1

1. INTRODUO

A inovao um decurso complexo dependente da aplicao de conhecimentos

cientficos a determinados processos que geram bens e produtos de alto nvel tecnolgico

(frmacos, computadores, instrumentos cientficos). algo original e mais efetivo,

consequentemente, novo.1

Os frmacos, em especial, requerem alto conhecimento cientfico/tecnolgico em todas

etapas de sua preparao, desde o laboratrio de pesquisa at a indstria, demandando

grandes somas de recursos at sua comercializao. Todavia, o desenvolvimento de novos

frmacos continua a ser impulsionado pela enorme margem de lucro lograda por quem

consegue inovar.2 De acordo com a consultora de mercado IMS Health, a indstria

farmacutica faturou a quantia de US$ 962,1 bilhes s em 2012, com expectativa de

crescimento de 5,3% at o ano de 2017.3

O incio dos frmacos como bens de consumo se deu em 1897 com a obteno do

cido acetil saliclico (AAS) (Esquema 1). Felix Hoffman teve sucesso na sntese do AAS (3),

em sua forma pura, reproduzindo o que o qumico francs Charles Gerhardt conseguiu em

1853 como um produto impuro da reao de acetilao do cido saliclico (1) com anidrido

actico (2).4

Esquema 1: Reao de acetilao do cido saliclico.

Ainda no comeo do sculo XX vrios outros medicamentos com diversas indicaes

foram criados. A Figura 1 ilustra uma linha do tempo das descobertas de frmacos desde o

final do sculo XIX at o final do sculo XX.

1 Frankelius, P. J. High Technol. Manag. Res. 20, 4051 (2009). 2 Paul, S. M. et al. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 203214 (2010). 3 http://www.imshealth.com/deployedfiles/imshealth/Global/Content/Corporate/Press Room/Total_World_Pharma_Market_Topline_metrics_2012-17_regions.pdf 4 Sneader, W. Pharm. J. 259, 614617 (1997).

2

Figura 1: Descobertas de frmacos do sculo XIX ao sculo XX.5

As primeiras dcadas do sculo XX (Figura 1) tiveram como ponto comum o

desconhecimento do mecanismo farmacolgico de ao, fato perceptvel no caso da

arsfenamina (Salvarsan [4]) (Figura 2),6,7 da classe dos quimioterpicos que antes era

utilizada como agente antibactericida. E a penicilina (5) (Figura 2), cuja descoberta atribuda

a Alexander Fleming em 1928, um importante grupo de antibiticos derivados dos compostos

produzidos pelos fungos do grupo Penicillium fung.8 Atualmente tambm esto sendo

explorados como potenciais agentes anti cncer.9,10,11

Relatos de Henry Dale em 1942 sobre receptores colinrgicos12 e a descrio de

receptores adrenrgicos13 por Raymond Ahlquist em 1978 precederam uma revoluo na

estratgia de sntese de novos frmacos. So exemplos pioneiros a criao de molculas como

o propranolol (6) (Figura 2) em 1965, utilizado como primeiro frmaco anti hipertensivo -

bloqueador,14 e a cimetidina (7) (Figura 2) em 1988, primeiro antagonista seletivo de

biorreceptores histaminrgicos15 para tratamento da lcera peptdica e o primeiro blockbuster

ha histria dos frmacos a atingir a cifra de US$ 1 bilho em vendas na dcada de 1980.

5 http://ejb-eliezer.blogspot.com.br/2011/10/linha-do-tempo-da-quimica-medicinal. 6 Bosch, F. & Rosich, L. Pharmacology 82, 171179 (2008). 7 Williams, K. J. J. R. Soc. Med. 102, 343348 (2009) 8 Bankston, J. J. Bras. Patol. e Med. Lab. 45, II (2009). 9 Banerjee, A., et. al.. Asian Pacific J. Cancer Prev. 14, 21272130 (2013) 10 Kuhn, D. et al. Front. Biosci. 9, 26052617 (2004). 11 Li, X. et al. Carcinogenesis 33, 25482557 (2012). 12 Rubin, R. P. Pharmacol. Rev. 59, 289359 (2007). 13 Ahlquist, R. P. J. biol. Chem 1978 (1978). 14 Black, J. W., Duncan, W. a. & Shanks, R. G. Br. J. Pharmacol. 160 Suppl, 577591 (1965). 15 Black, J. W., et. al. Nature 236, 385390 (1972).

3

Figura 2: Estruturas qumicas dos frmacos descobertos no decorrer do sculo XX.

