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Química Farmacêutica

Custódia Fonseca2º Semestre, 2005/2006

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ProgramaIntrodução: definições, classificação de fármacos, formulação dos medicamentosDescoberta e desenvolvimento de novos fármacos;

Design de fármacosPercurso dos fármacos no corpo humano

Vias de administraçãoDistribuição do fármaco: barreiras internas e externasMetabolismoEliminação

Pro-fármacosNeurotransmissores como alvo

Sistema nervoso simpáticoSistema nervoso parassimpático

Agentes anti-microbianos e antibióticosAgentes anti-fúngicosQuimioterapia antiviralAspirina e analgésicos e seus semelhantesEsteróides

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BibliografiaG. L. Patrick, “An Introduction to Medicinal Chemistry”, 2nd Edition, Oxford University Press, Oxford, 2001

J. Saunders, “Top Drugs, Top Synthetic Route”, Oxford Science Publications, Oxford, 2000

T. Nogrady e D. F. Weaver; “Medicinal Chemistry, A Molecular and BiochemicalApproach”, 3rd Edition, Oxford University Press, 2005.

H. Lüllmann et al, “Color Atlas of Pharmacology”, Thieme, Stuttgart, 2000

C. R. Ganellin and S.M. Roberts, “Medicinal Chemistry” 2nd Edition,AcademicPress, London, 1993

R. B. Silverman, “Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, Academic Press, London, 1992

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Avaliação

50% Apresentação oral de uma monografia;

50% Frequência;

Para ser admitido a exame é necessário ter nota

positiva (superior ou igual a 10) na apresentação

oral;

Nota final no exame = 70% nota do exame + 30%

da apresentação oral.

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Qual o objectivo do estudo destes tópicos?

Conhecimentos úteis para uma futura

carreira na indústria farmacêutica, aos vários

níveis:

Produção (síntese e análise de compostos)

Controle de qualidade

Marketing e comercialização de medicamentos

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DefiniçõesQuímica Farmacêutica: É a ciência que procura descobrir e desenvolver

(design) novos químicos que possam ser úteis como medicamentos.

Pode envolver a síntese, estudo da relação entre a estrutura e actividade

biológica podendo elucidar a interacção entre o composto e o sítio alvo.

Utiliza conhecimentos de química, bioquímica, biologia celular e farmacologia.

Medicamento: conjunto de substâncias nem todas fisiologicamente activas,

reunidas pelo farmacêutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente

que pode curá-lo ou pelo menos minorar-lhe o sofrimento. As substâncias

fisiologicamente activas que entram na constituição dos medicamentos designam-

se por substância, ou droga (medicinais), ou fármaco ou principio activo.

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O fármaco torna-se medicamento após a formulação adequada (i.e. a forma de dosagem)

Existem:

Formas de dosagem de aplicação oral, ocular e

nasal

Formas de dosagem de aplicação parenteral (via

parentérica; injectáveis), pulmonar, rectal ou

vaginal e cutânea.

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Formulação do medicamento (ex: comprimido)

Principio activo

Diluente: dextroxe, celulose ou lactose

Ligante: gelatina, amido, alginato de sódio

Lubrificante: óleo vegetal, glicol de polietileno

Agente molhante: detergente

Desintegrante: amido, ácido alginico

Corante e adoçante

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Classificação dos medicamentos

Por efeito farmacológico: Ex: analgésicos; anti-psicóticos; anti-

hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, etc.

Por estrutura química: têm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas,

barbitúricos, opiáceos, esteróides, catecolaminas, etc.

Por sitio alvo: são compostos que atingem o mesmo sistema no corpo,

usualmente envolvem um mensageiro químico; ex: anti-histaminico,

colinergico, etc.

Por sitio de acção: são agrupados de acordo com enzima ou receptor com

o qual interagem.

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Descoberta e Desenvolvimento de Fármacos

IntroduçãoAntes do Século XX a medicina consistia em ervas e poções. A partir do meio do secXIX houve esforços no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu a indústria farmacêutica.

