Oftalmologia Romana

8/17/2019 Oftalmologia Romana

1/116

27

35

38

43

35

66

10

15

5

113

104

104

59

23

50

50

54

90

75

82

5

EEDDIITTOOR R II A ALL

R R EEFFEER R A ATTEE GGEENNEER R A ALLEE

B. C@rstocea, Laura Macovei – Administrareaintravitreean` de medicamente.

Anca Tomi, Cristina Preda, Ozana Poenaru, F.Zamfiroiu – Sindromul Duane - Considera\ii

etiopatogenice, clinice ]i de diagnostic.Lucre\ia Dediulescu, Daniela FlorentinaDediulescu – Imunoprofilaxia versus imuno-terapia [n herpesul ocular.O. Mu]at – Rolul factorului de necroz` tumoral`

[n reac\ia inflamatorie. V. Potop, Marieta Dumitrache – Principii detratament ale arsurilor oculare [n lumina con-ceptului de suprafa\` ocular`.

CC A AZZUUR R II CCLLIINNIICCEE

I. Vasinca, Dana Vasinca, Elena }tefan, Mariana

}tefan, M. Tatineanu – Uveita cronic` recidi-vant` cu artrit` cronic` juvenil` form` oligoar-ticular` - prezentare de caz.

Anna Csiszar, Monica Rusu, A. Albert – Sindromexoftalmic - caz clinic.Bianca Szabo, I. Szabo, Mihaela Mera, AnaMaria Fripcea – Carcinom bazocelular keratoticcu invadare intraorbitar` - caz clinic.

SSTTUUDDIIII CCLLIINNIICCEE

C`t`lina Corbu, V. Potop, Mihaela Tatu, CristinaPopescu – Cataracte patologice [n cadrul unorboli sistemice.

M. Munteanu – Pliurile falciforme. Apropo de 12cazuri clinice.Lilia Catrinu, P. P. Vancea – Cercet`ri privindtratamentul chirurgical [n glaucomul congenitalprimar precoce (GCPP).Georgeta Mercu\, Elena Taina Rinderu, A. C.

Andri\oiu, L. Grunoiu – Stressul presional [nglaucom - explorare prin tehnici clasice ]imodelare computa\ional`.Dogan Denislam, Farah Constantin –Particularit`\ile diagnostice [n uveitele reuma-tismale la copii ]i adolescen\i.

Anca Tomi, Crista Preda, Adina Nedelcu, DanaGoicea – Avantajele ]i dezavantajele lentilelorde contact [n corec\ia ametropiilor.S. Sisak, Ana-Maria Scutaru, Diana Cormos,stud. Anca Apostolescu, stud. Izabella Szakacs

– Tratamentul membranelor neovascularecoroidiene.

SSTTUUDDIIII EE X X PPEER R IIMMEENNTT A ALLEE

Cristiana Simionescu, Carmen Bir`u – Cercet`rimorfopatologice [n degenerescen\a macular`legat` de v@rst`.

IINNFFOOR R MM A A| | IIII PPEENNTTR R UU CCIITTIITTOOR R II

EEDDIITTOOR R II A ALL

GGEENNEER R A ALL R R EEPPOOR R TTSS

B. C@rstocea, Laura Macovei – Intravitreanadministration of the drugs.

Anca Tomi, Cristina Preda, Ozana Poenaru, F.Zamfiroiu – Duane's Syndrome - about

etiopathogeny, clinic and diagnosis.Lucretia Dediulescu, Daniela FlorentinaDediulescu – The immunoprofilaxy versusimmunotherapy in herpetic eye infections.O. Musat –The role of tumor necrosis factor ininflamation.

V. Potop, Marieta Dumitrache – Principles of treatment in chemichal injuries concerning theocular surface.

CCLLIINNIICC A ALL CC A ASSEESS

I. Vasinca, Dana Vasinca, Elena Stefan, Mariana

Stefan, M. Tatineanu – Reccurent cronicaluveitis in oligoarticula juvenil cronical artritits -case report.

Anna Csiszar, Monica Rusu, A. Albert –Exoftalmic syndrome - case report.Bianca Szabo, I. Szabo, Mihaela Mera, AnaMaria Fripcea – Keratotic basocelular carcino-ma with orbital extension - case report.

CCLLIINNIICC A ALL SSTTUUDDIIEESS

Catalina Corbu, V. Potop, Mihaela Tatu, CristinaPopescu – Pathological cataracts in sistemicdiseases.

M. Munteanu – Congenital retinal folds indifferent clinical cases.Lilia Catrinu, P. P. Vancea – Research aboutsurgical treatment in primary congenitalglaucoma.Georgeta Mercut, Elena Taina Rinderu, A. C.

Andritoiu, L. Grunoiu - Presional stress in glau-coma – Assessment through classical techni-ques and computational modelling.Dogan Denislam, Farah Constantin – Diagnosisof reumatismal uveitis in children and teenages.

Anca Tomi, Crista Preda, Adina Nedelcu, DanaGoicea – Advantages and disadvantages of con-tact lenses in Ametropia corection.S. Sisak, Ana-Maria Scutaru, Diana Cormos,stud. Anca Apostolescu, stud. Izabella Szakacs

– Treatment of coroidal neovascular mem-branes.

EE X X PPEER R IIMMEENNTT A ALL SSTTUUDD Y Y

Cristiana Simionescu, Carmen Birau –Morfopathological study in age related maculardegeneration.

IINNFFOOR R MM A ATTIIOONNSS FFOOR R R R EE A ADDEER R SS

3


2/116


3/116

Prof. Dr. Benone C@rstocea Clinica de Oftalmologie - Spitalul Clinic de Urgen\` Militar Central

Se discut` din ce [n ce mai mult la fiecare manifestare ]tiin\ific` la care particip`m despre calitatea vie\ii pacientului ca element central [n definirea strategiei de management al unei boli.

Se discut` despre strategie pentru c` pacien\ii care ajung la serviciile medicale de oftalmologie se pot afla [n stadiu incipient ]i acesta este cazul categoriilor de risc pentru afec\iuni oculare, se pot afla [n stadiul [n care poate fi pus un diagnostic cert amendabil terapeutic sau se pot afla [n stadiu dep`]it din punct de vedere al solu\iilor terapeutice,stadiu aflat [n proximitatea orbirii, [n care au nevoie de o solu\ie de reabilitare pentru rein- tegrare social`.

Algoritmul calit`\ii vie\ii pacien\ilor [n cadrul Campaniei de Prevenire ]i Combatere a Orbirii implic`:

• Maximizarea ]anselor de conservare a vederii prin identificarea ]i educarea categoriilor cu risc crescut precum ]i prin diagnosticarea [n stadii incipiente;

• Minimizarea riscului de progresie c`tre orbire prin aplicarea solu\iilor terapeutice la momentul optim;

• Ameliorarea calit`\ii vie\ii pacien\ilor prin reabilitare vizual` ]i consiliere.

Bolile ce stau [n aten\ia Campaniei de Prevenire ]i Combatere a Orbirii ini\iat` [nc` din anul 2001 de c`tre Societatea Rom@n` de Oftalmologie sunt:

• Glaucomul;• Cataracta;

• Retinopatia diabetic`;• Degenerescen\a macular` legat` de v@rst`;• Tumorile intraoculare;• Retinopatia de prematuritate;• Bolile oftalmologice ale copilului.

{n februarie 2005, un program coerent ]i argumentat a fost [nc` o dat` [naintat de conducerea S.R.O. - Ministerului S`n`t`\ii; acesta viza anumite m`suri care s` conduc` oftalmologia noastr` [n ansamblu spre nivelul corespunz`tor al standardelor Uniunii Europene. Sunt vizate aspectele profilactice, de depistare precoce, de educa\ie sanitar`,dar ]i de optimizarea echipamentului ]i a preg`tirii medicilor.

Campania de Prevenire ]i Combatere a Orbirii presupune [ns` activit`\i care trebuie s`

porneasc` at@t de sus, de la nivelul autorit`\ilor, c@t ]i de jos, de la nivelul medicilor, c`ci nimeni nu poate a]tepta s`-i pice totul de-a gata. {n ceea ce ne prive]te este de marcat:efortul de autoperfec\ionare, eforturile pentru reechipare (dac` nu ceri nu \i se d`, ca s` nu mai vorbim de solu\iile pe plan local) ]i chiar schimbare de mentalitate.

La nivelul anului 2004 Campania ]i-a atins la nivelul propus obiectivul de combatere a glaucomului ]i cataractei. Acest lucru a fost posibil cu contribu\ia ]i implicarea fiec`rui membru al SRO. Desigur rezultatele statistice pot fi [mbun`t`\ite, suntem [ntr-o etap` [n care putem pune pe o baz` deja existent`, solu\ii care s` genereze performan\a terapeutic` ]i s` ne apropie ca rezultate ]i imagine de nivelul european.

Totu]i nu vom putea progresa m`sur@nd presiunea intraocular` cu tonometrul Schiotz, rezum@ndu-ne la m`surarea presiunii intraoculare c@nd dispensariz`m glaucomul sau prescriind cu [nd`r`tnicie - glorioas` pentru istoria sa, dar at@t de depa]it`, pilo- carpina.

3

OFTALMOLOGIA 2 - 2005


4/116

4


La fel, este surprinz`tor ca [n lucrarea extrem de solid` efectuat` de un colectiv din conducerea Societ`\ii Rom@ne de Cataract` ]i Chirurgie Refractiv` - referitoare la stadiul chirurgiei cataractei [n Rom@nia la nivelul anului 2004, g`sim un procent serios de crioextrac\ii intracapsulare ale cristalinului sau c` se opereaz` [nc` f`r` microscop operator.

Progrese remarcabile s-au f`cut ]i [n materie de retinopatie de prematuritate, prin eforturi interne, dar ]i cu sus\inere financiar` din afar`. Astfel de sus\ineri, at@t de necesare [ntr-o societate ca a noastr` - p@n` la noi constat`ri, s`raca - ar putea fi ]i mai consistente dac`, pe de o parte ne-am angaja mai bine, iar pe de alta parte dac` fiecare dintre noi ar r`spunde unor solicit`ri. De pild` datele pe care le furniz`m forurilor europene sunt de cele mai multe ori aproximative, pe de o parte nu dispunem de statistici adev`rate ]i cred- ibile (foarte adesea fiind nevoi\i s` extrapol`m informa\iile primite de la colegii care coopereaz`), iar c@nd c@te un chestionar chiar girat de S.R.O. este lansat - acesta este de multe ori ignorat, sau se r`spunde [n b`]c`lie, sau se furnizeaz` r`spunsuri exagerate sau uneori de-a dreptul hilare (cunoscut` de acum formula " 80 %± 40% ").

Atingerea obiectivului prevenirii acestor boli [ns`, are mult de suferit datorit` unor factori care [nt@rzie opera\ional implementarea activit`\ilor de sceening, evaluare ]i diagnostic precoce.

Ace]ti factori \in de dotarea tehnic`, respectiv echiparea corespunz`toare a cabinetelor de policlinici,

sec\iilor de spitale, spitalelor clinice, spitalelor universitare - pentru a desf`]ura activit`\ile de prevenire,screening ]i diagnostic precoce.Factorul uman este [ns` ]i mai important [n acest caz ]i \ine de disponibilitatea comunit`\ii oftalmologice

de a se implica activ [n educarea pacien\iilor, [n ameliorarea calit`\ii vie\ii acestora pe termen lung, [n identificarea ]i comunicarea unor solu\ii de management pentru categoriile de patologie men\ionate.

Interdisciplinalitatea, colaborarea cu medicul de familie, comunicarea unei strategii de specialitate menit` s` sporeasc` num`rul pacien\iilor trimi]i pentru evaluare ]i diagnostic precoce [n cazurile cu risc crescut, sunt doar c@teva din activit`\ile pe care le avem [n vedere [n atingerea obiectivelor Campaniei.

Optimizarea listei de servicii disponibile [n cabinetele de oftalmologie, evaluarea corespunz`toare a acestor servicii la nivelul asiguratorului, cre]terea resurselor tehnice ]i terapeutice, precum ]i perfec\ionarea pro- fesional` sunt c@teva din dezideratele Campaniei menite s` genereze performan\a [n atingerea obiectivelor de prevenire ]i combaterea orbirii.