A Figura 2 tambm lista exemplos de frmacos inovadores que acabaram por

revolucionar a medicina teraputica, como o Diazepam (8) (do grupo dos benzadiazepnicos)

lanado em 1963, um anticonvulsivo/sedativo que um modulador positivo dos receptores

GABA, um dos canais inicos ativado por ligantes que mediam os neurotrasmissores

cerebrais;16,17 O captopril (9) em 1977 (frmaco vasodilatador inibidor da enzima peptidil-

dipeptidase);18 A lovastatina (10) em 1980 (precursor das estatinas e um importante

medicamento da classe dos antilipmicos utilizados no controle do colesterol);19 O aciclovir (11)

em 1981, utilizado no tratamento da herpes;20 e o celecoxibe (12) em 1999 (primeiro frmaco

anti-inflamatrio no esteride inibidor da ciclooxigenase-2).21

Os avanos obtidos nas ltimas dcadas propiciaram um melhor entendimento, em

escala molecular, dos mecanismos de ao de determinadas patologias e ampliaram o nmero

de plausveis receptores (como enzimas, substratos metablitos, canais inicos, protenas

carreadoras, DNA/RNA) para o desenvolvimento de novos compostos bioativos.22,23

A descoberta de novos medicamentos envolve muitas vezes a triagem de pequenas

molculas e sua capacidade em se ligar a stios ativos e/ou receptores pr-estabelecidos. Para

isso necessria otimizao dos ligantes, tornando a sntese orgnica ferramenta

indispensvel no planejamento de frmacos.24,25,26

16 Tan, K. R., Rudolph, U. & Lscher, C.Trends Neurosci. 34, 188197 (2011). 17 Johnston, G. Pharmacol. Ther. 69, 173198 (1996). 18 Shimazaki, M. et al. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 30, 31393146 (1982) 19 Alberts, a W. Am. J. Cardiol. 62, 10J15J (1988) 20 Elad, S. et al. Support. Care Cancer 18, 9931006 (2010). 21 Baigent, C. et al. Lancet 382, 769779 (2013). 22 Pammolli, F., Magazzini, L. & Riccaboni, M. Nat. Rev. Drug Discov. 10, 428438 (2011). 23 Imming, P., Sinning, C. & Meyer. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 821834 (2006). 24 Schreiber, S. L.. Science 287, 19641969 (2000)

4

2. SNTESE E MECANISMO DE AO

Heterociclos aromticos e no aromticos esto frequentemente presentes nas

estruturas qumicas dos frmacos. Para ilustrar a diversidade dos mtodos sintticos utilizados

na indstria farmacutica para gerao de heterociclos com diversos padres de substituio,

pretende-se criar uma pequena compilao das rotas sintticas de alguns dos frmacos mais

vendidos no sculo XXI (Figura 3).3,27,28 Deste modo, ser possvel visualizar de maneira

qualitativa quais transformaes qumicas so mais recorrentes nas rotas sintticas abordadas

pelas indstrias na sntese de medicamentos. Por fim, pretende-se demonstrar de modo

sucinto o mecanismo de ao de cada medicamento em seus respectivos ciclos teraputicos.

Figura 3: Estruturas qumicas de alguns dos frmacos mais vendidos no sculo XXI.

2.1 Ncleos pirrlicos, snteses da atorvastatina (13) e sunitinib (14)

Os pirris so heterociclos de 5 membros contendo um tomo de nitrognio em sua

estrutura, e so componentes de vrios macrociclos na natureza, como as clorofilas e

porfirinas.29 A atorvastatina (13), do grupo das estatinas, o frmaco mais vendido de todos os

tempos (121 bilhes de dlares em vendas de 2000 a 2011),27 contm um anel pirrlico

pentasubstitudo. A atorvastatina foi sintetizada pela primeira vez pela empresa Warner-

25 Mascitti, V. et al. Medchemcomm (2012). 26 Schreiber, S. L. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 108, 66996702 (2011). 27 http://www.genengnews.com/insight-and-intelligenceand153/top-10-best-selling-drugs-of-the-21st-century/77899716/. 28 http://www.forbes.com/sites/simonking/2013/01/28/the-best-selling-drugs-of-all-time-humira-joins-the-elite. 29 Fliegl, H. & Sundholm, D. J. Org. Chem. 77, 34083414 (2012).

5

Lambert 30 onde pesquisadores descobriram atravs de previses com modelos de regresso,

que relacionam estrutura-atividade (SAR), que a adio de substituintes nas posies 3 e 4 da

estrutura do pirrol aumentavam significativamente a atividade biolgica deste composto quando

este interagia com a enzima 3-hidroxi-3-metil-Coenzima A redutase (importante modulador da

biossntese do colesterol).