A passa a haver um esforço no sentido de sintetizar os princípios activos isolados e inclusivé melhorá-los.

Existe um método pela qual se desenvolve e descobre um fármaco mas continua a haver uma componente importante de tentativas e erros envolvidos no processo.

O mecanismo de actuação do fármaco a nível molecular é pouco conhecido e a pesquisa dos fármacos centra-se no composto condutor, que é o principio activo isolado na natureza.

Na investigação recente dado o avanço do conhecimento de como o corpo funciona a nível molecular e celular, é possível identificar o possível alvo e depois desenhar o fármaco que vai interagir com ele. A investigação é agora orientada pelo alvo.

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Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um fármaco

1. Escolha da doença

2. Escolha do alvo do fármaco

3. Identificar os bioensaios

4. Encontrar o composto condutor

5. Isolar e identificar o composto condutor se necessário

6. Determinar a sua estrutura

7. Identificar a relação entre a actividade e a estrutura (SARs)

8. Identificar o farmacoforo

9. Melhorar as interacções com o alvo

10. Melhorar as propriedades farmacocinéticas

11. Estudo do metabolismo do farmaco

12. Fármaco é patenteado

13. Testes de toxicidade

14. Processo de design e manufacturarão

15. Ensaios clínicos

16. Mercado do medicamento

17. Fazer dinheiro

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Escolha da doença

A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo

fármaco ou em melhorar os já existentes;

Os projectos de investigação tendem a ser direccionados a

fármacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se

centra o poder económico;

As doenças mais em voga são: enxaquecas, depressões,

úlceras, obesidade, gripe, cancro e doenças cardiovasculares.

Actualmente a malária também é uma doença alvo de

investigação devido ao turismo para sítios exóticos.

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Escolha do alvo do fármaco

Definir se o alvo é um enzima, ou ácido nucleico ou um receptor e

depois desenhar uma molécula para o receptor ou o inibidor para a

proteína.

Exemplo do Prozac (fluoxetina) inibe a remoção da

serotonina. Esta descoberta foi feita ao acaso.

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Descoberta dos sítios alvos das drogas

No passado, a descoberta dos sítios alvos era feita depois da acção do

fármaco. A sua descoberta dependia da descoberta do fármaco primeiro. Hoje

em dia isto não acontece;

Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo.

Caspases são responsáveis pela hidrólise de proteínas (envolvidas na

reparação e regulação do ciclo celular) celulares e têm um a papel importante

na inflamação e na morte das células. Agentes que promovem a actividade

destas enzimas podem ser importantes no tratamento do cancro, doenças

autoimunes e infecções virais. Agentes que as inibem são importantes nas

doenças degenerativas e após enfartes.

Ex2: Escolher o alvo especifico para a espécie: Ex: parede celular nas bactérias

(penicilina); flagelo no protozoário que causa a doença do sono; enzimas são

estruturalmente diferentes no homem e nos micróbios.

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Identificar os bioensaios

Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar

conclusões, dado que elevado número de compostos vão ser

analisados.

Os testes podem ser

in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou

in vivo (em animais).

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Testes in vivo

Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas

observáveis. Esse animal é depois tratado com o fármaco em estudo

com o objectivo de aliviar os sintomas;

Nos animais transgénicos usados nestes testes parte dos seus genes

são substituídos por genes humanos. São normalmente ratos. Estes

ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou

alternativamente pode tornar-se susceptível a uma doença particular

(ex: cancro do mama). Os fármacos são então testados.

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1. É lento e causa sofrimento do animal;

2. Problemas de farmacocinética

3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e

difíceis de racionalizar;

4. Resultados diferentes podem ser observados em

diferentes animais; exemplo ester metil penicilina

que são hidrolisados no rato produzindo penicilina

activa mas não são hidrolisados no coelho nem no

cão ou homem.

Desvantagens dos testes in vivo:

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Testes in vitro

São usados tecidos específicos, células ou enzimas.

Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima;

Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam na sua

superfície o receptor. Ex: broncodilatores são testados no músculo liso

traqueal para ver se há contracção;

A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a

marcação radioactiva do fármaco.

Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso

em células de levedura ou de Escherichia Coli ou em células tumorais.

Ex foi protease do HIV.

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Validade dos testes

Por vezes é clara e inequívoca;

Como testar um psicofarmaco? Usando o seu receptor em

testes in vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos

teste clínicos.

A robótica e a mini monitorização dos testes in vitro tem

permitido testar um grande número de compostos. É um método

de pesquisa rápida (HTS). O efeito monitorizado pode ser

crescimento das células, reacção catalisada por uma enzima

que causa uma mudança de cor, deslocamento de ligandos

radioactivos dos receptores.

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Uso do RMN

Pequenas moléculas têm um tempo de relaxamento longo

enquanto as grandes moléculas como as proteínas têm um

tempo de relaxamento pequeno;

Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do fármaco, depois

a proteína é adicionada e faz o espectro novamente de tal modo

que os sinais da proteína não é detectado. Se o fármaco não se

ligar à proteína então o seu RMN é detectado. Se o fármaco se

ligar à proteína não é possível detecta-lo.

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Vantagens no uso de RMN

1. É possível pesquisar muitas (~1000) moléculas por dia;

2. Detecta ligações muito fracas; o que permite depois o melhoramento da molécula de modo a obter ligações mais fortes;

3. É complementar ao método de pesquisa rápida (HTS);

4. A pesquisa pode ser feita numa proteína nova sem sabermos qual a sua função.

Desvantagem: é o facto de ser necessário quantidades de proteína superior a 200 mg.

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É o composto que tem a actividade farmacológica desejada. Existem várias formas de o descobrir:

1. Por pesquisa na natureza

2. Medicina tradicional

3. Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados

4. Farmacos existentes

5. Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador

6. Síntese combinatorial

7. Design de substâncias pelo computador

8. Por acaso

Descoberta do composto condutor

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• Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura complexa e

muitas vezes completamente nova. É difícil de sintetizar sendo

necessário a sua extracção a partir da fonte natural - o processo

é lento e caro. É vantajoso a síntese de análogos mais simples.

Ex: anti-malária artemisinina tem um núcleo trioxano muito

instável.

Por pesquisa na natureza

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Compostos condutores extraídos das plantas

Temos vários: morfina, cocaína, digitálicos, quinina, tubocurarina, nicotina,

muscarina, etc. Alguns são usados como fármacos (morfina e quinina)

enquanto outros são usados como base para a síntese de outros fármacos

(anestésicos locais). Recentemente temos o taxol (anti-cancerigeno)

extraído árvore de teixo e a artemisinina (anti-malária) a partir da uma

planta chinesa.

Taxol

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Compostos sintetizados por bactérias e fungos

São normalmente utilizados como antibióticos.

Excepção para

Asperlicina isolado do Aspergillus alliaceus

que é antagonista da hormona péptida

chamada a colecistoquinina que está

envolvida no controle do apetite. Esta

hormona actua como neurotransmissor no

cérebro e parece estar envolvida nos ataques

de pânico.

Levostatina faz baixar o colesterol e

ciclosporina é usado como supressor da

resposta imunitária a quando dos

transplantes.

NH

NN

O

O

OH

NHN

O

H3C

OH

H

O

O

HO

HCH3

H3C

O

CH3

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Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos com

propriedades anti-inflamatórias, anti-virais a anti-cancerígenas.

A curacina A é obtida do cianobacterium marinho tem

actividade anti-tumoral.

Compostos do mundo marítimo

SN

H HCH3

OMe

CH3

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Compostos de origem animal

Série de antibióticos péptidos são extraídos da pele de

sapo africano;

Epibatidina (analgésico potente) é obtida de extractos

de pele de sapo Equatoriano venenoso.