O alt` problem` acut` o reprezint` manifest`rile ]tiin\ifice, precum ]i publica\ia oficial` a S.R.O. - "Revista Oftalmologia". La primul punct, este adev`rat, calitatea manifest`rilor noastre a crescut remarcabil, at@t din punct de vedere al con\inutului c@t ]i al modului de prezentare, ca s` nu mai vorbim de participare; totu]i,c@nd vom [nv`\a s` respect`m termenele de [nscriere, de trimitere a lucr`rilor, inclusiv a rezumatelor ]i c@nd vom [nv`\a s` respect`m timpul alocat fiec`rei lucr`ri; de asemenea, c@nd vom [n\elege c` nu putem prezenta [n mod repetat aceea]i lucrare la manifest`ri succesive?

Iar [n "Revista Oftalmologia" c@nd vom [n\elege s` public`m de c@te ori avem ceva interesant ]i nu doar c@nd suntem interesa\i de o anume posibil` promovare?


5/116

ADMINISTRAREA

INTRAVITREANA DEMEDICAMENTEB. C^RSTOCEA, LAURA MACOVEI

REZUMAT

Administrarea intravitrean` direct` reprezint` calea cea mai simpl` ]i mai rapid` de a ob\ine concentra\ii eficace de substan\` la locul leziunii ]i este rezervat` patologiei

rezistente la tratamentele pe cale obi]nuit`.

CUVINTE CHEIE:

• injectare intravitrean`,• implante intravitreene.

ABSTRACT

The direct intravitreal administration represents the easiest and quickest method for obtaining efficient substance concentrations closer to the lesions and is reserved to the

pathology which is resistant to the common treatments.KEY WORDS:

• intravitreal injections,• intravitreal implants.

INJECTAREA INTRAVITREAN| DE MEDICAMENTE

Injectarea intravitrean` de medicamente prezint` o serie de avantaje ce o impun ca oop\iune de abordat [n managementul patologiei vitreo-retiniene: vitrosul ca mediu de

injectare este u]or accesibil, avascular ]i [n contact direct cu polul posterior, substan\a sepoate delivra rapid, difuzeaz` rapid ]i se ob\in concentra\ii [n vitros mai mari fa\` deadministrarea local` sau sistemic`, absen\a reac\iilor adverse sistemice [n cazul unormedicamente bine tolerate de ochi.

Dezavantajele inject`rii intravitreene sunt: toxicitate pe structurile oculare (retin`,cristalin), administrare frecvent` ]i pe o perioad` lung` de timp necesar` [n bolile croni-ce, reparti\ie neomogen` ]i pu\in predictibil` a substan\ei dac` structura vitrosului saubarierele hemato-oculare sunt alterate, nu poate trata leziunile sistemice din bolile infec-\ioase sau inflamatorii asociate afec\iunii oculare.


5


6/116

6


INDICA}IILE ADMINISTR|RII INTRAVITREENE DEMEDICAMENTE

• Endoftalmite: bacteriene (antibiotice) sau mico-tice (antifungice)

• Retinite: CMV, VVZ (antivirale)• Edem macular, uveite (corticoterapie)• Limfoame (imunosupresoare)• Neovasculariza\ie subretinian` (anti-VEGF, anti-

inflamatorii steroidiene)• Hemoragii retiniene, intravitreene (tPA)

FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR INJECTATEINTRAVITREAN

Substan\ele se injecteaza [n centrul vitrosului, sedistribuie [n acesta ]i se elimin` fie pe cale anterioar`

prin canalul Schlemm (cale lent` cu T1/2= 10-20h,pentru substan\e cu mas` molecular` crescut`, [nc`r-cate pozitiv), fie pe cale posterioar`, transretinian`(rapid`, T1/2= 2-10h, pentru substan\e cu masamolecular` scazut`, [nc`rcate negativ).

GHID PENTRU INJECTAREA INTRAVITREAN| DEMEDICAMENTE

Fiind o modalitate de tratament ce poate aveacomplica\ii semnificative incluz@nd pierderea total` avederii, administrarea de medicamente prin injectare

intravitrean` a impus elaborarea unui ghid ce []ipropune identificarea manevrelor potrivite [n vedereareducerii riscului acestei interven\ii ]i [mbun`t`\iriirezultatelor acesteia. Acest ghid a ap`rut [n SUA [n2004 ]i [l prezent`m [n continuare [mpreun` cuc@teva observa\ii din practica clinicii noastre.

{naintea inject`rii intravitreene sunt necesarediagnosticul ]i tratamentul bolilor ce pot cre]te risculacesteia (glaucom, infectii active externe).

Administrarea de antibiotice profilactic estesus\inut` de pu\ine studii publicate ce dovedescsc`derea ratei endoftalmitei; unii oftalmologi factratament antibiotic profilactic 3-4 zile preoperator,

al\ii consider` c` aceast` conduit` favorizeaz`cre]terea ]i proliferarea microorganismelor rezis-tente. Consider`m c` manevra terapeutic` trebuieexecutat` [n blocul operator [n condi\ii de asepsie ]iantisepsie corespunz`toare.

{n vederea inject`rii intravitreene propriu-zisesunt necesare: dilatarea pupilei (dac` nu exist` con-traindica\ii), anestezie local` sau retrobulbar`, beta-dinarea suprafe\ei oculare, a genelor ]i a marginiipleoapelor, utilizarea blefarostatului pentru evitareacontactului ac-pleoape. Injectarea se face prin parsplana, inferior, la 3,5 mm de limb (afak, pseudofak)

sau la 4 mm de limb (fak), cu ac de 27G care nu

lezeaz` structurile oculare ]i produce un orificiu miccu risc sc`zut de endoftalmit`; direc\ia acului estec`tre centrul globului ocular; injectarea se face lentpentru a evita dispersia excesiv` a medicamentului;la sf@r]it acul se scoate cu grij`. Interven\ia se finali-zeaz` cu efectuarea paracentezei.

Injectarea intravitrean` este urmat` de adminis-trare de antibiotic topic ]i de monitorizarea TIO. Laexternare pacientul este instruit s` respecte reguli deigien` local` ]i s` recunoasc` simptome ale unorposibile complica\ii (endoftalmit`, hemoragia intraocu-lar`, dezlipirea de retin`). Controlul este stabilit la olun` apoi pacientul este urm`rit [n func\ie de patolo-gie.

Injectarea intravitrean` de medicamente

Complica\iile inject`rii intravitreene demedicamente

• endoftalmit` ;• dezlipirea de retin`;• hemoragia intraocular`;• hiperTIO sus\inut`;• uveite;• cataracta traumatic`.

PRODUSE INJECTATE

• Antibiotice, antimicotice - in tratamentul endof-

talmitelor se face antibioterapie ini\ial` [n urgen\` (1mg/ 0,05 ml Vancomicin` + 0,2 mg/ 0,05 ml

Amikacin`/ 2 mg Ceftazidim`) urmat` dup` prelevareintravitrean` de antibioterapie \intit` [n doze binestabilite (Stafilococ, Streptococ, Propionibacterium

Acnes, Baci llus: Vancomicina + Amikacina;Pyocyanic: Ceftazidima + Tobramicina (0,1 mg/ 0,05ml); Enterobacteriacee: Ceftazidima + Amikacina). {nendoftalmitele micotice se administrez` Amfotericin`B (5 g/ 0,1 ml) sau Miconazole. Se fac 2- 3 injec\ii cadoz` de atac (1 injec\ie/ 3 zile), apoi pentru

[ntre\inere 1 injec\ie/s`pt`m@n`, 2 s`pt`m@ni. Se

poate asocia intravitrean Betametazon` (200 mg/


7/116

7


0,05 ml) sau Dexametazon` (400 mg/ 0,1 ml).• Antivirale - utilizate [n retinite CMV [n SIDA,

inhib` replicarea virusului:- Ganciclovir - nucleozid sintetic (analog 2´-

deoxiguanozina), doza: 400 µg - induc\ie: de 2 ori/s`pt`m@n`, [ntre\inere o dat`/s`pt`m@n`;

- Foscarnet - analog organic de pirofosfat,doz`: 1200- 2400 µg - induc\ie: de 2- 3ori/s`pt`m@n`, 3 s`pt`m@ni, [ntre\inere odat`/s`pt`m@n`;

- Fomivirsen (Vitravene) - oligonucleotid fos-forothioat, doz`: 330 µg - induc\ie: odat`/s`pt`m@n`, 2 doze, [ntre\inere o dat`/lun` p@n`la sc`derea inflama\iei;

- Cidofovir 20 µg - stabilizeaz` retinita [naprox. 6 s`pt`m@ni.

• Corticoizi - Triamcinolon- acetonid (Kenalog,Kenacort, Volon, Triamhexal)- antiangiogenic, antiproliferativ, antiinflama-

tor;- se utilizeaz` [n EM diabetic, OVR, EMC dup`

extrac\ia cataractei, telangiectazie retinian`, uveiteposterioare refractare la tratamente obi]nuite, stabi-lizeaz` sau inhib` neovasculariza\ia coroidian`, stabi-liz@nd sau [mbun`t`\ind acuitatea vizual` [n DMSexudativ` progresiv`;

- s-a [nceput cu 4 mg ]i s-a ajuns la doza de20-25 mg care se considera a avea efecte mai bune

f`ra reac\ii adverse; forma cristalin` r`m@ne [n ochi2-9 luni de la injectare;- se folose]te intraoperator pentru cre]terea

vizualiz`rii vitrosului ]i a hialoidei posterioare.

• Imunosupresoare - Metotrexat:- imunosupresiv, antiangiogenic, antiproliferativ;- se cerceteaz` siguran\a ]i eficacitatea [n

limfoame intraoculare cu rec`deri dup` radioterapiesau chimioterapie, s-au f`cut studii [n care s-auadministrat intravitreal 400 µg Metotrexat + 400 µgDexametazon` 1 injec\ie/s`pt`m@n`, 4 s`pt`m@niapoi 1 injec\ie/lun` p@n` la ob\inerea regresiei

tumorale; s-a constatat eficacitate de la a 3-ainjec\ie; [n cele mai bune cazuri s-a ob\inut regresietumoral` f`r` recuren\` timp de 2 ani dup` [ncepereaterapiei intravitreene;

- se evalueaz` [n NVC din DMS exudativ`.

• tPa - sunt [n evaluare eficacitatea ]i siguran\aca agent fibrinolitic ce produce liza trombusuluiintravascular; unii autori consider` c` tPA nudifuzeaz` prin retina intact` ]i nu afecteaz` deci cir-cula\ia retinian`;

• Vitrase (hialuronidaza ovin` purificat`) - enzima

care cliveaz` glicozaminoglicanii, d` decolare poste-

rioar` de vitros ]i scade v@scozitatea acestuia clarifi-c@nd mai rapid o hemoragie vitrean` dens`; [nce-tine]te progresia RD neproliferative; se utilizeaz` [nvitrectomia posterioar` pentru vitreoliza enzimatic`(lichefierea vitrosului ]i separarea vitreo - retinian`);

• Angiostatice - efect de stabilizare sau [mbun`-t`\ire a acuit`\ii vizuale, inhib` evolu\ia leziunii [nDMS exudativ`;

- Pegaptanib sodium (Macugen) - oligonu-cleotid modificat care antagonizeaz` VEGF, se admi-nistreaz` 1 doz` (0,3 mg produs activ)/ 6 s`pt`m@ni- 9 doze;

- Ranimizumab = Rhu FAB-V2 (Lucentis) -fragment de anticorp monoclonal uman recombinatce leag` ]i inactiveaz` VEGF ]i are efect antiangio-genic, se administreaz` 0,3 mg/ 1 lun`, 4 injec\ii; [nstudiul cel mai lung s-a administrat 1 injec\ie/ lun`,

24 luni; - Anecortave acetat (Alcon) - steroid angio-static modificat ]i lipsit de activitate glucocorticoid`;se administreaz` 15 mg produs activ intravitrean la 6luni; blocheaz` semnalele de la factorii de cre]tere(VEGF, factorul de cre]tere fibroblastic), inhib` diviza-rea celulelor endoteliale ]i pr`bu]irea matrixuluiextra-celular.

SISTEMELE INTRAVITREENE CU ELIBERAREPRELUNGIT|

Au ap`rut ca o modalitate de tratament de lung`durat` cu un principiu activ administrat [n situ, [ntr- oconcentra\ie eficace.

Avantajele acestora sunt: ]unteaz` bariera hema-to-ocular` realiz@nd concentra\ii intravitreene cres-cute [n contact direct cu polul posterior, nu au reac\iiadverse sistemice, asigur` concentra\ii constante dedrog evit@nd dozele subterapeutice sau toxice, canti-tatea de drog necesar` tratamentului e mai mic`, sevizualizeaz` u]or.