A biossntese do colesterol heptico a partir da acetilcoenzima A (acetil-CoA) envolve

um processo de mais de 20 etapas bioqumicas (Figura 4A). O bloqueio desta cascata de

reaes se d pela inibio da converso da HGM-CoA redutase em cido mevalnico.31 A

atorvastatina (13) se liga preferencialmente HGM-CoA redutase inibindo sua ao e

impedindo a sntese do mevalonato. A poro hidroflica deste frmaco possui rigidez e estrutra

compatvel com a cavidade cataltica da HGM-CoA-redutase, podendo formar um padro de

ligaes de hidrognio (Figura 4B) com grupos funcionais da enzima, assegurando sua ao e

impedindo a oxidao da HGM-CoA pela HGM-CoA-redutase ao cido mevalnico e

consequentemente inibindo a sntese do colesterol.

Figura 4: Rota biossinttica de produo do colesterol (A) e ilustrao das interaes de hidrognio

para a Atorvastatina (13) (em azul) em seus respectivos stios de interao com a enzima HGM-CoA-redutaze (B) 30

2.1.1 Sntese do ncleo pirrlico da Atorvastatina (13)

Os esquemas 2 e 3 exemplificam a rota sinttica inicial desenvolvida para preparao

do ncleo pirrlico intermedirio da atorvastatina.30 A partir de uma esterificao de Steglich do

composto (21) e substituio do bromo pelo grupo amina, seguida do tratamento do

aminocido (22) com o cloreto de p-fluorobenzola obteve-se o amidocido (23). Desta forma, o

5-isopropilpirrol (26) pode ser acessado via cicloadio [3+2] do acetileno (24) com o

amidocido (23). Entretanto, a reao do etilfenilpropionato com o correspondente amidocido

(23) em anidrido actico a quente forneceu uma mistura de regioismeros na proporo de

4:1, sendo o produto majoritrio o indesejado 5-isopropilpirrol (25) ilustrado no Esquema 2.

30 Roth, B. D. Prog. Med. Chem. 40, 122 (2002). 31 Goldstein, J. L. & Brown, M. S. Nature 343, 425430 (1990)

6

Esquema 2: Cicloadio [3+2] para preparao do 5-isopropilpirrol (26).

Em uma reao anloga com o ismero (29), obteve-se completa regiosseletividade

para formao do produto (26) em rendimentos moderados (Esquema 3). A modificao do

dipolo e do dipolarfilo (Esquema 3) permitiu que, atravs de uma reao de cicloadio [3+2]

entre a N,3-difenilpropilamida (31) e a espcie mesoinica (30) gerada in situ propiciasse o

produto (32) regiosseletivamente com rendimento de 43%.32

Esquema 3: Cicloadio [3+2] regioespecfica para preparao dos ncleos pirrlicos (26 e

32).

Uma outra abordagem sinttica para sntese do ncleo pirrlico da atorvastatina foi

baseada na reao de ciclizao de Paal-Knorr (Esquema 4). Uma 1,4-dicetona funcionalizada

32 Roth, B. D. Patente W.O. 89/07598 (1989).

7

sofre uma ciclocondensao com uma amina primria, de modo que a dicetona (39) pode ser

acessada em uma rota de 3 etapas partindo-se da anilina em refluxo com o diacetal 3-

aminopripionaldedo (40) em tolueno.33 Em condies brandas possvel acessar o pirrol (41)

penta substitudo com um rendimento de 81%.34 A etapa chave nessa sequncia de reaes

a reao de Stetter entre o 4-fluorobenzaldedo (37) e um receptor de Michael (36) obtido da

condensaao de Knoevenagel entre o intermedirio (35) e o benzaldedo.

Esquema 4: Formao do pirrol (41) via reaes de Stetter e ciclizao de Paal-Knorr.

2.1.2 Sntese da poro hidroflica (49) da atorvastatina e sua aplicao convergente na

sntese da atorvastatina

A preparao do intermedirio hidroflico da atorvastatina teve sua sntese iniciada a

partir do cido isoascrbico (42) (Esquema 5).35 A reao de proteo do -hidroxister (45)

com t-butildimetilsililter (TBDMS) e posterior converso da poro haleto em nitrila permitiu

acesso ao intermedirio (46) que, o ser hidrolizado, teve sua cadeia homologada em uma

reao com o sal de magnsio t-butilmalonato. A reao de desproteo seguinte fornece o -

hidroxi--cetoster (47) que, ao ser tratado com boro hidreto de sdio, fornece o syn-1,3-

diacetal (48) com 65% de rendimento e diasteroseletividade de 100:1. O tratamento do

composto (48) com catalisador de Raney fornece a poro hidroflica (49) (em excesso

enantiomrico >99:1) desejada para sntese da atorvastatina.

33 Sagyam, R. R., et al.; J. Heterocycl. Chem. 44, 923926 (2007). 34 Butler, D. E. et. al. WO Patent 89/07598 (1989). 35 Brewer, P. L. et al.Tetrahedron Lett. 33, 22792282 (1992).

