia da Farmácia"

OR "Economia da Farmacologia" OR "Economia Farmacêutica" OR Farmacoeconomía OR mh:"Honorários e Preços"

OR "Honorarios y Precios" OR "Fees and Charges" OR charges OR price$ OR preço OR preços OR Cobros OR Custos

OR Custo OR cargos OR mh:Orçamentos OR Orçamento OR Presupuestos OR Budgets OR "Budgetary Control" OR

"Controle Orçamentário" OR "Control Presupuestario")


CRD


((Colorectal Neoplasms) AND (Metastatic OR Metastasis)) AND (cetuximab OR erbitux)

Resultados: 45 títulos

COCHRANE


(("colorectal cancer") and ("cetuximab" OR "erbitux"))

Resultados: 17 revisões completas

10.2. Anexo 2. Fluxograma de seleção de estudos de eficácia e segurança, do

demandante da solicitação.

Documents

Cetuximabe para o tratamento do câncer colorretal ...conitec.gov.br/images/Relatorios/2017/Relatorio_Cetuximabe_cancer... · A estrutura de funcionamento da ... exclusão ou alteração