Dezavantajele sunt: nu trateaz` ochiul congenersau afect`rile extraoculare, toxicitate ocular` cres-cut` dac` sunt folosite timp [ndelungat, reac\iile

adverse ale chirurgiei.

Clasificare:1. dispozitive non- biodegradabile

• solide: etilen- vinil- acetat (EVA), poli- vinil-acetat (PVA) folosite [n sistemele cu eliberare prelun-git` de Ganciclovir, evaluate [n cazul corticoizilor pen-tru uveite posterioare cronice;

• ulei de silicon - polimer de dimetilsiloxanhidrofob pentru molecule lipofile antiproliferative;

- avantaje: nu au produ]i de degradare, nu in-fluen\eaz` claritatea mediilor, eliberare controlat`,

mult timp;


8/116

8


- dezavantaje: solide, volum crescut, necesit`implantare ]i explantare chirurgical`, pot migra prinuzura suturilor, efect proinflamator ]i proinfec\ios deCSIO, sunt mai potrivite pentru infec\ii cu evolu\iecronic` fa\` de inflama\ii cu evolu\ie fluctuant`, se

folosesc doar pentru produse lipofile.

2. polimeri biodegradabili• dispozitive solide;• poliesteri - principiul de formare: matrice

polimeric` biodegradabil` alc`tuit` [n propor\ie varia-bil` din PLA (acid polilactic) ]i PLGA (acid poliglico-lic) [n care se afl` produsul activ;

• policaprolactone, polianhidride (T);• polimeri v@sco]i;• poliortoesteri;• esteri ai acidului hialuronic.

- avantaje: nu se explanteaz` chirurgical, nu in-fluen\eaz` claritatea mediilor, eliberare controlat` ]iprevizibil`, tratament de durat` scurt`, eventualinjectabile;

- dezavantaje: degradare rapid`, risc de toxicitateal monomerilor degrada\i, dificil de sterilizat.

3. sisteme coloidale• nanoparticule (diametru < 1 µm) - se dis-

perseaz` la suprafa\a retinei ]i apoi trec transretinian• microparticule (diametru > 1µm) - nu au

pasaj transretinian, r`m@n [n suspensie [n vitros undeelibereaz` produsul activ;

• lipozomi: sisteme veziculare cu membran`dubl` fosfolipidic` sau sfingolipidic` ]i centru apos,cresc timpul de reten\ie [n vitros a unor substan\eprin protec\ie fa\` de nucleaze, r`m@n la suprafa\aretinei;

- avantaje: injectabile, biodegradabile, eliberarecontrolat`, posibilitate de concentrare tisular`, f`r`pasaj retinian (lipozomi);

- dezavantaje: opacifiere moderat` medie, efectde eliberare brusc` a produsului activ, T1/2 sc`zut,greu de sterilizat, eliberare greu controlabil` (lipozomi)

Reprezentare schematic` a unui sistem intravitreal.

Sistem intravitreal cu eliberare prelungit` de Ganciclovir.

SISTEME INTRAVITREENE APROBATE SAU ~N STUDII

• Vitrasert - con\ine minim 4,5 mg Ganciclovir, sefolose]te [n retinita CMV din SIDA, elibereaz` 1 µg/hsubst. activ` timp de 8 luni, [n cazul progresieiretinitei se [ndep`rteaz` sau se [nlocuie]te, singurulaprobat de FDA, AMM;

• Implante intravitreene cu steroizi;• Retisert - sistem intravitrean cu fluocinolon-

acetonid, con\ine 0,5 sau 2 mg substan\` cu elibera-re sus\inut` de 0,5 respectiv 2 µg/ zi timp de 2- 3 ani,se evalueaz` eficacitatea ]i siguran\a [n EM [n DZ,

NVC [n DMS exudativ`, uveite posterioare non-infec-\ioase (scade rata recuren\ei, necesitatea terapieiadjuvante, cresc acuitatea vizual`);

• Envision - sistem intravitrean cu fluocinolon-acetonid, se utilizeaz` [n EM din DZ, cre]te AV, [nce-tine]te evol RD;

• Posurdex - microimplant cu Dexametazon` de0,7 mg, timp de via\` de 5 s`pt`m@ni, alc`tuit dinmaterial biodegradabil (50- 160 zile), [n DMS, EM [nDZ, OVCR, uveite;

• Implante cu Triamcinolon acetonid - [n studii pe]obolan au inhibat proliferarea fibrovascular` [nmembrane coroidiene neovasculare.

Experimente pentru realizarea de implante cueliberare de:

• Cyclosporina - pentru tratamentul uveitelor;• Thalidomida - inhib` angiogeneza (tratamentul

neovasculariza\iei subretiniene);• Blocante canale de Calciu - [n glaucom (cresc

perfuzia la nivelul capului nervului optic);• Trimetrexat - [n limfomul intraocular.


9/116

9


CONCLUZII

Injectarea intravitrean` este o op\iune [n tratamentul patologiei vitreo-retiniene permi\@nd administrareasubstan\ei active rapid, [n concentra\ii eficace, la locul leziunii; utilizarea acestei metode este limitat` de ges-tul [n sine ]i de toxicitatea substan\ei pe structurile oculare. Ideea c` vitrosul ar putea reprezenta un "rezer-vor de medicamente" a determinat apari\ia unui num`r important de studii care evalueaz` eficacitatea ]i sigu-ran\a sistemelor intravitreene cu eliberare prelungit` de medicamente.

BIBLIOGRAFIE

1. Pathologie du vitre - Gerard Brasseur, 2003;2. Retina - The journal of retinal and vitreous diseases, Supplement to volume 24/ number 5/ october 2004;3. Clinical ophthalmology - Jack J. Kanski, 2003;4. Duane's Ophthalmology, CD ROM 2000;5. Exudative age - related macular degeneration treated by intravitreal triamcinolone acetonid. A prospective compara-

tive nonrandomized study - JB Jonas, RF Degenring, I Kreissig, T Friedemann, I Akkoyun, 2004;6. Pegaptanib benefit risk profile august - Donald J. D´Amico, 2004;7. Intravitreal chemotherapy for intraocular lymphoma - Helbig H,Cerny T, de Smet 2003;8. New developments in sustained release drug delivery for the treatement of intraocular disease, B.J.O. 1999.


10/116

10


SINDROMUL DUANE

- CONSIDERA}II ETIOPATOGENICECLINICE {I DE DIAGNOSTIC - ANCA TOMI, CRISTA PREDA, OZANA POENARU, F. ZAMFIROIUSPITALUL CLINIC DE URGEN|E OFTALMOLOGICE BUCURESTI

REZUMAT

Sindromul Duane este o afec\iune congenital` cunoscut` de altfel ]i ca sindromul de retrac- \ie congenital sau sindromul de retrac\ie Stilling-Turk-Duane.

Exist` trei tipuri de sd. Duane, spectrul lor clinic fiind determinat de anomaliile de inerva\ie ale mu]chiului drept extern. De]i afec\iunea a fost descris` din punct de vedere clinic, etiopatogenia r`m@ne neclar`. Astfel, de]i sd. Duane a fost considerat ca un pur fenomen miogenic local (fibroza mu]chiului drept extern), cea mai acceptat` teorie ast`zi este cea a ageneziei nucleului nervului abducens. Datele au fost ob\inute din studii de autopsie, electromiografice ]i [n timpul opera\iilor.

Av@nd [n vedere c` diagnosticul diferen\ial cel mai frecvent se face cu paralizia de nerv abducens ]i faptul c` simptomele bolii pot sugera o boal` intracranian`, [n\elegem teama p`rin\ilor ]i a pacien\ilor. De aceea subliniem importan\a explic`rii cauzelor ]i consecin\elor bolii ]i a educ`rii pacien\ilor [n vederea ob\inerii confortului func\ional ]i psihic maxim.

R`m@ne totu]i, cel pu\in la nivel subiectiv, [ntrebarea: De ce este afectat tocmai nucleul nervului abducens ]i din ce cauze?

CUVINTE CHEIE:

• Strabism,• Sindrom de retrac\ie,• Genetic.

SUMMARY

Duane syndrome is a congenital disease also known as congenital retraction syndrome or Stilling-Turk-Duane retraction syndrome.

There are three types of Duane syndrome; their variability is given by the aberrant inner- vation of the lateral rectus muscle. The symptoms of the disease were described and they are all known, but the etiology and the pathology remain unclear. Although Duane syndrome was consid- ered as a pure local myogenic phenomenon (the lateral rectus muscle fibrosis), the modern theory

is the absence of the abducens nuclei. Various theories have been put forward on the basis of data collected from surgical, autopsy and electromyography studies.The most frequent and terrifying differential diagnosis is the VI nerve palsy and the symp-

toms of Duane syndrome suggest an intracranial disease, so we understand the parents and patient fear.

That's why is very important to explain them the causes and the consequences of the disease and to educate the patients to obtain the optimal functional and mental comfort.Finally, we have in mind one, at least subjective, question: Why is The Abducens nerve nucleus affected and how?

KEY WORDS:

• Strabismus,• Retraction syndrome,

• Genetic.


11/116

11


DEFINITIE

Sindromul Duane este o afec\iune congenital` demotilitate ocular` caracterizat` prin limitarea mi]-c`rilor orizontale ale ochilor, retrac\ia globului ocularcu [ngustarea fantei palpebrale la intentareaadduc\iei(2)

Sinonime:• Sd. Duane;• Sindrom de retrac\ie Stilling-Turk-Duane;• Sindromul de retrac\ie congenital;• DRS;• Sindromul de retrac\ie Duane.

ISTORIC

Sd. Duane (cea mai frecvent` denumire a afec-

\iunii) a fost descris prima dat` la sf@r]itul secolului al19-lea de c`tre Sinclair (1895), Bahr (1896), Stilling(1887), Turk (1899) ]i Wolff (1900). Totu]i, [n 1905c@nd Duane a descris 54 de cazuri, au fost rezumatetoate descoperirile clinice, au fost revizuite dateleprecedente ]i au fost oferite teorii asupra patogeniei]i tratamentului. {n 1974 Huber cu ajutorul electro-miografiei ]i urm@nd sugestiile lui Lyle si Malbran aclasificat DRS [n trei tipuri: Duane 1, 2 ]i 3 (3).

FRECVEN}A

Sd. Duane reprezint` 1% din strabisme. Afecta-rea unilaterala este regula, iar ochiul st@ng este afec-tat [n 60% din cazuri. Afectarea bilateral` se [nt@l-ne]te [n 20% din cazuri. Exist` o predispozi\ie a se-xului feminin fa\` de cel masculin (3:2) pentru acestsindrom, dar nu exist` ]i o explica\ie pentru acestraport. Nu s-a remarcat o preferin\` pentru o anumit`ras`.

Sindromul este o anomalie congenital`. Se trans-mite autozomal dominant ]i a fost descris ]i lagemenii monozigo\i. Cele mai multe cazuri sunt maidegrab` sporadice dec@t familiale. Anomalia congeni-tal` consta [n absen\a nucleului nervului abducens

din sistemul nervos ]i [n acela]i timp este prezent`inerva\ia mu]chiului drept extern afectat de c`tre oramur` a nervului oculomotor (ram inferior)(3).

ETIOLOGIE {I PATOFIZIOLOGIE

Etiologia r`m@ne neclar` ]i au fost vehiculatec@teva teorii. Cea mai acceptat` este aceea c` sd.Duane rezult` din o tulburare de inerva\ie [n origineasistemul nervos. S-a constatat frecvent [n timpul maimultor autopsii absen\a sau hiplopazia nucleului ner-vului abducens. Exist` ]i posibilitatea anormalit`\ii

conexiunilor cu acest nucleu. {n acest caz un defect

central este concomitent cu anomalii de inerva\ieperiferic`. Nervul oculomotor poate suplini func\ianervului abducens prin un ram al diviziunii sale infe-rioare. Oricum, toate acestea nu explic` cazuriledob@ndite [n care etiologia poate fi mecanic` sausupranuclear` (fig.1)

Figura 1

Mu]chii oculomotori extrinseci se dezvolt` din ocondensare a mezodermului [n jurul ochiului. C@nd

embrionul are 7 mm lungime, ei formeaz` o mas`care este deservit` doar de nervul oculomotor. C@ndembrionul are 8-12 mm lungime ]i intervin [n iner-va\ie ]i nervii trohlear ]i abducens, masa se divide [nmu]chi separa\i. Se pare c` datorit` absen\ei sauaplaziei nervului abducens, un ram al nervului oculo-motor, ca substituent, p`trunde [n por\iunea de mas`muscular` ce va deveni mu]chiul drept extern (1).