8

Esquema 5: Sntese quiral da poro hidroflica da atorvastatina.

Com o precursor do ncleo pirrlico (39) e a cadeia hidroflica (49) gerados, a ciclizao

da dicetona (39) com o composto (49) seguidas da clivagem do grupo acetal e hidrlise da

poro ster geram a atorvastatina racmica (13) com rendimento de 87% e rendimento global

de 19,3% (Esquema 6).

Esquema 6: Sntese convergente para formao da atorvastatina.

2.1.3 Sntese e mecanismo de ao do sunitinib (14).

O sunitinib (14) um novo frmaco desenvolvido pela Pfizer e comercializado desde o

ano de 2006 para o tratamento de cncer renal e gastrointestinal. Este frmaco tem ao

inibitria dos receptores tirosina-quinase (RTK), que desempenham um papel central na

ploriferao e angiognese tumoral. A inibio simultnea destes receptores impede o

processo de vascularizao endotelial que liga as clulas cancergenas corrente sangunea,

ocasionando consequentemente a remisso do tumor (Figura 5).36

36 Faivre, S., et. al.;. Nat. Rev. Drug Discov. 6, 734745 (2007).

9

Figura 5: Mecanismo de ao do sunitinib (14) em clulas endoteliais (A). A ligao dos fatores

de crescimento endotelial (VEGFs) ao (VEGFR) promovida pela adenosita trifosfato (ATP) e (B)

Inibio da ligao VEGFs-VEGFR pela sunitinib agindo no stio de ligao VEGFR-ATP.37

A estrutura do sunitinib (14) consiste em um ncleo pirrlico tetrasubstitudo 2-

indolinnico que pode ser preparado pela condensao entre a 2-indolinona (56) com o

correspondente pirrlico (55) (Esquema 7).38 A reao do t-butilacetoacetato (50) com cido

nitroso permite acesso a cetoxima (51), que, por sua vez, ao sofrer uma reao de Pall-Knorr

com o etilacetoacetato (52) na presena de zinco metlico, origina o anel pirrlico (53) com um

rendimento de 65% para as duas etapas.32 O intermedirio (53) em soluo cida sofre

descarboxilao na posio 2 do anel (54) e o tratamento deste intermedirio com o

ortoformiato de trietila fornece o pirrol tetrassubstitudo (55) com rendimento de 64%. A

condensao deste aldedo com a indolona (56) leva a formao do anel pirrlico (57). O

frmaco sunitinib (14) pode ento ser acessado ao reagir o composto (57) com a N,N-

dietiletilenodiamina em 1,2-dicloroetano.

37 Delbaldo, C., et. Al.; Ther. Adv. Med. Oncol. 4, 918 (2012). 38 Lednicer, D. Indolones In The Organic Chemistry of Drug Synthesis. Vol.7 New Jersey, p148-152. (2008).

10

Esquema 7: Sntese do sunitinib.

Uma rota alternativa para a sntese do sunitinib (14) introduz a poro amida nas

primeiras etapas atravs da abertura do 4-metilenooxoetan-2-ona (59) com N,N-dietiletano-1,2-

diamina (58) (Esquema 8). A -cetoamida (60) ento convertida no anlogo pirrlico via

condensao com a oxima (51). A desproteo e descarboxilao do terc-butilster fornece

ento o intermedirio pirrlico (61) que, ao ser tratado com reagente de Vilsmeier (62) origina o

intermedirio (63) in situ. A condensao aldlica do intermedirio (63) com a 6-flor-indolinona

(56) permite o acesso ao frmaco sunitinib (14) com um rendimento de 74% e rendimento

global de 53%.39

Esquema 8: Rota alternativa para sntese do sunitinib.

2.2 Mtodos clssicos para preparao de ncleos indlicos e as snteses do eletriptan

(15) e fluvastatina (16)

Os indis so heterociclos nitrogenados representativos na lista dos frmacos mais

vendidos no mundo. Eles consistem em um grupo de compostos aromticos heterocclicos

39 Vaidyanathan, R. The Process Chemistry in the Pharmaceutical Industry. Flrida. Vol. 2, 49-64, (2008).

11

possuindo uma estrutura bicclica que contm um anel benznico fusionado a um anel

pirrlico.36

A sntese de ncleos indlicos geralmente feita atravs da reao de Fischer, cuja

estratgia consiste em um mtodo simples e eficiente para a transformao de N-arilhidrazonas

enolizveis em indis com diversos padres de substituio.40 O mecanismo da ciclizao de

Fischer (Esquema 9) envolve um rearranjo sigmatrpico [3+3] de uma ene-hidrazina (65) para

uma bis-iminobenzilcetona (66). A posterior ciclizao e perda da amnia origina o produto

indlico (68).36

Esquema 9: Sntese de indis via reao de Fischer.

Outro mtodo clssico a reao de Bischler-Mohlau, que consiste em uma alternativa

na preparao de ncleos indlicos. O emprego de uma -bromo-cetona (69) e excesso de

anilina permite acesso ao composto 2-arilindlico (73).41 Esse procedimento por algum tempo

foi negligenciado devido ao fato de requerer condies reacionais severas. Contudo, o uso de

fontes de radiao micro-ondas combinadas com atalizadores de Lewis permite que a reao

ocorra com bons rendimentos (50-70%).42 A metodologia permite acesso a 2-arilindis em 2

etapas e a uma gama de grupos funcionais presentes no anel anilnico (Esquema 10).

Esquema 10: Mecanismo para reao de Bischler-Mohlau na sntese de ncleos indlicos.

40 Humphrey, G. R. & Kuethe, J. T. Chem. Rev. 106, 28752911 (2006). 41 Bischler, A. Berichte der Dtsch. Chem. Gesellschaft 25, 28602879 (1892). 42 Sridharan, V., et. Al.; Synlett 9195 (2006).

12

2.2.1 Rota de preparao do frmaco eletriptan e mecanismo de ao (15).

O eletriptan (15) um frmaco do grupo dos triptanos com ncleo indlico desenvolvido

pela Pfizer e comercializado desde 2002 com o nome de Relpax, sendo indicado no

tratamento da enxaqueca. O eletriptan age diminuindo o inchao do sistema circulatrio ao

redor do crebro atravs da ligao especfica com os receptores enzimticos 5-

hidroxitriptamina (5-HT1B e 5-HT1A), responsveis pela vasoconstrio cerebral.

O grupo longo e volumoso na posio 5 do ncleo indlico do eletriptan (15) permite um

melhor encaixe do frmaco no bolso da enzima 5HT1B (Figura 4), permitindo interaes de

hidrognio mais intensas entre as pores sulfonila, hidrognio indlico e amina do frmaco

com os stios de ligao da enzima.43,44,45

Figura 4: Docagem molecular para frmacos da classe dos triptanos que interagem com a

enzima 5-HT1B e 5HT1A.44

A rota sinttica para preparo do eletriptan (15) parte da reao de acilao do bromo-

indol (74) com o cloreto de acila cclico (75) (Esquema 11),46 o cloreto de acila e o brometo de

etilmagnsio so adicionados simultneamente por lados opostos do reator no processo,

impedindo que ambos os compostos reajam entre si aumentando o rendimento da primeira

etapa de 50% para 82%. A carbonila cetnica proveniente da poro prolina (76) ento

reduzida simultneamente com o grupo carboxibenzil via reao com hidreto de alumnio e ltio,

gerando o intermedirio (77) com um rendimento de 72%. A insero do sulfonato de arila (78)

se d na prxima etapa via reao de Heck originando o composto (79) que ao ser submetido a

reao de hidrogenao catalizada por paldio, perde a insaturao -sulfonila gerando o

frmaco eletriptan (15) com rendimento de 54%.

43 Arulmozhi, D. K., Veeranjaneyulu, a. & Bodhankar, S. L. Vascul. Pharmacol. 43, 176187 (2005) 44 Ferrari, M. D., Goadsby, P. J., Roon, K. I. & Lipton, R. B. Cephalalgia 22, 633658 (2002) 45 Chong, W. et. al. Science (80). 340, 610314 (2013) 46 Wythes, J. E. Indole derivatives. Patente U.S. 5545644 (1996).

13

Esquema 11: Sintese do eletriptan.

Alternativamente, Perkins e colaboradores reportaram uma rota engenhosa para a

sntese do eletriptan via reao de Mistunobu47 a partir de uma amida aromtica (80)

(Esquema 12). Nessa metodologia, gerado um substrato funcionalizado (82) que, ao ser

submetido a reao de Heck com acetato de paldio (II) d acesso ao eletriptan e anlogos

com rendimentos que variam de 40 a 60%.

Esquema 12: Reao de Heck para sntese do sistema indlico do frmaco Eletriptan.

Curiosamente, a abordagem mais intuitiva para sntese do grupo indlico do eletriptan

falhou nas condies estabelecidas na reao de Fischer (Esquema 13).48 Acredita-se que o

principal empecilho para esse tratamento metodolgico se deva instabilidade da fenilhidrazina

(84) sob as condies reacionais severas requeridas para promoo da etapa de ciclizao.

Esquema 13: Reao de Fischer para sntese do eletriptan.

47 Perkins, J. F. Patente Eur. 1088817A2 (2001). 48 Ashcroft, C. P. Patente W.O. 2005/103035 (2005).

14

Entretanto, este problema pode ser contornado utilizando-se o oxalato de fenil hidrazina

(89) como substrato alternativo (Esquema 14). A modificao permite acesso ao eletriptan com

72% de rendimento na etapa de ciclizao e rendimento global de 42%.48

Esquema 14: Sntese do eletriptan via reao de Fischer.

2.2.2 Sntese da Fluvastatina (16)

A fluvastatina (Lescol) tambm um frmaco inibidor da HMG-CoA redutase e tem

como principal objetivo teraputico a reduo do colesterol por mecanismo anlogo

atorvastatina (13). Ela foi inicialmente preparada via sntese de indis de Fischer (Esquema

15).49 Entretando, no estgio final de desenvolvimento e escalonamento, optou-se pela reao

de Bischler-Mohlau mediada pelo cloreto de zinco (II) como catalizador de Lewis.50 Nessa

metodologia, utilizada quantidade estequiomtrica de anilina gerando o indol dissubstitudo

(96).

Esquema 15: Sntese do ncleo indlico da fluvastatina via reao de Bischler-Mohlau.

49 Repi, O., Prasad, K. & Lee, G. T. Org. Process Res. Dev. 5, 519527 (2001). 50 Walkup, R. E. & Linder, J.Tetrahedron Lett. 26, 21552158 (1985).

15

A incorporao da cadeia lateral da fluvastatina se d com a adio do

metilacetoacetato de t-butila (99) (Esquema 16) posio 2 do indol (98). A grande vantagem

da utilizao da poro do ster de t-butila que esse cetoster no forma lactonas (Esquema

17), o que ocorre no caso da utilizao dos steres de metila e etila (103). Ao ciclizarem nas

suas respectivas lactonas, epimerizam (103 e 104) na posio allica originando o anti-diol

(16a) aps reao de saponificao. Outras vantagens da utilizao do t-butilster so a

contribuio para melhores rendimentos na reao de condensao com o composto (98) e a

boa estereosseletividade na reao de reduo na formao do syn-diol (101).

Como etapa final (Esquema 16), a reduo estereosseletiva51 da -hidroxicetona (100)

com borohidreto de sdio e a dietiletoxiborana como agente quelante fornece o syn-diol (101)

com 99% de rendimento. A posterior reao de saponificao do composto (101) gera o

frmaco fluvastatina (16) como um slido branco com rendimento global de 72%.42,52

Esquema 16: Adio da poro syn-diol e sntese convergente da fluvastatina.

Esquema 17: Formao de lactonas na rota sinttica da fluvastatina gerando o anlogo

indesejado (16a).

51 Chen, K.-M., et. al. Tetrahedron Lett. 28, 155158 (1987). 52 asar, Z. Curr. Org. Chem. 14, 816845 (2010).

16

2.3 Ncleos tiofnicos e as snteses do clopidogrel (17) e olanzapina (18)

Os tiofenos so uma classe clssica de compostos heterociclos aromticos de 5

membros contendo um heterotomo de enxofre. Estes ncleos so encontrados em diversas

estruturas qumicas exibindo atividade biolgica.53

A principal rota de sntese de tiofenos a reao de Paal-Knorr de um composto 1,4-

dicarbonlico (105) com reagente de Lawesson (106) ou alguma outra fonte de enxofre

(Esquema 18). O reagente de Lawesson age como agente sulfurante e participa da etapa de

desidratao para aromatizao do novo anel heterociclo.46,54

Uma outra abordagem para acesso destes ncleos se d pela sntese de Fiesselmann.

Derivados do cido tiogliclico (109) participam de uma reao de condensao com steres

,-insaturados (108) catalisada por uma base forte para fornecer ncleos tiofnicos

polifuncionalizados (110).55

Esquema 18: Principais rotas de acesso aos ncleos tiofnicos.

2.3.1 Sntese da olanzapina (18) e mecanismo de ao

A olanzapina (Zyprexa) (18), um frmaco antipsictico com indicao teraputica para

tratamento da esquizofrenia, foi introduzido no mercado pela empresa Eli Lilly em 1996, o

medicamento com maior nmero de vendas da histria da empresa superando a casa de US$

5 bilhes at o ano de 2010. Este medicamento faz parte do grupo teraputico dos

diazepnicos, oxazepnicos e tiazepnicos que possuem alta afinidade pelos receptores

serotonnicos 5-HT2A.56 O mecanismo de ao ainda desconhecido, mas existe a hiptese da

doena estar ligada s concentraes de dopamina no crebro. Vrios neurotransmissores,

especificamente aqueles que esto relacionados com a biossntese da dopamina, como o 5-HT

e glutamato, parecem estar envolvidos com a etiologia da esquizofrenia.57,58

53 Mishra, R., Jha, K. K., Kumar, S. & Tomer, I. Der Pharma Chem. 3, 3854 (2011). 54 Kaleta, Z., Makowski, B. T., Sos, T. & Dembinski, R. Org. Lett. 8, 16251628 (2006). 55 Li, J. J. Name React. A Collect. Detail. Mech. Synth. Appl. Fourth Expand. Ed. (2009). 56 http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/zyprexa/ 57 Strange, P. G. Pharmacol. Rev. 53, 119133 (2001). 58 McCormick, P. N. et al. Neuropsychopharmacology 35, 18261835 (2010).

17

A olanzapina pode ser acessada por uma reao multicomponente entre uma

malononitrila, uma fonte de enxofre e o propionaldedo na presena de trietilamina (Esquema

19).59

Esquema 19: Reao de Gewald para sntese da olanzapina (18).

A sntese do tiofeno (116) se d a partir da reao de Gewald que se procede via etapa

inicial reao de Knoevenagel (111-113) seguida da adio do enxofre nitrila para formao

do tiocianato (114). Em seguida, em uma etapa de ciclizao forma-se o aminotiofeno (116),

que ento sofre uma reao de substituio nucleoflica aromtica com o 2-fluornitrobenzeno

(117) gerando o composto (118) com rendimento de 68%. A reduo do grupo nitro para a

correspondente anilina permite o fechamento do anel para formao da tiofenobenzodiazepina

(119). A reao de substituio do grupo amina com excesso de N-metilpiperazina (120)

fornece o frmaco olanzapina com rendimento moderado de 48%.59

Alternativamente, em um processo similar na rota sinttica da olanzapina, a malonitrila

foi substituda pelo reagente menos txico metilcianoacetato (121) para originar o aminotiofeno

anlogo (122) (Esquema 20).60 A etapa de substituio nucleoflica repetida com o 2-

fluornitrobenzeno (117) para formao do metilster anlogo (123). Visando evitar o uso de

condies cidas e as condies de ciclizao estabelecidas no Esquema 19, uma reao de

hidrogenao catalizada por paldio foi empregada para acesso ao composto (124) que, na

etapa final da sntese, participa de uma reao one-pot intermediada por cloreto de titnio (IV),

permitindo assim a adio da poro N-metilpiperazina (120) fornecendo o frmaco olanzapina

(18) com rendimento de 59%.

59 Chakrabarti, J. K.; Hotten, T. M.; Tupper, D. E. Patente U.S. 5627178. (1997). 60 Chakrabarti, J. K.; Hotten, T. M.; Tupper, D. E. Patente U.S. 5229382 (1993)

18

Esquema 20: Rota alternativa para preparao da olanzapina (18).

2.3.2 Sntese do clopidogrel (17)

O clopidogrel (17) um agente antiplaquetrio lanado em 1998 utilizado para os

tratamentos da trombose arterial, doenas arteriais coronrias, doenas vasculares cerebrais e

enfarte do miocrdio. O medicamento comercializado pelas empresas Bristol-Meyers, Sanofi

e Squibb sob nome comercial de Plavix. No perodo de validade de sua patente (1998-2012) o

clopidogrel se consolidou como o segundo frmaco mais vendido da histria, acumulando um

total de vendas de US$ 74,588 bilhes.61

Este frmaco consiste em um ncleo tiofenopiridnico e tem como mecanismo de ao a

inibio irreversvel do receptor P2Y12 via ligaes de dissulfeto, um receptor qumico

purinrgico da adenosina difosfato (ADP) acoplado protena G responsvel pela captao de

estmulos transmembranares. No processo de agregao plaquetria a ADP tem particular

importncia, uma vez que, liberada a partir de clulas danificadas, se ligam aos receptores

enzimticos ativadores da agregao plaquetria (P2Y2, P2Y1, GPCR) ativando uma srie de

respostas fisiolgicas e consequentemente a vasoconstrio.62,63,64

O clopidogrel (17) um derivado quiral do tetrahidrotiofeno[3,2,c]piridina. Este triciclo

preparado via reao de substituio nucleoflica de uma -bromo-2-clorofenil acetonitrila (125)

(Esquema 21) com uma amina secundria (126). A hidrlise da nitrila (127) e posterior reao

de esterificao d acesso ao metilster (128). A etapa de resoluo enantiomrica para

obteno do enantimero S consiste no tratamento do intermedirio (128) com 0,5 equivalente

do cido L-canforosulfnico em tolueno. O enantimero desejado (17) isolado como um

slido cristalino com 44% de rendimento e um excesso enantiomrico de 98%.65

61 Topol, E. J. & Schork, N. J. Nat. Med. 17, 4041 (2011). 62 Pereillo, J. M. et al. Drug Metab. Dispos. 30, 12881295 (2002). 63 Du, B. & Liu, M. Y. Sci. China Life Sci. 57, 645646 (2014). 64 Jin, J. & Kunapuli, S. P. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95, 80708074 (1998). 65 Wang, L. et al. Org. Process Res. Dev. 11, 487489 (2007).

19

Esquema 21: Sntese do Clopidogrel (17).

O composto chave (126) para a sntese do clopidogrel preparado a partir do tiofeno-2-

carbaldedo (129), que, submetido a uma reao de Henry com nitrometano, seguida da

reduo na nitroolefina alquilamina correspondente, com a posterior reao com formaldedo

originando a imina (130) (Esquema 22). O tratamento desta imina com cido clordrico fornece

o heterociclo (126) com rendimento global de 90%.66

Esquema 22: Reao de Pictet-Spengler para preparao da tetrahidro[3,2,c]piridina (126).

De modo alternativo, o composto (126) pode tambm ser acessado atravs da sntese

do anel tiofnico (Esquema 23). Desta forma, utiliza-se a N-4-piperodinona protegida (131) nas

condies de Vilsmeier para preparao da espcie reativa (132). O tratamento desta com

etilmercaproacetato (109) d acesso ao composto heterocclico (133) em baixo rendimento

(27%). A simples hidrlise do ster seguida da descarboxilao gera finalmente o produto (126)

com rendimentos de 83% e 95% respectivamente, nas duas ltimas etapas.67

Esquema 23: Rota alternativa para sntese do produto intermedirio (126).

66 Lodewijk, E.; Khatri, H. N. Patente Eur. 342118 (1989). 67 Kikuchi, C., Hiranuma, T. & Koyama, M. Bioorganic Med. Chem. Lett. 12, 25492552 (2002)

20

3. CONSIDERAES FINAIS

Considerando as rotas discutidas neste trabalho e informaes na literatura acerca dos

frmacos mais vendidos do sculo XXI e suas rotas sintticas, algumas observaes podem

ser feitas. Parece ser bem estabelecido que as transformaes qumicas mais comuns na

sntese de medicamentos em escala industrial so reaes de substituio nucleoflica e

reaes de condensao. Este fato pode ser racionalizado considerando que apenas pequenas

molculas de baixo peso molecular so geradas na formao do produto principal, o que torna

a remoo dos subprodutos e resduos fcil de ser realizada (economia atmica). Outras

transformaes como redues, esterificaes, amidaes, rearranjos e saponificaces

tambm aparecem com frequncia nas etapas de sntese, porm so aplicadas baseadas em

protocolos bem estabelecidos e da maneira mais economicamente vivel.68 Em contrapartida,

transformaes mais complexas como oxidaes, substituies nucleoflicas aromticas,

olefinaes, cicloadies e transformaes mediadas por metais de transio raramente esto

presentes nas snteses. Este fator deve se apoiar na necessidade de pores estequiomtricas

de reagentes, gerando grandes quantidades de resduos e consequntemente tornando o

processo caro e ambientalmente desfavorvel devido ao aumento potencial de contaminao

do ambiente. Adicionalmente, essas reaes so geralmente exotrmicas, tornando o controle

de temperatura mais difcil e consequentemente favorecendo reaes paralelas.69

Um fato constante em todas as snteses e protocolos reportados na literatura, que as

rotas sintticas possuem geralmente em torno de 6 a 8 etapas. Centros quirais ainda so

pouco representativos, a menos que possam ser acessados por protocolos economicamente

viveis ou de fontes comerciais especializadas em sntese assimtrica (chiral pool).70 As rotas

mais abordadas para sntese de frmacos na atualidade so protocolos baseados em

transformaes qumicas convencionais, convergentes, sempre visando um processo rpido

de obteno do produto. Com o aumento da concorrncia entre as empresas farmacuticas e o

aumento da presso governamental e regulatria, a sntese orgnica dever ter como

norteador principal a inovao em processos que englobem a reduo significativa de custos

sem negligenciar o impacto ambiental gerado por suas atividades.71

68 Carey, J. S., Laffan, D., Thomson, C. & Williams, M. T. Org. Biomol. Chem. 4, 23372347 (2006) 69 Dugger, R. W., Ragan, J. A. & Brown Ripin, D. H. Org. Process Res. Dev. 9, 253258 (2005). 70 Collier, S. J. Synthesis (Stuttg). 2008, 660660 (2008) 71 Baxendale, I. R., Hayward, J. J., Ley, S. V. & Tranmer, G. K. ChemMedChem 2, 768788 (2007).