HN

N

Cl

H

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Venenos e toxinasTeprotido extraído de uma cobra venosa do Brasil foi usado como

composto condutor para os medicamento antihipertensivos como o

cilazapril e captopril.

Toxina do Clostridium botulinium é responsável pelo

envenenamento (botulismo) contudo é usado em tratamento de

beleza (evita os espasmo do músculo).

Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-ProN

N

CO2HONH

Ph

EtO2CN

CO2HOHS

H3C

Teprotide Cilazapril Captopril

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Medicina tradicional

Ruibarbo tem propriedades laxativas devido à presença de

antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor no

design do Danthron.

Ópio já era conhecido no Egipto antigo;

Reserpina obtida da árvore da cobra na Índia;

Salicina obtida da árvore do salgueiro;

Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval;

Arbusto de coca obtêm-se a cocaína.

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Novos fármacos a partir dos já existentes

1. Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas

com a patente, mas mantendo ou aumentando a

actividade terapêutica. Exs:.

NN

CO2HONH

EtO2CN

CO2HOHN

NH2

EtO2CN

CO2HONH

H3C

EtO2C

Cilazapril (Roche) Lisinopril (Merck)Enapril (Merck)

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Novos fármacos a partir dos já existentes (cont.)

Melhorando os efeitos secundários e eliminando a actividade biológica principal.

Ex sulfonamidas além da actividade antibacteriana tem actividade hipoglicémia, pelo que são

usadas no tratamento dos diabetes; é o caso da tolbutamida.

Similarmente foi desenvolvido a clorotiazida a partir da sulfonamida que é um diurético.

Cloropromazida (usado na psiquiatria como neuroléptico) obtida a partir da prometazina (anti

histamina com efeitos secundários sedativos).

H3C SO2NHCONH(CH2)3CH3Tolbutamida

(anti-diabético)

NH2

SO2NH2

Sulfanilamida

SO2

NH

NCl

H2NO2S

Clorotiazida(diurético) (diurético)

N

S

NMe2

H3C

Prometazina

N

SCloropromazina

Me2N

Cl(anti-histaminico, c/ efeito sedativo)

(efeito neuroléptico)

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Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o

ponto de partida para o desenvolvimento do β-agonistas

adrenergicos como o salbutamol e dobutamina;

Novos fármacos que mimetizam os ligandos naturais

HO

HO

NHROHH

R = H, NoradrenalinaR = Me, Adrenalina

HO

HO

HN

CH3

OH

Dobutamina

HOH2C

HO

HN CH3

CH3CH3

OH

Salbutamol

Usado no choque cardiogénico:Falha do bombeamento cardíaco, com hipotensão

Usado no tratamento daasma

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1. Gás mostarda usado na 2ª guerra mundial, é usado na leucemia

uma vez mata as células brancas do sangue;

2. Trabalhadores na indústria de explosivos usam o TNT que causa

dilatação dos vaso sanguíneos. Fármacos foram densolvidos no

tratamento da angina de peito.

3. Trabalhadores na indústria da borracha: dissulfiram evita a

oxidação normal do álcool, sendo portanto usado no tratamento

do alcoolismo crónico.

Descobertas por acaso

ClS

Cl

N SS NH3C

H3C

S

S

CH3

CH3

Dissulfiram

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Practolol que é antagonista β-adrenergico do coração, tem um grupo amida que o torna hidrofilico

impedindo-o de entrar no cérebro.

Viagra também foi descoberto por acaso num projecto tinha como objectivo o desenvolvimento de

farmacos para o coração.

Clonidina era usada como vasoconstritor nasal e nas espumas de barbear, tornou-se num

importante anti-hipertensivo.

Isoniazida inicialmente usado como agente antituberculose, é hoje usado como inibidor da

monoamina oxidase no tratamento da depressão.

Cloropromazina sintetisado como anti-histaminico no choque ciruurgico. Foi testado em doentes

maniaco depressivos onde tem um efeito tranquilizante na esquizofrenia.