Sd. Duane poate fi izolat sau asociat cu alteanomalii oculare ]i anomalii congenitale de dezvol-tare facial`, scheletal` ]i nervoas`. Se pare ca totulse datoreaz` unui eveniment teratogen ce apare

[ntre a 4-a ]i a 6-a s`pt`m@n` de gesta\ie ]i deter-

min` at@t afectare ocular` c@t ]i sistemic`. {n plus,un mediu intrauterin precoce anormal este sugeratde asocierea sd. Duane cu malforma\ii vasculareintracraniene ]i malforma\iile Chiari I. Deasemenea,a fost asociat cu albinism oculocutanat (3).

Din punct de vedere genetic de]i sd. Duane esteuzual unilateral ]i sporadic, exist` p@n` la 10% cazurifamiliale cel mai frecvent cu transmitere autozomaldominant`. SALL4 reprezint` prima gen` identificat`

[n sindrom ]i probabil joac` un rol important [n dez-voltarea motoneuronului abducens (5).


12/116

12


CLINIC

Spectrul clinic al diferitelor tipuri de sd. Duanerezult` din variabilitatea celor trei por\iuni de iner-va\ie ale mu]chiului drept extern ]i anume: por\iuneainervat` normal de nervul abducens, por\iunea iner-vat` anormal de nervul oculomotor ]i por\iunea fibro-tic` neinervat` (3).

Pacien\ii pot prezenta un istoric ce include:• strabism;• [nclinarea sau [ntoarcerea capului;• pierderea vederii binoculare;• reducerea abductiei;• aspect de strabism paralitic.Manifest`rile clinice includ ridicarea sau mai rar

cobor@rea ochilor [n timpul adduc\iei ]i frecvent enof-talmie. Pacien\ii prezint` o u]oar` esotropie [n pozi\ie

primar` ]i uneori [ntoarcerea capului spre ochiul afec-tat pentru a permite fixa\ia [n privirea lateral` pre-lungit` (4).

Tipurile de sd. Duane se manifest` dup` cumurmeaz`:

Tipul 1 (Duane 1) este cel mai frecvent ]i seexprim` prin limitarea abduc\iei, retrac\ia globuluiocular la efectuarea adduc\iei, [ngustarea fanteipalpebrale, adduc\ie normal` sau limitat`. Mai pot fiprezente fenomenul A sau V, devierea [n sus sau [n

jos a ochiului afectat [n timpul adduc\iei sau [n [ncer-carea de abduc\ie (fig. 2).

Figura 2

Tipul 2 (Duane 2) prezint` abduc\ie normal`sau u]or limitat`, dar exist` o limitare sau completaparalizie a adduc\iei cu exotropia ochiului paretic. Ca]i [n Duane 1, este prezent` [ngustarea fantei palpe-brale ]i retrac\ia globului ocular [n adduc\ie. (fig.3)

Figura 3

Tipul 3 (Duane 3) este o combina\ie de limitaresau absen\` at@t a abduc\iei c@t ]i a adduc\iei laochiul afectat. {n aceast` form` de sindrom Duane,adduc\ia ]i abduc\ia pot fi afectate [n acela]i grad(ochiul [n pozi\ie paralel`) sau adduc\ia mai limitat`dec@t abduc\ia (ochiul afectat [n pozi\ie divergent`).}i aici sunt prezente [ngustarea fantei palpebrale ]iretrac\ia globului ocular [n adduc\ie (2).

Distinc\ia dintre tipul 1 ]i 3 poate fi dificil`deoarece depinde de aprecierea gradului limit`riiadduc\iei.

Cele trei tipuri de sd. Duane sunt frecvent asso-ciate cu alte anomalii ale motilit`\ii oculare caracteri-zate prin modificarea axelor oculare ce determin` sin-dromul A sau V. {n ceea ce prive]te ambliopia ]i ani-zometropia, acestea sunt prezente [n circa 21% ]irespectiv 50% din cazuri, dar se pare c` nu sunt maicomune sindromului Duane dec@t [n popula\ia gene-ral`. Totu]i, ele trebuie tratate [nainte de a se [ncer-ca tratament chirurgical (3).

Dup` cum am precizat anterior, sd. Duane estecel mai frecvent izolat, dar poate fi asociat cu alteanomalii oculare (heterocromia, displazia de iris,

ptoza, keratoconus, nistagmus, anomalii papilare,


13/116

13


colobom coroidian, microftalmus, hiplopazia nervuluioptic, sd. Morning Glory, fenomenul Marcus-Gunn)sau cu anomalii sistemice (sd. Klippel-Feil, anomaliiale coloanei vertebrale, faciale, ale coastelor, defecteotologice de la urechea extern` p@n` la nervul acus-tic, sd. Rubinstein-Taybi, sd. Dandi-Walker, anomaliigenitourinare ]i anomalii ale membrelor, picioarelor ]im@inilor)(5).

DIAGNOSTIC POZITIV

De]i sd. Duane a fost descris din punct de vedereclinic, etiologia r`m@ne neclar`. Variate teorii au fostavansate pe baza datelor ob\inute din studiile deautopsie, electromiografice ]i [n timpul interven\iilorchirurgicale. Astfel cauzele ar fi: anomalii structurale,anomalii de inerva\ie, anomalii [n dezvoltarea siste-

mului nervos, factori iatrogeni.Diagnosticul clinic este cel mai frecvent folosit.Electromiografic, descoperirile sunt absen\a con-

trac\iilor mu]chilor laterali [n abduc\ie ]i contrac\iaambilor mu]chi drep\i orizontali [n adduc\ie. Mu]chiuldrept lateral (extern) se comport` ca un mu]chidublu inervat de c`tre un nerv abducens slab ]i unram oculomotor mai puternic sau ca un mu]chi iner-vat doar de un ram oculomotor. Aceasta demonstrea-z` c` de]i mu]chiul este prezent, func\ionarea sadepinde de o inerva\ie anormal`. Similar, [nregis-tr`rile EMG simultane ale mu]chilor drep\i extern ]i

intern arat` o inerva\ie paradoxal` a mu]chiului dreptextern ca fiind principiul patogenic al tuturor formelorde sd. Duane. Deasemenea, mi]c`rile verticale anor-male care apar frecvent odat` cu adduc\ia au fostatribuite unei hiperfunc\ii ale mu]chilor oblici (3).

Histologic, descoperirile timpurii conduseser` laconcluzia c` sd. Duane ar fi fost un pur fenomenmiogenic local. Astfel, conceptul general acceptat afost acela c` ceea ce determin` deficitul de abduc\ieeste fibroza mu]chiului drept extern ]i limitareaadduc\iei, o fals` inser\ie posterioar` a mu]chiuluidrept intern sau adeziunea dintre mu]chiul dreptintern ]i peretele orbitei. Pe dou` cazuri de sd. Duane

3 s-a observat postmortem absen\a bilateral` anucleilor ]i a nervilor abducens. Nu au fost identifi-ca\i neuroni motori la nivelul ocupat [n mod normalde nuclei abducens ]i nici fibre intraaxiale care s`apar\in` nervului abducens. Ambii nuclei ]i nervi ocu-lomotori au fost normali la nivelul ganglionului ciliar,diviziunea inferioar` a nervului oculomotor [mp`r\in-du-se [n c@teva ramuri ce penetrau mu]chiul dreptextern (3).

Diagnostic diferen\ial se face cu:• paralizia de nerv abducens (cel mai important

diagnostic diferen\ial) (fig.4, fig.5);

• sd. Moebius;

• apraxia congenital` oculomotorie;• esotropia congenital` sau familial`;• leziuni posttraumatice orbitale;• atrofia mu]chiului drept extern dup` cicatrici

conjunctivale postoperatorii [ntinse(5).

Figura 4 - Pareza de mu]chi drept extern.

{n sd. Duane, vederea binocular` este cel maifrecvent bine conservat` (se efectueaz` testul HessLancaster).

Figura 5 - Sindrom Duane st@ng.

Figura 5 - Paralizie de mu]chi extern st@ng.


14/116

14


Faptul c` un pacient dore]te un consult de specialitate nu indic` neaparat ]i dorin\a de a suferi o inter-ven\ie chirurgical`. Adesea, nu manifest`rile bolii [n sine motiveaz` consultul, ci mai degrab` teama c` aces-tea ar indica o boal` intracranian`, acest lucru [nt@mpl@ndu-se mai ales la p`rin\ii care []i aduc copiii cu sd.Duane s` fie examina\i. {n acest context tot ce trebuie f`cut este s` li se dea explica\i asupra bolii.

{n ceea ce prive]te educa\ia pacien\ilor, ace]tia vor [nv`\a s` adopte unele pozi\ii ale capului ]i s` fac`exerci\ii ortoptice pentru a avea vedere binocular`.

BIBLIOGRAFIE GENERAL|

1. Cernea P. - Tratat de Oftalmologie, Sindromul Stilling-Türk-Duane ( S-T-D), 2002;

2. Emedicine - Duane Syndrome: Article by Arun Verma, MD, august 2001;

3. Kanski J. J. - Clinical Ophthalmology, fifth edition, 2003;

4. Piozzi E., Patrosso C. - Duane syndrome. Orphanet Encyclopedia. December 2002;

5. Duane,s Ophtalmology, CD-Rom edition, 2000.


15/116

15


IMUNOPROFILAXIA VERSUS

IMUNOTERAPIA ÎNHERPESUL OCULARLUCRE|IA DEDIULESCU - MEDIC PRIMAR OFTALMOLOG SPITALUL MUNICIPAL RÂMNICUL S~RATDANIELA FLORENTINA DEDIULESCU - MEDIC STAGIAR CLINICA MEDICAL~ II CLUJ-NAPOCA

REZUMAT

Tratamentul profilactic ]i curativ al infec\iilor herpetice oculare presupune pe lâng` terapia antiviral` ]i diferite mijloace prin care se poate stimula capacitatea natural` de ap`rare a organismului (vaccinul antiherpetic ]i imunomodulatori).

CUVINTE CHEIE:

• Vaccin antiherpetic,• Imunomodulatori.

SUMMARY

The preventive and curative treatment of the eye herpetic infections involves,besides the antiviral therapy, also different approaces which can stimulate the natural pro- tective capacity of the human body (the antiherpetic vaccine and the immunomodulation agents).

KEY WORDS:

• Antiherpetic vaccine,• Immunomodulation agents.

Tratamentul profilactic ]i curativ al infec\iilor herpetice oculare presupune pe lâng` te-rapia antiviral` ]i diferite mijloace de stimulare a capacit`\ii naturale de ap`rare a organi-

smului.Imunoprofilaxia ]i imunoterapia nespecific` pot fi active sau pasive.Imunoterapia activ` specific` se realizeaz` cu vaccin antiherpetic, iar cea nespecific`

cu vaccin BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, isoprinosine, cimetidin`, interfe-ron.(11,19)

Imunoterapia pasiv` este specific` ]i se realizeaz` cu imunoglobuline antiherpetice, iarcea nespecific`, cu gamaglobuline.(19, 20)

Din grupa agen\ilor cu ac\iune benefic`, dar f`r` specificitate pentru un anumit tip deagresor fac parte ]i imunomodulatorii . Ei nu ac\ioneaz` asupra agresorilor, indiferent dac`sunt microbi sau celule neoplazice, ci asupra organismului agresat sau mai exact asuprasistemului imun al acestuia c`ruia îi moduleaz` func\iile efectoare . A]adar, imunomodu-latorii sunt acei agen\i de natur` chimic` sau biologic`, care pot activa func\iile de ap`rare

imun` atunci când acestea sunt sc`zute sau le pot inhiba când sunt excesiv de active,


16/116

16


aducându-le la limite normale. Imunomodulatoruleste un modificator al r`spunsului biologic ]iac\ioneaz` nespecific activând sau inhibând func\iileimune, iar vaccinul ac\ioneaz` specific, stimulândproliferarea clonelor de limfocite T sau B posesoarede receptori cu specificitate pentru epitopii existen\i

în componen\a materialului biologic care alc`tuie]tevaccinul respectiv.

Imunomodulatorii pot fi produse naturale exis-tente ca atare în lumea animal`, vegetal` sau micro-bian` sau pot fi produse sintetice. (18)

Din punct de vedere al complexit`\ii structuraleunii au o structur` complex` plurimolecular`, iar al\iisunt simpli, fiind forma\i dintr-o singur` popula\iemolecular`. Imunomodulatorii cu structur` complex`pot avea o alc`tuire pluri sau monocelular`, dinaceast` din urm` categorie f`când parte diverse

preparate bacteriene sau virale care pot fi formatedin mai multe specii de bacterii (exemplu Polidin) saudintr-o singur` specie ca BCG, Corynebacteriumparvum etc. (Tabel 1).

Cercet`ri sus\inute au ar`tat c` într-o celul` bac-terian` sau animal` exist` o mare diversitate molecu-lar`, unele molecule având propriet`\i modulatoare,iar altele având rol neutralizant sau fiind chiar anta-goniste celor activatoare.

Un produs biologic sau chimic condi\ionat a fifolosit ca imunomodulator trebuie s` întruneasc`câteva condi\ii, dintre care cele mai importante sunturm`toarele:

• s` respecte preceptul lui Hippocrate "primumnon nocere", adic` s` nu fie d`un`tor pentru orga-nism ]i s` nu declan]eze boli autoimune sau de alt`natur`;

• s` nu fie antigenic pentru a putea fi folosit oride câte ori este necesar;

• s` nu fie alergizant sau s` favorizeze

declan]area unor reac\ii alergice fa\` de diferite

medicamente, alimente etc.;• s` fie compatibil cu orice alt agent terapeutic;• s` fie relativ u]or de produs ]i la pre\uri de cost

]i de vânzare accesibile tuturor pacien\ilor.

1. Vaccin antiherpetic Vaccinarea r`mâne metoda ideal` de prevenire a

infec\iilor virale. Profilaxia infec\iilor cu HSV selove]te de problema apari\iei recuren\elor, în pofidaimunit`\ii umorale.(3) În ultimii 6 ani s-au depuseforturi foarte mari pentru g`sirea unor vaccinuri efi-cace, mai ales în domeniul prepar`rii antigenelorvirale prin tehnici de biologie molecular`.

Administrarea vaccinurilor antiherpetice, înainteaprimei infec\ii protejeaz` organismul împotrivainfec\iei primare, asigur` prevenirea laten\ei ]isechelelor datorate recuren\elor.(6, 12)

Dup` stabilirea laten\ei virale, interven\iileimunoterapeutice pot reduce num`rul celulelor încare s-a stabilit laten\a ]i pot s` scad` frecven\arecuren\elor.

Generarea unor infec\ii asimptomatice la subiec\iivaccina\i ar putea antrena o cre]tere a inciden\eiacestor infec\ii în popula\ia general`.(25)

Vaccinarea profilactic` va limita infec\ia produc-tiv` herpetic` din celulele epiteliale ]i va reduce saubloca recuren\ele herpetice simptomatice. Vaccinareanu pare îns` s` afecteze mecanismele reactiv`riivirale în ganglionul nervos sau procesul de transport

intraaxonal al virusului, de la corpul neuronal c`tretegument.(25)Studiile efectuate asupra efectelor vaccin`rii anti-

HSV ]i anti-VZV la pacien\ii cu infec\ii recurente, audemonstrat o sc`dere a frecven\ei reactiv`rilor.(30)

Tipurile de vaccinuri anti-HSV experimentatesunt: vaccin cu virus s`lbatic (virus autolog sau hete-rolog), vaccin cu virus inactivat (omorât), vaccin cuvirus viu atenuat, vaccin frac\ionat (cu subunit`\ivirale), vaccin cu acizi nucleici.

Primele dou` tipuri de vaccin nu se recomand` afi folosite datorit` efectelor adverse.(30)

Timp de mai multe decade, aten\ia cercet`torilor

a fost concentrat` c`tre vaccinurile cu virus viu atenuat . Aceste vaccinuri sunt frecvent folosite îninfec\iile virale, datorit` faptului c` virusul vaccinal sereplic` în organismul gazd` inducând un r`spunsimun solid ]i de durat`, precum ]i pentru faptul c`sunt necesare cantit`\i mici de antigene.

Vaccinurile frac\ionate con\in subunit`\i anti-genice virale. Aceste vaccinuri au fost create în scop-ul elimin`rii riscului de transformare celular`, cre]teriiconcentra\iei antigenice, inducerii unui r`spuns imunputernic, excluderii oric`rei posibilit`\i de contami-nare cu virus viu rezidual.(30)


17/116

17


Vaccinurile cu subunit`\i antigenice virale au urm`toarele avantaje : sunt imunogenice ]i pro-tective, sunt garantate împotriva persisten\ei infec\iei]i laten\ei virale.

Vaccinurile cu acizi nucleici au reu]it s`dep`]easc` lipsurile vaccinurilor viu atenuate ]i acelor frac\ionate.(12) Prima descriere a vaccinurilorcu acizi nucleici a fost efectuat` în 1990, când s-a

încercat injectarea direct` a unei gene ]i expresia eiendogen`.(16, 31)

Studiile ulterioare, care au utilizat mai multetipuri de gene, au ar`tat c` la diverse specii ]i îndiferite \esuturi acest tip de vaccin a indus r`spunsimun umoral ]i celular.(16, 31)

Post ]i Roizman (29) au propus tehnologia debiologie molecular` ce conduce la construirea unuiHSV recombinant, ideal pentru vaccinul anti-HSV.

Avantajele acestuia ar fi: atenuarea atât a primoin-fec\iei herpetice cât ]i a recuren\ei herpetice, pro-tec\ia împotriva infec\iei HSV1 sau HSV2, inducereaunor anticorpi protectori diferi\i de cei indu]i deinfec\ia natural`. Construc\ia acestui virus s-a bazatpe genomul HSV1, pentru a evita prezen\a secven\eigenomice din HSV2, responsabil` de fenomenul detransformare celular` (oncogenez`).(3, 4)

Vaccinul viu atenuat varicelo-zosterian ,este singurul vaccin împotriva unui virus herpetic carea intrat în practica pediatric`. (7, 23)

În SUA este înregistrat din 1995 vaccinul Varivax

produs de Merk (OKA-Merk) care este recomandatsistematic tuturor copiilor în vârst` de peste 12 luni.Dozele de 2 900- 9 000 ufp (echivalente cu

dozele folosite în prezent în SUA) confer` un nivel deprotec\ie de 93%, pentru o perioad` de 3 ani.(3)

În România, în cursul anului 2001 a fost avizat ]icomercializat vaccinul antivaricelic produs de c`treGlaxo-Smith Kline sub numele de Varilrix .

De]i a fost tentant`, vaccinarea împotriva altorherpes virusuri pare dificil de realizat. Dou` vaccinurisubunitare antiherpes simplex au e]uat în testeleclinice.

Alternativele vaccinale include un virus atenuat,

un virus cu o capacitate replicativ` sc`zut` la un sin-gur ciclu, sau un vaccin ADN . Totu]i, interesul sus-citat de aceste variante se datoreaz` mai mult capa-cit`\ii lor oncolitice, urmând s` serveasc` drept vec-tori pentru terapie genic`.(8)

2. Corynebacterium parvumImunomodulatorul Corynebacterium parvum con-

stituie o suspensie de germeni inactiva\i ob\inu\i dintulpina 936 B selectat` de Halpern dintr-un num`r dealte tulpini, imunomodulator comercializat un timp deInstitutul Mérieux din Fran\a.

În Anglia, acela]i produs ob\inut din tulpinaCN6134 este preparat de c`tre Wellcome Reagents

Ltd (Beckenham, Kent). În România, InstitutulCantacuzino produce ]i livreaz` Imunostimulentul SRL Parvum , o suspensie de corpi bacterieni însolu\ie salin` utilizabil` ca adjuvant în tratamentuldiferitelor forme de tumori neoplazice. S-a dovedit c`aceast` bacterie ar avea efecte imunomodulatoare ]iantitumorale, activând printre altele sinteza:

• enzimelor lizozomale de la nivelul macrofagelor;• unor componente ale complementului (C3)• unor citokine (factorul de necroz` al tumorilor,

interferonul gamma).În urma cercet`rilor de laborator s-a constatat c`

imunomodulatorul Corynebacterium parvum areurm`toarele propriet`\i:

• realizeaz` stimularea fagocitozei;• activeaz` poten\ialul de distrugere a germe-

nilor fagocita\i;

• stimuleaz` imunitatea mediat` umoral ]i celu-lar;• are remarcabile propriet`\i antitumorale,

derivate din ac\iunea sa asupra unor func\ii ale sis-temului imun.

Inoculat` la animalele de laborator, Coryne-bacterium parvum provoac` hepatosplenomegalie,considerat` ca indicator sigur al poten\ialului s`uimunomodulator. Odat` cu extinderea utiliz`rii [nclinic` a acestui imunomodulator au început s` se

înregistreze rezultate contrarii celor scontate. Uneorise dovedea a fi un activator potent al sistemului

imun, alteori provoca anemii, depresii ale func\iilorimune ]i genera procese patologice cum ar figlomerulonefrite prin complexe imune, formarea decoaguli intravasculari, tromboz` intrahepatic`, pul-monar` sau splenic`, modificarea nivelului normal alunor proteine serice. Aceste reac\ii adverse au impuscontrolul riguros al nivelului imunoglobulinelor, albu-minei, complementului ]i al func\iilor imune mediateumoral ]i celular la subiec\ii supu]i imunoterapiei sis-temice cu acest imunomodulator. (18)

Extractul de Corynebacterium parvum este reco-mandat în tratamentul herpesului ocular, având caefect stimularea fagocitozei ]i activarea macrofagelor,

cu stimularea induc\iei de interferon ]i activareacelulelor NK. (2, 11)

Se recomand` a fi administrat subcutan câte ofiol` pe s`pt`mân`.(2, 19)

3. LevamisolCunoscut înc` din anul 1966 ca agent chimic

foarte activ în combaterea nematodelor la om ]i ani-male Levamisolul hidrocloric, un izomer altetramisolului se prezint` sub form` de pudr` alb`,hidrosolubil`, cu o structur` simpl` ]i greutatemolecular` mic`. Molecula este stabil` în solu\ii

acide, dar hidrolizabil` în cele alcaline. În organism,Levamisolul este absorbit rapid atât la nivel gastroin-


18/116

18


testinal cât ]i de la locurile de inoculare parenterale,atingând concentra\ia maxim` în ser (0,5 g/ml) laaproape 2 ore de la administrarea dozei standard de150 mg substan\` activ`. Concentra\ia sa în plasm`se înjum`t`\e]te dup` aproximativ 4 ore, fiindmetabolizat hepatic ]i eliminat aproape tot prin urin`]i fecale, mai pu\in prin glandele lacrimale sausecre\iile bron]ice.

Levamisolul, produs în Ungaria sub denumireacomercial` de Decaris , stimuleaz` sistemul nervosparasimpatic ]i este un puternic inhibitor al fosfatazeialcaline în concentra\ia fiziologic` de 106 M.

Nu m`re]te rezisten\a fa\` de invazia primar` abacteriilor, virusurilor sau parazi\ilor, dar poate aveaefecte pozitive în cazul infec\iilor secundare sauasupra organismelor supresate consecutiv trata-mentelor cu citostatice. (18)

De asemenea, are rol de adjuvant, m`rind reac-tivitatea organismului fa\` de stimulii antigenici.Totodat` s-a constatat c` levamisolul amplific`func\iile imune ale persoanelor compromise, dar nule influen\eaz` pe cele ale subiec\ilor normali,ac\iunea sa depinzând atât de starea ini\ial` a sis-temului imun cât ]i de concentra\ia produsului folositpentru stimulare. Numeroase lucr`ri au confirmatfaptul c` aceast` molecul` mic` activeaz` fagocitozamacrofagelor ]i granulocitelor PMN, m`re]tepoten\ialul de distrugere intracitoplasmatic` a ger-menilor fagocita\i, stimuleaz` sinteza unor citokine

de c`tre macrofage ]i limfocite, precum ]i activitatealor citotoxic`.Levamisolul (Decaris), cu ac\iunea sa antiparazi-

tar` ]i imunomodulatoare se g`se]te sub form` decomprimate de 50 mg sau 150 mg ]i se adminis-treaz` la adul\i 150 mg pe zi, în doz` unic`, iar lacopii 2,5 mg/kg/corp, sub forma comprimatelor de 50mg .

Acest fapt reprezint` 25-50 mg (1/2-1 comprimatcopiilor având vârsta de 3-6 ani) ]i 50-100 mg (1-2comprimate celor de 6-14 ani), în doz` unic`. Este depreferat ca administrarea medicamentului s` seefectueze seara la culcare, asociat în general cu

metionin`. Tratamentul se efectueaz` 3 zile pes`pt`mân`.

Dup` tratament pot apare reac\ii ale SNC (uneoriencefalopatie), iar la doze mai mari sau tratamenterepetate se pot instala leucopenie, agranulocitoz`,eritem tegumentar, nefropatie, de aceea se impune ase urm`ri ace]ti parametri.(1)

4. IsoprinosineIsoprinosine este un imunomodulator cu activi-

tate antiviral`, care accelereaz` stimularea maturi-z`rii precursorilor limfocitelor T . Este comercializat ]i

sub forma de Inosiplex , un complex multimolecular

format din inosin`, N, N-dimetil amino-2-propanol ]iacid p-acetaminobenzenic în raport molar 1:3:3.Preparatul pe lâng` efectele sale antivirale, poatenormaliza func\iile compromise ale unor efectori celu-lari ]i umorali ai imunit`\ii.

Isoprinosine se utilizeaz` în herpes zoster, herpessimplex 1 ]i 2, dar ]i în alte afec\iuni virale (bron]ite,rujeol`, varicel`, grip` etc.)

Are rol în stimularea imunit`\ii celulare ]i umorale(activeaz` macrofagele, limfocitele T ]i B),poten\eaz` ac\iunea unor limfokine, inhib` indirectreplicarea viral`. Se administreaz` pe cale oral` cîte50 mg/kg corp pe zi la adul\i sau 6-8 comprimatefrac\ionat, la copii sub 5 ani se administreaz` 50-100mg/kg corp pe zi, iar peste 5 ani, 50 mg/kg corp pezi. La copii comprimatele pot fi sf`râmate ]i dizolvate

într-un lichid, de exemplu lapte sau suc de fructe.

Tratamentul se efectueaz` timp de 10 zile pe an. Administrarea de isoprinosine este urmat` de dis-pari\ia rapid` a durerii în 3-5 zile de la începereatratamentului. Isoprinosine se poate asocia cu acy-clovir, crescând semnificativ rata vindec`rilor.(1)

Lesourd constat` în herpesul zoster remisiuneamai rapid` a bolii în asocierea isoprinosinei în trata-mentul general.(figura 1)

Figura 1. Isoprinosine: experien\` clinic` herpes zoster: placebo

(15)

5. Cimetidin`Cimetidina este un antagonist al receptorilor de

tip 2 pentru histamin` (H2R).Datorit` ac\iunii asupra H2R de la nivelul lim-

focitelor T CD8+ moduleaz` r`spunsul imun, efectulfiind dependent de doz`. Influen\eaz` pozitiv imuni-tatea mediat` celular, stimulând proliferarea lim-focitelor sau sinteza imunoglobulinelor ]i inhib` atun-ci când este cazul, func\iile supresoare ale limfocitelorT CD8+ ]i ale macrofagelor, dovedindu-]i astfel pro-

priet`\ile imunomodulatoare.


19/116

19


Cimetidina ca blocant al receptorilor histaminiciH2 are o bun` ac\iune asupra duratei erup\iei ]idurerii din herpesul recidivant. Se prezint` sub form`de comprimate de 200 mg, respectiv 300 mg cime-tidin` ]i sub form` de fiole ce con\in 200 mg cime-tidin`, sub form` de cimetidin` clorid.

Este recomandat ca medicamentul s` fie p`stratla întuneric, la o temperatur` de 25

oC.

Se comercializeaz` sub diverse denumiri: Asiloc ,Cimesal, Cimetidin, Histodil, Ipirovet, Tagamet. Dozazilnic` este de 800-1000 mg divizat` în 3 prize a 200mg, iar seara înainte de culcare se administreaz`200-400 mg . Cimetidina se absoarbe rapid dupàdministrarea oral`. Perioada de înjum`t`\ire este deaproximativ 2 ore, iar principala cale de eliminareeste cea urinar`. De aceea, la pacien\ii cu dializ` serecomand` s` se administreze cimetidina totdeauna

la sfâr]itul dializei, deoarece în timpul hemodializei seelimin` substan\a activ`.(1)

6. RodilemidRodilemidul reprezint` un nou principiu terapeu-

tic, cu ac\iune antiviral`, antiinflamatorie, imunomod-ulatoare, neurotrofic`. Se prezint` sub form` de fiolede 10 ml, con\ine solu\ie apoas` de edetat disodicmonocalcic, clorhidrat de L-cistein` ]i gluconat decalciu. Se recomand` în herpes simplex, keratita her-petic`, herpes zoster, varicel` etc.(19, 21)

În herpesul simplex atât în primoinfec\ie cât ]i în

rec`deri se administreaz` 4-6 fiole pe serie, câte 1fiol` pe zi i.m.În herpesul vechi recidivant se recomand` serii

de 6 fiole, repetate la interval de o lun` sau core-spunz`tor ritmului recidivelor.

Tratamentul injectabil se poate asocia cu badi- jonaj local (2-3 ori pe zi) cu rodilemid. De preferat, se începe cu o serie de 6 fiole administrate i.m., apoi cuocazia fiec`rei recidive (prurit, usturime local` f`ràpari\ia leziunilor tegumentare herpetice) se reîncepetratamentul cu administrarea oral` a 6 fiole, câte ofiol` zilnic, în pu\in` ap`.

În keratita herpetic` cu virus herpetic tip 1 sau 2

se recomand` o serie de 10 fiole, câte o fiol` pe zi,i.m.

Herpesul zoster necesit` un tratament maisus\inut (6-12 fiole pe serie) câte o fiol` pe zi i.m.,lent, în orice moment al erup\iei, de preferat, cât maiaproape de debut. În cazurile grave, cu tensiuneaarterial` normal`, se recomand` 2 fiole pe zi(diminea\a ]i seara). În sechelele dureroase post-zos-teriene, medicamentul este activ numai pân` la 1-12luni de la stingerea erup\iei ]i se administreaz` 1-2serii a câte 10 fiole cu pauz` de 5 zile între serii.(1)

În timpul tratamentului cu rodilemid este con-

traindicat aportul de calciu medicamentos sau ali-

mentar (regim f`r` lactate sau ape minerale).Tratamentul cu Rodilemid este contraindicat înhepatita acut` sau cronic`, sau insuficien\a hepatic`,

în nefropatii avansate.Întrucât rodilemidul poate provoca cre]terea val-

orilor tensiunii arteriale la marii hipertensivi, devârst` înaintat` ]i cu forme avansate de ateroscle-roz`, se recomand` administrarea cu pruden\` a pro-dusului, cu asocierea obligatorie a medica\iei anti-hipertensive. În aceste cazuri se va reduce cantitateade rodilemid la 5-7 ml administrat i.m. pe zi sau câte10 ml (1 fiol`) administrat` pe cale oral`, de 2 ori pezi (diminea\a ]i seara). De asemenea, nu se asociaz`tratamentul cu corticoizi, barbiturice sau sulfamide.

Absorb\ia produsului este foarte bun`, eliminarea sase realizeaz` sub form` nemodificat` ]i nu se acu-muleaz` în organism.

7. InterferonDescri]i ini\ial de Isaacs ]i Lindenmann în 1957 în

timpul investiga\iilor de interferen\` viral`, ca fiindni]te proteine sintetizate de celulele eukariote, car`spuns fa\` de stimuli varia\i, ulterior s-a dovedit cìnterferonii reprezint` o grup` mare de glicopeptidebiologic active ]i cuprind la ora actual` IFN-", IFN-$]i respectiv IFN-(. (26)

S-a constatat c` interferonii se interpun în cadrulsistemului imun ca unul dintre primele mecanisme deap`rare nespecific`. În acest context interferonii

de\in o serie de roluri importante, ale c`ror mecani-sme de ac\iune sunt mai mult sau mai pu\in eluci-date.(8, 24)

Ei sunt considera\i ca fiind substan\e naturaleheterogene de natur` glicoproteic`, imunogenedotate cu o activitate biologic` considerabil` ]i sinte-tizate de celulele vii ca r`spuns la diver]i inductoriprintre care ]i virusurile.

Dintre propriet`\ile biologice ]i fizico-chimice aleinterferonului se subliniaz` urm`toarele: remarcabilalor termostabilitate (este stabil la rece, rezist` lac`ldur` la + 5

oC timp de o or`, poate fi p`strat la +

4oC câteva s`pt`mâni, f`r` a-i modifica activitatea)

este rezistent la varia\ii de pH cuprinse între 2-11;fermen\ii proteolitici (tripsina ]i chimotripsina) distrugrapid activitatea interferonului.(24, 28, 30)

Razele X, cortizonul ]i alte substan\e au o ac\iuneinhibitoare asupra sintezei interferonului în celuleleorganismului.

Interferonii recunosc în principal o activitateantiviral`, antiproliferativ` ]i respectiv imunomodula-toare. Activitatea antiviral` se traduce prin inhibareatranscrip\iei ]i transla\iei ARN-m viral, prin afectareasintezei proteinelor structurale virale ]i prin împiedi-carea asambl`rii finale a virionilor. Activitatea antipro-

liferativ` se traduce prin cre]terea activit`\ii celulelor


20/116

20


NK (natural killer), cre]terea toxicit`\ii tumorale amononuclearelor etc. Activitatea imunomodulatoarerezid` în capacitatea interferonilor (în special IFN-()de a fi inductori puternici ai proteinelor clasei I MHC]i respectiv în activarea LT c/s.(8)

Prezentând propriet`\i antivirale ]i imunomodula-toare, interferonii nu au ac\iune virulicid`, dar inhib`multiplicarea particulelor virale din interiorul celulelor.

Se folosesc în instila\ii de 6-8 ori pe zi sau îninjec\ii subconjunctivale, fiind indicat în formelesevere de herpes oftalmic (ulcer, kerato-uveite). Uniiautori recomand` injectarea în camera anterioar`, încazurile de uveite severe cu hipopion.

Aplicat sistemic, combinat cu Ara-A, interferonuleste cel mai activ virustatic disponibil. Combinareainterferonului, în solu\ii de 30x10

6unit`\i/ml, cu tri-

fluorotimidina (TFT) a dat mai bune rezultate decât

alte monoterapii în aplica\ii locale.Uchida (27) ob\ine bune rezultate cu interferondin fibrobla]ti umani, în aplica\ie local`.

Kasparov (13) propune o terapie cu inductori deinterferon subconjunctival sau chiar intraocular.

Efectul antirecidivant polivalent antiherpetic com-binat cu interven\ii de microchirurgie (crioterapie,lentile de contact, keratoplastie) a fost verificat pe430 de pacien\i.

Koning (14) combin` unguentul de acyclovir 3%de 5 ori pe zi, cu 2 pic`turi de interferon uman alfa(30 milioane UI) diminea\a, reducând timpul de vin-

decare de la 9,3 zile cu acyclovir simplu, la 5 zile.Eficacitatea interferonului ]i inductorilor de interferona fost verificat` experimental de Kaufman.

În concluzie, interferonii sunt proteine codificatede celula gazd` în urma derepres`rii unor gene subac\iunea inductorilor de interferon. Utilizarea ter-apeutic` a interferonilor sau a inductorilor de inter-feron, vizeaz` atât efectul antiviral (mai pronun\at`pentru tipurile alfa ]i beta) cât ]i activitatea antitu-moral` ]i imunomodulatoare (IFN gama).

Disponibilitatea unor cantit`\i mari de IFN recom-binant a l`rgit spectrul aplica\iilor clinice.(8)

8. Imunoglobuline antiherpetice ]i gama-globuline

Imunoglobulinele (Ig) specifice antiherpeticeaduc un aport important în terapia keratitelor herpeti-ce, în special în formele superficiale în care reducreac\ia inflamatorie ]i gr`besc epitelizarea corneei.Ele completeaz` ac\iunea altor mijloace terapeutice

în formele de keratit` herpetic` cu ulcera\ii ]i infil-trate întinse, scurtând timpul de spitalizare ]i gr`bindvindecarea clinic`. Frecven\a mare a recidivelor dekeratit` herpetic` dup` st`ri febrile necesit` adminis-trarea de imunoglobuline la bolnavii cu antecedente

de keratit` herpetic` ]i stare febril`, pentru a se

reduce riscul unei recidive. Asocierea imunoglobu-linelor specifice antiherpetice în tratamentul complexspecific ]i nespecific, produce epitelizarea corneei laaproximativ 50 % din cazurile tratate de keratit`superficial` în primele 10 zile, iar restul înurm`toarele 10 zile. Imunoglobulinele antiherpeticesunt eficiente în special în formele de keratit` super-ficial`.

Imunoglobulinele limiteaz` extinderea procesuluipatologic prin infectarea altor keratocite de c`tre viri-oni patogeni, permi\ând astfel interven\ia factorilorlocali de rezisten\` ]i reparare tisular`. Prin ac\iunealor concomitent` ]i asupra virusului extracelular,

împiedicând adsorb\ia ]i p`trunderea în celul`, se potasocia ]i cu alte mijloace terapeutice, care interfer`cu replicarea viral` în etapa intracelular`, gr`bindprocesul de vindecare.

În keratitele profunde, imunoglobulinele specificesunt mai pu\in eficiente. În cazurile mixte de keratit`superficial` ]i afectare stromal`, vindecarea este mailent`.(11, 19) Imunoglobulinele antiherpetice se re-comand` a fi administrate pe cale general`, intra-muscular 0,2 ml/kg corp în priz` unic`, asociat cuadministrarea local` sub form` de instila\ii de 3-5 oripe zi sau în injec\ii subconjunctivale, asociate sau nuterapiei antivirale. Imunoglobulinele specifice admini-strate topic (instila\ii) se presupune a realiza reduce-rea prolifer`rii epiteliale a HSV prin fixarea particu-lelor virale libere.

În concluzie, imunoglobulinele antiherpeticeac\ioneaz` prin p`trunderea anticorpilor anti-HSVinstila\i în sacul conjunctival ]i pe corneea lezat`,ceea ce ar favoriza reducerea prolifer`rii epitelialeprin legarea particulelor virale libere suplimentar.(2)

Celulele infectate viral pot fi \inte pentru celulelecitotoxice, anticorp dependente (2), celula putând fidistrus` din cauza leg`turii dintre cap`tul Fc alimunoglobulinelor ]i receptorul specific.

Imunoglobulinele penetreaz` leziunea, în injec\iesubconjunctival`, c`tre centrul corneei, leag` HSVdin strom` ]i influien\eaz` maladia stromal`.

Al\i autori (19, 22) recomand` folosirea gama-

globulinelor în imunoterapia nespecific`.

9. Imunomodulatori de origine vegetal`Din timpuri imemoriale, omenirea posed`

cuno]tin\e referitoare la folosirea plantelor medici-nale în diferite maladii acute sau cronice. Farmaciavegetal` st` la baza medicinei tradi\ionale, cu speci-ficit`\i geografice diferite, sub denumirea de etnofar-macologie. În jurul anului 1960, Organiza\ia Mondial`a S`n`t`\ii (OMS) estima c` aproximativ 80% dinpopula\ia globului recurgea la medicina tradi\ional`empiric`, îns` în anul 2000 situa\ia s-a inversat, în

sensul c` marea majoritate a oamenilor a beneficiat


21/116

21


de serviciile medicinei ]tiin\ifice. OMS a considerat càcest obiectiv nu este realizabil ]i a modificat strate-gia, încurajând integrarea medicinei tradi\ionale înprogramul sù din 1977. De aceea s-a recomandat, înspecial \`rilor în curs de dezvoltare, ini\ierea de pro-grame, privind identificarea ]i studiul plantelor medi-cinale precum ]i dezvoltarea de tehnici modernenecesare producerii preparatelor de origine vegetal`,pentru ob\inerea principiilor active din plante.

În prezent, se folosesc numeroase produse deorigine vegetal` în tratamentul diferitelor afec\iuni,ca agen\i imunomodulatori ]i mai ales imunostimula-tori sau restauratori ai func\iilor imune. (17, 18)

Din marea varietate a substan\elor biologic activedin vegetale, un rol important revine fitohormonilor,pigmen\ilor vegetali ]i produ]ilor de metabolism.

Fitohormonii sunt factori de cre]tere, moderatori

ai unor reac\ii enzimatice ]i se g`sesc cu prec`dere în polen. Ac\ioneaz` ]i în procesele metabolice la om,mai ales auxinele, giberelinele, citokinetinele ]i acidulabscizic, stimulând procesele de morfogenez`, bio-sinteza acizilor nucleici ]i a proteinelor.

Giberelinele se g`sesc în alge ]i-n special în Aloe Vera gel. (5, 17)

Pigmen\ii vegetali sunt coloran\i naturali ai plan-telor ]i din grupul lor fac parte: carotenoide,flavonoide, pigmen\i chinonici ]i pigmen\i indolici curol în sistemele redox celulare, mai ales mitocondri-ale.

Taninurile cresc rezisten\a fa\` de virusuri ]i bac-terii. Acidul crisofanic este elementul activ în tratarea

bolilor pielii ]i are ac\iune antiviral` prompt` asupraherpesului simplex.

Dintre substan\ele naturale cele mai recoman-date sunt produsele extrase din Aloe Vera ]i anumegelul natural de Aloe Vera , a c`rui compozi\ie chimi-c` pus` în eviden\` de cele mai recente cercet`ri]tiin\ifice de laborator explic` domeniile patologicefoarte variate în care gelul are efecte benefice.

Dintre componentele gelului de Aloe Vera,anthranolul ]i antracenul au efecte antialgice, iar

complexul antrachinonic are cunoscute propriet`\iantialgice ]i antivirale ceea ce recomand` produselede Aloe Vera în tratamentul herpesului ocular. Aloe

Vera, numit` ]i descris` de Linné, Aloe barbadensisdescris` de Miller, precum ]i Aloe vulgaris a luiLamarck, constituie aceea]i plant`.

Forever Living Products, fondat` în 1978, de\inebrevete ale procesului de stabilizare (metoda de con-servare a gelului), unul dintre cele mai reu]ite fiindale farmacistului Bill Coats (întemeietorul companiei

Aloe Vera of America).Plantele folosite pentru prepararea produselor

sunt recoltate dup` patru ani de cre]tere, iar la culti-varea lor nu se folosesc îngr`]`minte chimice, erbi-cide ]i pesticide. Multe dintre produsele Foreverpoart` sigla Consiliului ]tiin\ific Interna\ional pentru

Aloe (înfiin\at în anul 1981).Cel mai utilizat produs este gelul de Aloe Vera cu

o concentra\ie de 95% gel de Aloe Vera stabilizat100% în mod natural ]i este avizat de MinisterulS`n`t`\ii din România.

Dintre efectele gelului de Aloe Vera enumer`m:• antiinflamator;

• germicid (bacterii, fungi, virusuri);• antialgic ]i anestezic;• antiseptic;• cicatrizant al tegumentelor ]i mucoaselor (inclu-

siv conjunctiva);• regenerarea \esuturilor;• antialergic;• antioxidant;• imunomodulator (cre]te eficien\a macrofagelor

de 10 ori). Aloe Lips, prin propriet`\ile ingredien\ilor sì are

un puternic efect antiherpetic, coagulant ]i antialgic

fiind folosit în aplica\ii locale. Aloe activator se utilizeaz` în tratamentul herpe-sului ]i a unor afec\iuni oculare (conjunctivite, ble-farite). Se comercializeaz` în flacon de 120 ml, înconcentra\ie de 99,6% Aloe Vera gel.

Aloe First, sub form` de spray în concentra\ie de78 % Aloe Vera gel se recomand` a fi folosit în her-pes zoster oftalmic întrucât atenueaz` durerea ]i pru-ritul.(9, 10)

În concluzie, se poate aprecia c` exist` progreseuria]e în în\elegerea biologiei moleculare, a istorieinaturale ]i terapiei profilactice ]i curative al infec\ieiherpetice oculare.


22/116

22


BIBLIOGRAFIE SELECTIV|

1. Angelescu M. - "Terapia cu antibiotice" Capitol: Antibiotice ]i chimoterapice în infec\iile virale specifice , EdituraMedical`, Bucure]ti , 1998, 578-6132. Ani\escu M. - "Herpesul ocular", Editura Na\ional, Bucure]ti, 19983. Aram` V., Streinu-Cercel A. - "Infec\ii cu herpes virusuri", Editura Info-Medica, Bucure]ti , 2002 74-75, 81-82, 90-91,101-134, 197-2584. Aram` S., Aram` V.-"Actualit`\i în imunopatologia ]i fiziopatologia infec\iilor cu Herpesvirusuri ]i virusul Varicela-zoster"Revista Spitalul, nr.3,1997, 20-285. Atherton P. - "Aloe Vera : magic or medicine? " In Nurs Stand, Green College of Oxford, 1998, 14(41), 49-526. Bonamour G. - "Ophtalmologie clinique", vol. II, Deren & CIE, Paris 1970, 1270-1271, 1254-12557. Breuer Judith-"Oka vaccine for Varicella Zoster Virus Herpes " 4:3 nov 1997, 62-678. Cernescu C. - "Virusologie medical`", Editura Medical`, Bucure]ti, 20039. Coats Bill with Ahola Robert-"The silent healer.A modern study of Aloe Vera" ,199610. Danhof I.E., McAnally B.H.-"Stabilizat Aloe Vera.Effect on Human Skin Cells." Drug. Cosmet Ind., 1983, 52-10611. Filip M., B`nacu I. - "Unele probleme de actualitate în diagnosticul ]i tratamentul keratitei herpetice", Oftalmologia,vol. XXVIII, nr. 3, 1984, 211-214

12. Inglis S.C.- "Challenges and progress in developing herpesvirus vaccines.", TIB tech. 1995, 13:13513. Kasparov A.A. ]i col.-"Vestn Oftal",1990, 106/1, 3714. Koning E.W.J de van Bijsterveld, O.P., Kari Cantel-"Arch. Ophthalmol.", 1983, 101,186615. Lesourd B., Laude J., "La Nouvelle Presse Medicale ", 1994 January 23; 11 (3): 191-19316. Manikan E. -"DNA vaccines - a modern gimmick or a boon to vaccinology?" Crit rev. Immunol. 1997 ;17:13817. Noveanu D., Frande] C.D. -"Adjuvante naturale metabolico-nutritive de uz general ]i local " Editura Funda\iei Culturale"Ioan Slavici", Arad , 2000, 24-55, 116-11918. Olinescu A., Panait M. -"Introducere în imunologie" Editura Info Medica, Bucure]ti, 2004, 66-102, 203-243, 308-31219. Olteanu M. - "Tratat de oftalmologie", vol. II, Editura Medical`, Bucure]ti, 198920. Olteanu M., Cârstocea B. - "Oftalmologie urgen\e", Editura Didactic` ]i Pedagogic`, Bucure]ti, 1985, 20-2921. Olteanu M., Filip M., Cârstocea B., Stanciu D. - "Actualit`\i în oftalmologie", vol. 5, Centrala Industrial` deMedicamente, Bucure]ti, 1987, 111

22. Olteanu M., Stanciu D., B`nacu I., Pop M., Cârstocea B. - "Actualit`\i în oftalmologie", vol. 1, Centrala Industrial` deMedicamente, Bucure]ti, 1982, 58-6123. Raeder CK et al.-"Immunology of varicella vaccine in the elderly. ANN Pharmacother"2000, 34, 228,23424. Schwartz O., Michail S., Paizi J. - "Interferonii ]i aplicarea lor în oftalmologie", Oftalmologia, vol. XII, nr. 2, 1968, 113-11825. Smith J.R., Hugh J.F.- "Human herpesvirus vaccines." Herpes, vol 4, nr.3 , nov.1997 :55-6126. Torseth J.W. -"Significance of local gama - interferon in recurrent HSV infection" J.Infect. Dis. 1986, 153, 979-98327. Uchida Y.,Kaneko M., Hayashi K.-"Am.J.Ophthalmol.", 1990, 89,25928. Waring III G.O.,Ekins M.B.-"Herpetische Augenkrankheiten" F.Bergmann, München, 199129. Whitley R.J.- "Herpes simplex viruses -chapter 73, in Filds Virology, third edition , 1997" edited by BN Fields, DM Knipe,PM Howley et al. Lippincott-Reven Publiscers, Philadelphia 1997, 2297-233030. Whitley R.J.- "Herpes simplex viruses , in Filds Virology, second edition , 1993" chapter 73: 2297 -233031. Yankauckas M.A.-"Long term anti -nucleoprotein cellular and humoral immunity is induced by intramuscular injection

of plasmid DNA containing NP-gene.",DNA Cell. Biol. 1993 , 12:771


23/116

23


ROLUL FACTORULUI DE

NECROZ| TUMORAL| ~NREAC}IA INFLAMATORIEO. MU}AT - CMDTA ACAD ST. MILCU

REZUMAT

Lucrarea prezinta date despre implicarea factorului de necroza tumorala in patolo- gia inflamatorie. Se subliniaza aparitia unor noi medicamente,anticorpii monoclonali anti-

TNF, care pot oferi noi perspective terapeutice in inflamatiile intraoculare.

CUVINTE CHEIE:

• TNF,• anticorpi monoclonali anti TNF.

SUMMARY

The paper presents up-to-date informations about the action of the tumor necrosis factor in the inflamatory pathology .It underlines the fact that a new cathegory of med-

icines appeared : monoclonal antibodies anti-TNF which can offer new therapeutical perspective in the treatment of intraocular inflammation.

KEY WORDS:

• TNF,• monoclonal antibodies anti TNF.

ISTORIC

Factorul de necroza tumorala ( tumor necrosis factor - TNF), a fost descris prima data

de chirurgul William Coley, in 1893 , care a observat ca, la pacientii suferinzi de cancer, seproduce necroza hemoragica a tumorii, in conditiile in care se supraadauga o infectie bac-teriana. A fost sintetizat chiar un produs, numit ,, toxina Coley" (supernatant din culturibacteriene), de care s-au legat multe sperante la momentul respectiv. Administratapacientului, producea in unele cazuri remisii ale bolii canceroase; din pacate administrareaera grevata de aparitia unor importante efecte adverse, care a limitat utilizarea ei.

In anul 1975, Carswell a stabilit compozitia produsului : o endotoxina bacteriana carestimuleaza sistemul imun sa produca o substanta cu efect antitumoral. Cercetarile ulte-rioare au aratat ca acest produs exercita un efect necrotic direct asupra celulelor tumorale,fiind numit in consecinta: factor de necroza tumorala (Old, 1985). In acelasi an, Beutlersi colab. descopera o molecula similara, care a primit numele de casectina, astazi fiindunul din sinonimele folosite pentru TNF-". Tot in acelasi an, Nedwin si colab. descopera

existenta unei alte structuri, asemanatoare, dar nu identica cu TNF-", pe care au denu-


24/116

24


mit-o TNF-$ si care prezinta similaritati cu limfotoxi-na umana.

SINONIME

Factorul de necroza tumorala a primit numeroasedenumiri de-a lungul timpului, pe masura aprofun-darii rolului sau in metabolismul celular. Cateva dintreacestea sunt: BCDF (B-cell differentiation factor),BCSF (B-cell stimulating factor), CDF (factor de dez-voltare a colinacetiltransferazei), CDF (factor de dife-rentiere citolitica pentru limfocitele T), CDF (factor dediferentiere citotoxica pentru limfocitele T), CSF-309(factorul 309 de stimulare hematopoetica), DIF (fac-tor de inducere a diferentierii), FDGI (inhibitor alcresterii fibroblastice), HSF ( factor de stimularehepatocitar), IFN-beta 2(interferon beta-2), myeloma

GF (factor de crestere), factor de crestere al timo-citelor, TPO (trombopoetin), TSF (factor de stimularetimica).

Factorul de necroza tumorala a fost izolat, sinte-tizat in laborator, descoperindu-se ca face parte dintr-o familie de molecule cu rol in reglarea raspunsuluiimun si modularea inflamatiei. Acesti factoriactioneaza la nivel celular, prin combinarea cu recep-tori transmembranari, inducand ulterior o anumitasuccesiune de evenimente la nivel molecular in celu-la respectiva.

Receptori celulari ai TNF Au fost identificati 2 receptori: TNF-R1 (de 55

kDa) si TNF-R2 (de 75 kDa).Receptorii sunt proteineglicozilate formate din 455 aminoacizi, din care 171sunt plasati extracelular si 221 intracelular. Sectorulextracelular al receptorului este dotat si cu o slabaafinitate pentru NGF (nerve growth factor) si pentruantigenul de suprafata CD 40. Portiunea intracelularaa receptorului de 55 kDa are legatura cu moarteacelulara, semnale transmise prin intermediul sauintervenind in apoptoza.

Functie

TNF-" este membru al familiei citokinelor, careinclude LIF, CNTF, Oncostatin M, ILI 1, CT-1; toateaceste structuri sunt implicate in exprimarea hepati-ca a fazei acute a inflamatiei.

TNF-" este produs de multiple celule : monocite,fibroblasti, celule endoteliale; dupa stimulare celularaspecifica, mai este produs si de : macrofage, limfociteT, B, granulocite, celule musculare netede, eozinofile,condrocite, osteoblaste, mastocite, celule gliale sikeratinocite.Celulele glioblastomului pot produce de

asemenea factor de necroza tumorala, in care caz

poate fi detectat in LCR. Laptele uman contine deasemenea TNF-".

Este sintetizat sub forma unui precursor, careeste metabolizat in forma finala, activa, printr-o reac-tie catalizata de o endopeptidaza cu zinc.

TNF-$ este sintetizat in principal de limfocitele Tactivate.

Sinteza fiziologica de TNF este dependenta deurmatorii stimuli : Il-1, endotoxine bacteriene, TNF,PDGF si Oncostatin M.

La nivelul fibroblastilor sinteza de TNF-" estestimulata de IFN-$, TNF-", PDGF si infectii virale.

In celulele timice stromale sinteza factorului denecroza este indusa de NGF (nerve growth factor).

TNF-" poate sa stimuleze sau sa inhibe propria sasecretie, in functie de tipul celulei.

IL-17 determina cresterea productiei de factor de

necroza tumorala la nivelul celulelor epiteliale,endoteliale si fibroblasti.Unele cercetari sugereaza ca TNF-" este implicat

in modularea apoptozei, prin actiune la nivel mito-condrial. Se pare ca, factorul de necroza ar activa oproteaza primara (caspaza 8), cu activarea consecu-tiva a cascadei caspazelor, care duce la moarteacelulei.

La nivel molecular, TNF-" modifica transferul deelectroni la diferite niveluri ale lantului respirator cugenerarea consecutiva de radicali liberi (cu efectnociv asupra celulei implicate), creste permeabili-

tatea pentru protoni a membranei mitocondrialeinterne ceea ce are ca urmare initierea unei secventemetabolice care se incheie cu moartea celulei.

TNF are numeroase efecte:• Efect antitumoral (stimuleaza fagocitoza)• Efect de stimulare a sintezei, de catre endoteliul

vascular, moleculelor ce favorizeaza fixarea leu-cocitelor;

• Efect procoagulant;• Efect anorexigen si casectizant;• Cresterea permeabilitatii peretelui vascular pen-

tru leucocite;

• Activarea neutrofilelor si eozinofilelor;• Efect pirogen direct si indirect prin eliberare de

prostaglandine E la nivel hipotalamic;• Efect proinflamator direct si indirect prin eliber-

area citokinelor IL-1, IL-6 si interferon;• Efect hiperglicemic si cresterea acizilor grasi

liberi;• Stimuleaza eliberarea ACTH, GH, TSH, cateco-

lamine;• Creste secretia de proteina C reactiva;• Scade concentratia plasmatica de zinc si fier.


25/116

25


StructuraTNF-" este o proteina formata din 185 aminoa-

cizi, glicozilata la nivelul pozitiilor 73 si 172, fiind sin-tetizat initial ca precursor inactiv (proteina formatadin 212 aminoacizi). Monocitele sintetizeaza 5 formemoleculare diferite de precursori ai TNF-", cu greu-tati moleculare cuprinse intre 21,5 si 28 kDa, acesteasuferind modificari structurale pe parcurs, prin glico-zilare si fosforilare.

GeneticaGena responsabila de secretia TNF-" este forma-

ta din 5 exoni si are o lungime de aproximativ 5kb ;la om pozitia este pe cromozomul 7 p21- p14, intremarkerii D7S135 si D7S370, iar la soarece pe cromo-zomul 5.

BOLI ASOCIATE CU TNF

Inflamatia cronica Aceasta este produsa de persistenta prelungita a

unui antigen non-self (de ex. perete bacterian rezis-tent la fagocitoza) sau propriu organismului (in bolileautoimune) cu activarea de durata a limfocitelor T siproducerea de distructii tisulare intinse. TNF si inter-feronul joaca un rol important in aceste modificari;astfel, interferonul-, secretat de limfocitele T helper,activeaza macrofagele care sintetizeaza TNF-" (prinstimularea transcriptiei genei responsabile de sinteza

TNF-" si cresterea stabilitatii TNF-" ARN-m).Cresterea peste o anumita limita a TNF-" duce laaparitia casexiei.

La nivel ocular, citokinele joaca un rol importantin inflamatia intraoculara, fie prin initierea si amplifi-carea inflamatiei ( IL-2, IL-6, TNF-", IFN-(), fie prininhibarea fenomenelor inflamatorii (IL-10, TGF-$).Celulele responsabile de producerea citokinelor incursul inflamatiilor intraoculare apartin epiteliului cili-ar, epiteliului pigmentar retinian, celulelor Muller sicristalinului.

Socul septic bacterian

Este o entitate patologica, adesea fatala la cate-va ore de la debut, care se produce prin infectia cubacterii Gram negative (E. coli, P. aeruginosa, N.meningitides). Moartea se produce prin scaderea pre-siunii sangvine, febra, diareea, infarcte hemoragice.Substratul la nivel celular al acestor simptome estehiperproductia de TNF-" si IL-1 (anticorpii mono-clonali anti TNF-" sunt o terapie eficace impotrivasocului septic bacterian).

Socul toxic bacterian Simptomele sunt similare socului septic bacte-

rian, fiind produs de asemenea, de hiperproductia deTNF-". Se inregistreaza cresterea numarului de lim-

focite T ca raspuns la prezenta toxinelor bacteriene.Toxinele bacteriene constituie un superantigen,determinand mobilizarea unui numar crescut de lim-focite ( in cazul unui antigen conventional sunt impli-cate in raspunsul imun 0,01% din numarul lim-focitelor, in timp ce in prezenta toxinelor sunt mobi-lizate intre 5 si 25%, ceea ce are ca urmare gener-area unei cantitati crescute de TNF-").

Boala de grefon Apare mai ales in conditiile transplantului de

maduva, cand maduva transplantata declanseaza unraspuns imun fata de celulele organismului gazda , pecare nu le recunoaste ca fiind proprii; amorsarearaspunsului imun duce la aparitia unor cantitati cres-cute de mediatori ai inflamatiei printre care si TNF(anticorpii monoclonali se pare ca dau rezultate in

limitarea raspunsului imun in astfel de situatii). Aparitia fenomenului de respingere a grefeicorneene in situatia efectuarii keratoplastiei per-forante, este conditionata de recunoasterea anti-genelor de histocompatibilitate proprii grefonului decatre sistemul imun al gazdei, cu aparitia unuiraspuns imun (cu participarea citokinelor) si in final,distructia grefonului.

Sindromul de imunodeficienta dobandita In serul pacientilor cu SIDA s-au detectat nivele

crescute ale tuturor citokinelor, implicit si ale TNF. In

mod specific, TNF-" se pare ca joaca un rol importantin aparitia sarcomului Kaposi si in trecerea bolii dinfaza latenta in faza litica (prin stimularea exprimariireverstranscriptazei HIV in monocitele infectate ).

Avand in vedere rolul demonstrat al TNF in pro-cesul inflamator, apare ca logica administrarea unorsubstante care sa impiedice generarea TNF, actiuneaTNF la nivel celular sau sa diminueze secretia sa.

Medicamente care scad secretia de TNF Thalidomida diminua secretia factorului de

necroza tumorala atat in vivo, cat si in vitro. Este indi-

cata in prezent, in cateva situatii : boala Hansen,aftoza severa, lupus eritematos, mielom multiplu.

Dexametazona diminua de asemenea secretia deTNF.

Medicamente care neutralizeaza TNF Sunt disponibile 3 variante: infliximab (anticorp

monoclonal chimeric anti TNF-") si etanercept, adal-imumab (receptori solubili ai TNF, care se combina cuacesta in ser, scazand astfel concentratia serica aacestuia si implicit efectele tisulare).

Sunt in studiu producerea de antagonisti ai TNF

la nivelul structurilor membranare receptoare.


26/116

26


BIBLIOGRAFIE

1. TNF Superfamily - R& D Systems Catalog;

2. The Project "Mitochondria in TNF- induced apoptosis: potential targets for optimizations of anti-cancer therapy and

treatment of TNF-dependent disease" - Skulachev VP;

3. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha- neutralizing agent. Keane J., Gershon S., Wise

RP, Elizabeth Mirabile-Levens, Kasznica J., Schwieterman WD, Siegel JN. N Engl Med 345: 1098- 1104;

4. Tumor Necrosis Factor (TNF) - a central role and a treatment target in psoriatic artritis. Yolanda D. Farhey, Hess V.

Evelyn. Cutting Edge Reports. 2004;

5. American Academy of Ophthalmology Basic and Clinical Science Course , Section 9, 1998 -1999.


27/116

27


PRINCIPII DE TRATAMENT

ALE ARSURILOR OCULARE ~NLUMINA CONCEPTULUI DE

Documents

Oftalmologia Romana