Imipramina sintetizado como análogo à cloropromazina é usado para aliviar a depressão. Deu

origem a uma serie de compostos chamados antidepressantes triciclicos.

Aminoglutetimida usado como anti-epiléptico. Hoje é usado como anti-cancerigeno inibindo a

enzima aromatase.

Ciclosporina A diminui ou suprime a resposta imunologica nos transplantes. É usado como

antibiótico

Os alcalóides vincristina (Oncovina) e vinblastina são usados no tratamento da doença de

Hodgkin e foram descobertos por acaso na pesquisa de farmacos hipoglicémicos.

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Isolamento e purificação do composto

A partir da natureza ou da síntese;

A facilidade destes procedimentos depende da estrutura

do composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;

A grande variedade de técnicas cromatográficas facilita

este procedimento.

Determinação da estrutura

O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a

espectrometria de massa e cristalografia por raio-X

permite chegar até à estrutura inequívoca do composto

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Relação estrutura-actividade

Tem que se saber quais os grupos funcionais que são

importantes na ligação ao receptor ou à enzima;

Isto envolve um procedimento geral: há que sintetizar

a molécula fazendo variar em cada síntese um grupo

funcional. Se a actividade do composto diminuir com

a remoção de grupo funcional significa que ele é

determinante a sua presença na molécula para a

actividade biológica.

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Grupos funcionais existentes nos fármacos

Grupos funcionais hidroxilos: formam ligações de hidrogénio. Desaparecem

ou tornam-se mais fracas quando o grupo é transformado num ester.

Grupos funcionais amino: formam ligações de hidrogénio e iónicas ( as +

importantes). Transformam-se em amidas.

Anéis aromáticos: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua

hidrogenação torna a sua estrutura não plana.

Duplas ligações: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua

hidrogenação diminui a força destas ligações e causa impedimento estereo.

As cetonas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio e interacções dipolo-

dipolo.

As amidas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio. A reducção a amina

quebra a ligação envolvendo o oxigénio do grupo carbonilo.

Isosteres: são ou grupos de átomos que têm a mesma valência; ex: SH, NH2, e

CH3 são isoster de OH, enquanto S, NH e CH2 são isosteres do O. Ex:

Propranolol.

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Farmacoforo: são os grupos funcionais que são importantes

para a sua actividade biológica.

O design do medicamento é feito com 4 objectivos:

Aumentar a actividade (aumentar as interacções);

Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade);

Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente;

Fácil a sua síntese e económica.

Design do fármaco em termos de farmacocinética: é fazer

com que o fármaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e

chegue até ao alvo.

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Feitos em morganhos transgenicos no caso de serem

testes in vivo ou em testes in vitro em cultura de células:

Ex: antifungico UK47 265 que apesar de ser muito promissor

revelou ser toxico para o fígado e potencialmente teratogénico.

Mais tarde descobre-se a fluconazole.

Testes de toxicidade

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Testes clínicossão feitos por médicos durante anos em voluntários e doentes. Envolve 4 fases:

I Fase: feito em voluntarios saudáveis. Serve para verificar a potencia, farmacocinética eos efeitos secundários.

II Fase: testada num pequeno numero de doentes para saber se o farmaco tem efeito e dose deve ser usada.

III Fase: testada num maior número de pacientes. E feito em paralelo um ensaio em branco com um placebo. Nem os medicos nem os pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o farmaco.

IV Fase: O medicamento é colocado no mercado, mas a sua monitorização continua. Ex: Acido tienilico usado como diuretico, devido a causar problemas no fígado.; fenilbutazone agente anti-inflamatoriocausa morte de origem desconhecida.

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Permite à industria que fabricou e descobriu o

medicamento a sua comercialização exclusiva

durante uma serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10

anos da patente são perdidos nos testes do

farmaco, testes clínicos e burocracia envolvida na

sua provação. Cobrem o produto, uso medico, a

sua síntese.

Patentes: