GAC

LIPIDIOS

São um grupo diverso de compostos, sua principal característica esta na sua insubilidade em água.. A suas funções são diversas, elas podem ser:

- Reserva Energética gorduras e óleos (acilgliceróis)- Membranas Celulares fosfolipídios e glicolipídios- Hormonal esteróides- Isolante Térmico acilgliceróis- Antioxidantes Vitaminas A e E- Digestiva sais biliares- Impermeabilizantes ceras

Lipídios de Reserva:

São ácidos monocarboxilicos, que se classificam de acordo com:

- cadeia lateral

Nomenclatura dos ácidos graxos:- A partir do C1:

Nº de carbonos 18 : 0 Nº de ligas duplas18 : 1 (9) Posição da liga dupla 18 : 1 (9)

- A partir do C: Nº de carbonos 18 : 1 9 Nº de ligas duplas e posição

Exemplo de ácidos graxos saturados:- Láurico ( 12C ) - Palmítico ( 16C ) - Esteárico ( 18C )

Exemplo de ácidos graxos insaturados:- OLEICO ( 16:1 (9) )- LINOLEICO ( 18:2 (9,12) )- LINOLENICO ( 18:3 (9,12,15) )- ARAQUIDONICO ( 20:4 (5,8,11,14) )

Propriedades dos ácidos graxos:- Carboxila: caráter ácido, detergencia, formação de ésteres- Cadeia carbonada: oxidação, hidrogenação, halogenação- Ponto de fusão a.g saturados: maior o nº de maior o pto de fusão- Ponto de fusão de a.g insaturados: maior o nº de ligas duplas, menor o pto de fusão

1

– necessidade na dieta alimentar.

* Nos vertebrados, os ácidos graxos livres (não esterificados) circulam no sangue ligados não covalentemente a uma proteína carregadora, a albumina sérica. No entanto, os ácidos graxos estão presentes no sangue

LIPIDIOS MAIS ABUNDANTES

- Nº de C

Os ácidos linolenico e linoleico devem ser obtidos da dieta alimentar. O ac. Linoleico será convertido nos ácidos eicosatrienoicos e araquidonico, e o linolenico, no ácido eicosapentanoico, que formarão os eicosanóides.

GAC

Os lipídios mais simples construídos a partir dos ácidos graxos são os triacilgliceróis. Eles são compostos por três ácidos graxos cada um ligado por uma ligação éster em um único glicerol.

Os triacilgliceridios são estocados nos adipocitos, células especializadas em armazenar triacilgliceróis em pequenas gotas. Os adipócitos contem lípases, enzimas que catalisam a hidrolise dos triacilgliceróis armazenados, liberando ácidos graxos que serão exportados para os locais onde são necessários.Existem duas vantagens significativas para o uso de triacilgliceridios como combustíveis de reserva ao invés de glicogênio e amido:- Primeiro por que os átomos de carbono dos ácidos

graxos são mais reduzidos que os dos açucares, e a oxidação dos triacilgliceridios libera mais do que o dobro de energia que a oxidação de carboidratos.

- Segundo porque os triacilgliceróis são hidrofóbicos e portanto desidratados, os organismos que usam as gorduras como combustível não precisam carregar o peso extra da água que esta associada aos polissacarídeos.

Principais funções:- Reserva energética- Isolamento térmico- Proteção mecânica

Hipertrigliceridemias podem causar hiperlipidemia (genético), diabetes, obesidade, estresse, alcoolismo, pancreatite.

As ceras são ésteres saturados e insaturados de cadeia longa com álcoois de cadeia longa. Servem como proteção e lubrificação.

Lipídios de Sinalização e Cofatores

São derivados cíclicos de certos ácidos graxos, sendo o ácido araquidonico (20:4 (5,8,11,14)) o maior precursor. Eles estão envolvidos na reprodução, na resposta inflamatória, febre, dor associada a acidentes ou doenças, na formação das coágulos e na regulação da pressão sangüínea, na secreção do ácido gástrico.Classes de eicosanóides: PROSTAGLANDINAS: elas regulam a síntese de AMPc. Suas principais funções são:

- controle da pressão arterial- estimulação da contração da musculatura lisa- indução da resposta inflamatória- inibição da agregação plaquetaria

A síntese das tromboxanas TXA2 e TXA3 é feita a partir da prostaglandina PGH2. Elas são produzidas pelas plaquetas e agem na formação dos coágulos sanguíneos e na redução do fluxo de sangue perto do coagulo. Principais funções:

- estimulação da contração lisa da musculatura lisa

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Nas baleias cachalote, a reserva de triacilgliceridios e ceras possibilita ao animal manter uma densidade

parecida com a do ambiente durante seus mergulhos profundos na água

gelada.

GAC

- indução da agregação plaquetariaOs ácidos graxos -3 inibem a formação de TXA2 pelo ácido araquidonico. A TXA3 é menos trombogenica e apresenta menor risco de arteriosclerose.

São sintetizados a partir de um derivado do ácido araquidonico. A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via 5-lipoxigenase (presente nos basófios, leucócitos, macrófagos e mastócitos).Funções:

- estimulação da contração da musculatura lisa- indução da resposta alérgica- indução da resposta inflamatória

Lipídios de Membrana Ácido Araquidonico

Vitamina A precursor: -caroteno (ações do caroteno e seus derivados: age como antioxidante combatendo a ação dos radicais livres) deficiência: cegueira noturna, hiperqueratinose folicularVitamina E importante antioxidante. Forma ativa: -tocoferol. A ingestão de ácidos graxos deve ser casada com a ingestão de vitamina E, para não ocorrer problemas cardiovasculares.Vitamina K participa da coagulação sangüínea. Deficiência: hipertrombinemia.Ubiquinona transportador de elétrons na mitocôndria.

Derivados cíclicos do isopreno. O colesterol é o precursor dos demais esteróides. No organismo o colesterol apresenta uma estrutura esterificada. O colesterol é transportado para os tecidos pelas lipoproteínas plasmáticas. O colesterol estabiliza o arranjo linear dos ácidos graxos saturados das membranas, por interações de van der waals.Os ácidos biliares são derivados do colesterol que atuam na digestão de lipídios.Vitamina D3 ou colecalfiferol deficiência: raquitismo (crianças) e osteomalacia (adultos).

Os hormônio esteróides atuam em diferentes funções:- Cortisol - Testosterona - Calcitriol - Aldosterona - Estradiol

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As drogas antiinflamatórias não esteroidais, como a aspirina, inibem a enzima prostaglandina H2 sintetase que catalisa passo inicial

na rota de conversão do ácido araquidonico em prostaglandinas e tromboxanas.

Uma produção excessiva de leucotrienos causa ataques de asma. A síntese de leucotrienos é o alvo de drogas para

asmáticos, como a prednisona..

ProstaglandinasTromboxanas

Leucotrienos

corticoesteroide

AspirinaAcetaminofen

IbuprofenMeclafenamato

Hidrocarbonetos acíclicos ou que apresentam uma porção cíclica na molécula

Nas células intestinais, estimula a síntese da proteína responsável pela absorção do cálcio, a calbinden. Junto com o PTH, promove a reabsorção óssea de cálcio e inibe a excreção de cálcio pelos rins.

GAC

PRINCIPAL LOCAL DE DIGESTAO: ADULTO: DUODENORECÉM-NASCIDO: ESTOMAGO

Estomago: formação da emulsão lipidica. Devido a ação das lípases, os ácidos graxos de cadeia media, curta e os insaturados de cadeia longa são liberados dos triacilgliceróis. Eles irão atuar como detergentes, auxiliando na emulsificação lipidica, aumentando a superfície de contato, facilitando a interação enzimática.

- Lípase Lingual: secretada pela glândula sublingual. É de fundamental para o lactente. Hidrolisa triacilgliceróis com ácidos graxos de cadeia media, curta e insaturados de cadeia longa no carbono 3 do glicerol formando ácidos graxos livres e 1,2-diacilglicerois

- Lípase Gástrica: secretada pelo estomago. O seu pH ótimo é entre 3 e 6. Hidrolisa triacilgliceróis com ácidos graxos de cadeia media, curta e insaturados de cadeia longa. A hidrolise no carbono 3 forma ácidos graxos e 1,2-diacilglicerois.

Intestino: principal local de digestão lipidica. Sofre ação da lípase pancreática e dos sais biliares.- Sais Biliares: emulsificam os lipídios da dieta. A bile é secretada no duodeno através do

ducto biliar comum, é um poderoso detergente, originados no fígado a partir do colesterol. Possui uma região polar e uma região apolar.

- Lípase Pancreática: não consegue hidrolisar a ligação éster secundaria do triacilglicerol, por isso o 2-monoacilglicerol é o principal produto. A lípase age em conjunto com a proteína colipase formando o complexo protéico lípase-colipase chamado lípase pancreática. Ela age na interface água- óleo. Na ausência da micela lipidica o sitio ativo esta coberto por uma “tampa” helicoidal. A colipase fixa a lípase na gotícula de gordura afastando os sais biliares e estabiliza a “tampa’ helicoidal na sua conformação deslocada, expondo o sitio ativo da lípase.

- Isomerase: age transformando o 2-monoacilglicerol em 1-monoacilglicerol

Controle Hormonal da Digestão:

Lipídios e proteínas da dieta COLECISTOQUININA Motilidade Gástrica Pâncreas: secreção de enzima Vesícula Biliar: bile

Acidez do quimo SECRETINA Pâncreas secreção de bicarbonato e enzimas

RESUMAO BASICO DA DIGESTAO: Os sais biliares emulsionam os lipídios da dieta no intestino delgado, formando as micelas. A lípase intestinal degrada os triacilgliceróis Os ácidos graxos e outros produtos da degradação são capturados pela mucosa intestinal e convertidos em triacilgliceróis. Os triacilgliceróis são incorporados, com o colesterol e apoliproteinas, pelo quilomicrons. Os quilomícrons locomovem-se pelo sistema linfático e a corrente sangüínea para os tecidos. A lipoproteína lípase, ativada pela apoC-II nos capilares, libera os ácidos graxos e o glicerol.

Os ácidos graxos entram nas células. Os ácidos graxos são oxidados para fornecimento de energia ou reesterificados para reserva.

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Células endócrinas intestinais

Porta

GAC

Os ácidos graxos de cadeia media e curta livres podem ser absorvidos pelo estomago, passando diretamente a circulação porta, onde serão transportados pela albumina para o fígado. Os lipídios restantes vão para o duodeno onde serão absorvidos pela mucosa intestinal. As micelas de lipídios e sais biliares se difundem entre as microvilosidades do intestino, sendo absorvidas pelas células da mucosa do jejuno. Os sais biliares são essenciais para a absorção dos lipídios, exceto para os ácidos graxos de cadeia media e curta que já foram absorvidos diretamente pelo enterócito.

SINTESE DE LIPIDIOS PELO ENTEROCITO

Linfa Lípase pancreatica

TAG 1,2-DAG 2-MAG TAG Lipase

Pancreática Colesterol Quilo- AG mícron

Acil-CoA Fosfolipídios 2-MAG Sintase dos graxo

acil-CoA graxo Isomerase

AG AG Glicerol-3-P Lipase Glicerol

1-MAG Intestinal Quinase 1-MAG Glicerol

GLICEROL Glicerol* pacientes com deficiência de lípase pancreática recebem uma dieta rica em triacilgliceridios de cadeia media e curta, que serão hidrolisados pela lípase

intestinal no intestino.

No enterócito os ácidos graxos (>12C) formam complexos com a proteína intestinal ligadora de ácidos graxos, sendo transportados para o reticulo endoplasmático liso. No reticulo, os ácidos graxos serão ativados formando os acil-CoA graxo.

Forma um fluido leitoso coletado pela linfa, chamado quilo. São lipoproteínas constituídas por colesterol, ésteres de colesterol, fosfolipídios, triacilgliceróis, vitaminas lipossolúveis e por proteínas denominadas: Apo B-48, Apo CII, Apo CIII e Apo E.

Apo A Apo CII Apo B-48 HDL Apo E Quilomícrons

Nascente

Apo B-48 Apo A Apo CII Quilomícrons

HDL Apo E Maduro

Nos capilares sangüíneos, a enzima extracelularLipoproteína lípase, ativada pela Apo C-II, hidrolisa os triacilgliceridios a ácidos graxos e glicerol. O remanescente do quilomícron, livre da maioria dos triacilgliceridios vai ate o fígado, onde é recebido por receptores para suas apoproteinas. Os triacilgliceridios que entram no fígado podem ser oxidados para gerar energia ou serem precursores da síntese de corpos cetônicos.

Colestase: obstrução do fluxo biliar. Ocorre em pessoas com Anemia Hemolítica. Formação de calculo biliar. Icterícia: acumulo de bilirrubina na pele e na esclera. Obstrução do ducto biliar. Deficiência de bile. Deslipoproteinemias: defeito genético na formação, transporte ou na destruição das lipoproteínas, levando a uma condição primaria de hipo ou hiperlipoproteinemia. Esteatorréia: excesso de lipídios nas fezes. Mal absorção dos lipídios. Quiluria: presença de quilomícrons na urina. Urina leitosa. Quilotorax: presença de quilomícrons no liquido pleural. Liquido pleural leitoso.

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Lumen intestinal Enterócito

No reticulo liso, os lipídios da dieta serão

reesterificados. No golgi eles serão organizados

em partículas lipoprotéicas chamadas

Quilomícrons Nascentes. Os ácidos

graxos de cadeia curta e media passam

diretamente para a circulação porta sendo

transportados pela

A HDL fornece as proteínas Apo CII

e Apo E para o quilomícron

nascente, transformando-o em quilomícron

maduro.

Dieta rica em triacilgliceróis de cadeia

media e curta

GAC

GERAÇÃO DE ATP A PARTIR DE ÁCIDOS GRAXOS E CORPOS CETÔNICOS

A oxidação de ácidos graxos é a maior fonte de energia para síntese de ATP. Os ácidos graxos são oxidados principalmente na mitocôndria por um processo conhecido como -oxidação. Esse processo gera acetil-CoA e energia na forma de ATP.Tecidos como o músculo oxidam os ácidos graxos em CO2 e H2O. No entanto, ácidos graxos não são uma significante fonte de combustível para o cérebro e outros tecidos nervosos, e eles não podem ser utilizados pelas células vermelhas do sangue, que não apresentam mitocôndria.

O fígado obtém energia a partir da -oxidação de ácidos graxos, mas, nesse tecido, muito da acetil-CoA é convertida dentro da mitocôndria em corpos cetônicos acetoacetato e -hidrobutirato, que são liberados no sangue. Uma pequena quantidade de acetona é também produzida pela espontânea descarboxilação do acetoacetato.

Corpos cetônicos servem de combustível para tecidos como músculos e rins. Eles também são usados pelo cérebro e outros tecidos nervosos mas somente quando a concentração no sangue é elevada (depois de 3 a 5 dias de jejum). O fígado não usa os corpos cetônicos porque não produz a enzima necessária para a ativação deles. As células vermelhas do sangue não oxidam corpos cetônicos por sua falta de mitocôndrias.

Os tecidos oxidam os ácidos graxos sempre que a sua concentração aumenta no sangue. Ácidos graxos são o principal combustível no período de jejum quando eles são liberados dos triacilgliceróis dos adipócitos. A necessidade de energia na forma de ATP controla a velocidade de oxidação dos ácidos graxos.

Depois que os ácidos graxos entram na célula, eles são ativados pela sua conversão em seus derivados CoA. A ativação de longas cadeias de ácidos graxos ocorre na membrana externa da mitocôndria e outras membranas citoplasmáticas. A cadeia longa de ácido graxo atravessa a membrana interna da mitocôndria através do seu transportador, a carnitina. Devido ao fato de ácidos graxos de cadeia longa serem predominantes no corpo, inibição desse transportador serve como mecanismo de regulação da oxidação de ácidos graxos e síntese de corpos cetônicos. Malonil-CoA, um intermediário chave na síntese de ácidos graxos, inibe a carnitina acil-transferase que agrega o ácido acil graxo a carnitina.

Ácidos graxos que são saturados ou instaurados e que contêm um número par ou ímpar de átomos de carbono podem ser submetidos a -oxidação. Os três carbonos no fim da -oxidação de uma cadeia com número impar de carbonos produz propinil-CoA.

Apesar de -oxidação ser o principal processo de obtenção de energia a partir de ácidos graxos, , e peroxissomal oxidação também ocorrem. Na -oxidação, uma unidade de carbono da extremidade carboxílica é liberado como CO2. Na -oxidação, o carbono é oxidado em um agrupamento carboxílico. A oxidação de ácidos graxos nos peroxissomos é similar ao que acontece na -oxidação mitocondrial, com exceção de que ela usa o oxigênio molecular e não produz ATP via a cadeia de transporte de elétrons.

ATIVAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS

Os ácidos graxos devem ser ativados antes de poderem ser oxidados. Isso envolve a enzima acil-CoA sintetase (TIOQUINASE) que utiliza o ATP para produzir um composto rico em energia o acil graxo-AMP e pirofosfato. O AMP ligado

ao acil graxo é substituído pela coenzima A (CoA).TRANSPORTE DE ACIL-COA GRAXO DE CADEIA LONGA PARA A MITOCONDRIA

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Local de Ativação:C. Curta:Citosol, Matriz MitocondrialC. Média: Matriz MitocondrialC. Longa: Membrana Mit. Externa,

REL, PeroxissomosC. Muito Longa: Peroxissomos

Cadeia Curta 2 -3CCadeia Média 4 -12CCadeia Longa 12 -20C Cadeia Muito Longa + de 20C

GAC

A carnitina serve como transportadora de acil-graxos de cadeia longa através da membrana interna da mitocôndria. A carnitina pode ser obtida pela dieta ou sintetizada a partir do aminoácido lisina. O Malonil-CoA inibe a CAT I, por isso que os ácidos graxos de cadeia longa que foram recém produzidos não são imediatamente transportados para a mitocôndria para serem oxidados.

As primeiras três etapas da -oxidação são muito similares as do ciclo de krebs entre o succinato e o

oxalacetato. As quatro etapas, que produzem FADH2, NADH e acetil-CoA, são repetidas até todos os carbonos de uma cadeia par e linear de acil-CoA graxo sejam convertidos em

acetil-CoA. Cada grupo de reações resulta numa diminuição de 2 átomos de carbono na cadeia.Balanço energético:Palmitoil-CoA (16C):É quebrado 7 vezes:

1 volta:1 FADH2 2ATP1 NADH2 3ATP1 Acetil-Coa 12 ATP

7 voltas:7 FADH2 14ATP7 NADH2 21 ATP8 Acetil-Coa 96 ATP Total: 131 ATP gerados

- 2 ATP consumido

129 ATP liberados

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Fontes de Ácido Graxo para oxidação:- biossintese a partir de glicose e aminoácidos- triacilgliceróis dos adipócitos- lipídios da dieta alimentar

GAC

As enzimas da 4 reações são específicas para cada tamanho de acil-CoA graxo:VLCD (very long chain acyl-CoA dehydrogenase) MCAD (medium chain acyl-CoA dehydrogenase)LCAD (long chain acyl-CoA dehydrogenase) SCAD (short chain acyl-CoA dehydrogenase)A -oxidação é regulada pela necessidade energética da célula, ou seja pelos níveis de ATP e

NADH

OXIDAÇÃO DE CADEIA ÍMPAR

No final das reações sobram 5 carbonos que vão formar um Acetil-CoA e Propionil-CoA. Esse propionil-CoA é carboxilado formando succinil-CoA, um intermediário do ciclo de Krebs. O succinil-CoA pode então ou ir para o ciclo de Krebs ou para a gliconeogênese.

OXIDAÇÃO DE CADEIAS INSATURADAS

Nesse caso antes de começar a -oxidação, as ligas duplas da cadeia devem estar posicionadas corretamente. Para tanto é necessária a ação de duas enzimas além das que catalisam as quatro reações da -oxidação. São elas: isomerase e redutase. Em cadeias monoinsaturadas, a isomerase move a liga dupla até que ela se encontre entre os carbonos 2 e 3 na configuração trans.

Em cadeias poliinsaturas, uma liga dupla deve ficar entre os carbonos 2 e 3 e a outra entre os carbonos 6 e 7. A isomerase troca a ligação dupla 3,4 por uma posição trans 2,3 e uma espiral da -oxidação ocorre junto com o primeira reação da segunda espiral. A redutase que usa um NADPH converte essas duas ligas duplas (entre os carbonos 2,3 e 4,5) em uma única liga dupla entre os carbonos 3 e 4 numa configuração trans. A isomerase move a liga dupla para os carbonos 2,3 reiniciando a -oxidação.

REGULAÇAO DA -OXIDAÇÃO: Malonil-CoA: inibe a CAT I ou CPT I Glucagon/Insulina -> AMPc / PKA -> Acetil-CoA -> Malonil-CoA -> Oxidação

carboxilase de A. Graxo Insulina -> Utilização de glicose -> Síntese de ácidos graxos -> Oxidação de A.G

( Malonil-CoA) Consumo de energia -> NADH/NAD -hidroxi-acil-CoA-desidrogenase

Acetil-CoA tiolase

DEFICIENCIAS DA -OXIDAÇÃO: freqüentemente associadas a HIPOGLICEMIA Deficiência da MCAD produçao de uma desidrogenase instável. O paciente apresenta baixos níveis de corpos cetônicos e glicose no sangue. Não ocorre oxidação completa de a.g de c.m.

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Hormônios regulatórios:INSULINA estimula a síntese de ácidos graxos e armazenamento deles após uma refeição rica em carboidratos.GLUCAGON ativa a liberação de ácidos graxos dos tecidos adiposos. Ativa a gliconeogênese e a glicogenólise durante o jejum. EPINEFRINA estimula a liberação de ácidos graxos dos tecidos adiposos.CORTICÓIDES estimula a liberação de ácidos graxos

MOMENTO METABOLICO DA OXIDAÇAO:

O estado alimentar O jejum alimentar A inanição O exercício físico O diabete não tratado

LOCAL DA OXIDAÇAO: -oxidação de a.g de c.c., c.m e c.l MATRIZ

MITOCONDRIAL -oxidação e -oxidação de a.g de c.m.l

PEROXISSOMO -oxidação e -oxidação de a.g ramificados

RETICULO ENDOPLASMATICO

TECIDOS QUE NÃO UTILIZAM A -OXIDAÇÃO - Eritrócitos não possuem mitocôndria, logo não podem oxidar ácidos graxos via -oxidação.- Cérebro não utiliza ácidos graxos como combustível energético, pois esses não passam com eficiência a barreira hemato-cefálica

GAC

Deficiência de CAT não consegue transportar a.g de c.l. para dentro da célula.

-OXIDAÇÃO ACIDOS GRAXOS DE CADEIA MUITO LONGA:- Os ácidos graxos de cadeia muito longa entram no peroxissomo por difusão simples. São

oxidados no peroxissomo, em um processo que se difere da -oxidação da mitocôndria em dois aspectos: no primeiro passo oxidativo os elétrons passam diretamente para o oxigênio molecular, gerando H2O2. O NADH formado no segundo passo oxidativo não pode ser reoxidado. Ele é exportado da célula

para ser oxidado (na mitocôndria).

os ácidos graxos de cadeia muito longa podem sofrer -oxidação no peroxissomo, para a remoção de grupos carboxil na forma de CO2. Este processo ocorre principalmente no tecido nervoso, para a síntese de esfingolipídios. esta envolvida na oxidação de ácidos graxos de cadeia ramificada

utilizada para oxidar o ácido fitânico (produto metabólico do fitol, um constituinte da clorofila) em decorrência de uma ramificação no C. A -oxidação ocorre no reticulo endoplasmático com a formação do ácido pristanico. A seguir o ácido pristanico é -oxidado no peroxissomo. Uma falha na -oxidação causa um acumulo de ácido fitânico no tecido nervoso, causando a DOENÇA DE RAFSUM (doença autossômica recessiva, causa problemas neurológicos, o tratamento consiste em dieta em que é baixo o nível de fitanato).

Ocorre no reticulo endoplasmático e envolve O2, NADPH e o Citocromo P450. Os substratos incluem ácidos graxos de cadeia media. Fica aumentado quando há uma falha na -oxidação mitocondrial, como na deficiência de carnitina ou de MCAD.

CH3 – (CH2)10 – COO- HIDROXILASES HO - CH2 - (CH2)10 – COO- ALCOOL DESIDROGENASE

ACIDO ADIPICO OHC- (CH2)10 – COO-

EXCRETADO URINA

ACIDURIA DICARBOXILICA -OOC -- (CH2)10 – COO- ALDEIDO DESIDROG.

ÁCIDO SUBERICO

AUSENCIA DE PEROXISSOMOS: acumulo de ácidos graxos de cadeia muito longa, de ácido pristamico e de ácidos dicarboxilicos (>10) no plasma DOENÇA DE ZELLWEGER (deficiências neurológicas na infância morte entre o 1º e o 2º ano de vida).

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Em animais que hibernam, a -oxidação não para, sendo que a oxidação dos ácidos graxos é a principal fonte de energia, e em alguns animais essa -oxidação pode durar ate 7 meses sem a ingesta de lipídios ou glicídios

-OXIDAÇÃO

PEROXISSOMAL

Cetose Diabética:HIPERCETONEMIA

[corpos cetônicos] no sangue

CETOACIDOSE pH sangüíneo

HIPERCETONURIA [corpos cetônicos] urina

GAC

Ocorre na matriz mitocondrial do hepatócito Destinos:

ACETONA: produzida em menores quantidades é expelida pelos pulmões ACETOACETATO E -HIDROXIBUTIRATO: transportados pelo sangue para tecidos

extra-hepaticos, onde eles serão oxidados para produção de energia, principalmente para o coração, o esqueleto e o córtex adrenal. O cérebro que preferencialmente usa a glicose como combustível, pode usar esses corpos cetônicos em caso de jejum prolongado, quando a glicose não esta disponível.

CETOGENESE

Fonte de carbono: Acetil-CoA, Malonil-CoAFonte de NADPH: Ciclo das Pentoses

Transporte de Acetil-CoA para o citosol: o acetil-CoA é impermeável a membrana mitocondrial interna, por isso ele reage com o oxalacetato formando citrato, numa reação

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2 ACETIL-COA

tiolase Coa-SH

ACETOACETIL-COA

Acetil-CoA+ H2O HMG-CoA sintase Coa-SH

HMG-CoA

HMG-CoA Acetil-CoA ligase

ACETOACETATO

Acetoacetato -hidroxibutiratodescarboxilase desidrogenase CO2

ACETONA NADH + H+

NAD+

-HIDROXIBUTIRATO

Síntese aumentada no jejum. Atividade inibida pelo excesso de CoASH

Atividade aumentada no jejum

Regulada pela disponibilidade de NADH

Hálitocetônico

-cetoacil-CoA trasnferase

MOMENTO METABOLICO DE SINTESE:Excesso calórico na dieta (elevado conteúdo de glicídios ou proteínas).

LOCAL DE SINTESE:Citosol das células hepáticas, adiposas (mamaria também), renais e nervosas.

GlucagonGlicose Insulina

Acetil-CoA acetil-CoA carboxilase

Malonil-CoA

Palmitato CAT I

Triacilgliceróis

GAC

catalisada pela citrato sintase, o citrato então passa para o citosol onde vai sofrer a ação de uma citrato liase que vai quebrar o citrato em oxalacetato e acetil-CoA.

Formação de Malonil-CoA: biotina

Acetil-CoA + HCO3- + ATP Malonil-CoA + H2O +ADP + Pi

ACETIL-COA CARBOXILASE

Composto multienzimatico, cada monômero possui 7 atividades enzimáticas, incluindo uma porção protéica carreadora de grupo acil (ACP).

HS HS

PASSOS DA BIOSSINTESE:

CONDENSAÇAO Acetil-CoA + Malonil-CoA Acetoacetil-ACP

REDUÇAO DO GRUPO CARBONILA Acetoacetil-ACP -hidroxibutiril-ACP

DESIDRATAÇAO -hidroxibutiril-ACP trans-2-butenoil-ACP

REDUÇAO DA LIGA DUPLA trans-2-butenoil-ACP butiril-ACP

REGULAÇAO: a insulina ativa a biossintese de ácidos graxos

Insulina + Glicose

Fosfatase + Citrato

Acetil-CoA – P Acetil-CoA Carboxilase carboxilase Acetil-CoA

PKA Glucagon + Insulina Palmitoil-CoA

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Sintase dosácidos graxos

HS -

HS -

A ACP possui uma fosfopantoneina com grupo sulfidril

ACP

MTCR

HDERTE

AT

CS

Malonil-CoA-ACP transferase transferência do grupo malonil para o grupo –SH da pantoneina da ACP

-cetoacil-ACP redutase REDUÇAO

-hidroxiacil-ACP desidratase DESIDRATAÇAO

Enoil-ACP redutase REDUÇAO

-cetoacil-ACP sintase CONDENSAÇAO

Acetil-CoA-ACP transacetilase transferência do grupo acetil para o grupo cys-SH da CS

Tioesterase liberação do palmitato da sintase por sua ação hidrolitica

Monômero da sintase dos

ácidos graxos

As reações da sintase ocorrem ate a formação do ácido graxo,

quando a TE age e libera o ácido da sintase

CSCR

HDER

Na glândula mamaria a mesma sintase que produz o palmitato, sintetiza ácidos graxos de cadeia media e curta, pela quebra da ligação entre o ácido graxo e a pantoneina, antes da formaçao do palmitato.

GLUCAGON

Lipólise no adipocito( AMPc )

AG livres

Acumulo de palmitato

Transportador Acetil-CoAde citrato carboxilase

SINTESE DE AG

INSULINA

Lipólise no adipocito( AMPc )

AG livres

Inibição do palmitato sobre a acetil-CoA carboxilase e o transportador de citrato

SINTESE DE AG

Fontes de glicerol:Fígado: quilomícrons e glicoseTecido Adiposo: glicose

GAC

ELONGAÇAO DE ACIDOS GRAXOS NO R.E: semelhante a síntese citosolica de ácidos graxos o malonil-CoA é o doador de unidades de dois carbonos o NADPH é o agente redutor o substrato é o palmitato e o produto é o ácido esteárico

ELONGAÇAO DE ACIDOS GRAXOS NA MITOCONDRIA: a acetil-CoA é a doadora de dois carbonos o NADH e o NADPH são os agentes redutores os substratos são AG de cadeia curta e media

DESNATURAÇAO DE ACIDOS GRAXOS: ocorre no reticulo endoplasmático e requer NADH e citocromo b5

as desnaturases humanas inserem as duplas ligações entre os carbonos C1 e C10, não podendo introduzir ligações entre C10 e C.

LOCAL DE SINTESE: principalmente no reticulo endoplasmático liso, mas tb no citosol e mitocondria.MOMENTO METABOLICO: - Intestino: estado alimentado (presença de lipídios na dieta)- Tecido adiposo: estado alimentado (presença de lipídios e glicídios na dieta)- Fígado: estado alimentado (dieta rica em glicídios, AA ou lipídios), jejum, diabetes, alcoolismo

COMPOSTOS FUNDAMENTAIS PARA A SINTESE DE TAG:- ácido fosfatidico (rim e tec. Adiposo) glicerol + ácido graxo + ácido fosfórico- 2-monoacilglicerol (enterócito) glicerol + ácido graxo

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No cérebro existem sistemas de elongação adicionais que sintetizam

AG de cadeia muito longa necessários para os lipídios

Enzimas: -cetotiolase -hidroxiacil-CoA desidrogenase Enoil-CoA hidratase Enoil-CoA redutase

Apolipoproteinas:- ApoB-48 associada a quilomicrons- ApoB-100 VLDL, LDL se liga ao receptor LDL- ApoCIII Quilomicrons, VLDL, HDL inibe a LPL- ApoE quilomícrons, VLDL, HDL

GAC

TRANSPORTE DOS TAG DA DIETA:

Quilomícrons (transportados para os tecidos) VLDL (TAG sintetizados no fígado tecidos extra-hepaticos)

o quilomícrons e o VLDL irão ativar, através da lipoproteína lípase (LPL) presente no endotélio vascular de diversos tecidos (coração, baço, rim, pulmão). O quilomícrons e o VLDL remanescentes serão captados pelos receptores hepáticos, através do reconhecimento da apoproteína E pelos receptores. a HDL fornece as proteínas ApoCII e ApoE para o quilomícrons nascente, transformando-o em quilomícrons maduro. após a ativação da LPL o quilomícrons maduro devolve para a HDL a proteína ApoCII transformando-se em quilomícrons remanescente.

a HDL fornece as proteínas ApoCII e ApoE para a VLDL nascente, transformando-a em VLDL maduro. após a ativação da LPL a VLDL devolve para a HDL a ApoCII transformando-se em IDL. a IDL devolve para a HDL a proteína ApoE transformando-se em LDL. alem de proteínas, a HDL troca ésteres de colesterol por triacilgliceróis.

METABOLISMO DOS TAG NO FIGADO:FIGADO GORDO:Dieta rica em lipídios Influxo Ultrapassa a Acumulo de TG FigadoJejum prolongado de AG no capacidade de no fígado GordoDiabete não tratado fígado síntese de VLDL ou gorduroso

METABOLISMO DOS TAG NO TECIDO ADIPOSO: no adipócito, a adrenalina e o glucagon ativam, via AMPc, uma lípase hormônio-sensível, que catalisa a hidrolise de triacilgliceróis. Os ácidos graxos são transportados pela albumina serica aos tecidos, onde são oxidados. O glicerol fará gliconeogenese no hepatócito.

REGULAÇAO DO METABOLISMO DE TAG:INSULINA glicerol-3-P aciltransferaseDIABETE NÃO TRATADO [glucagon] Metabolismo de Hiperlipoproteinemia [insulina] quilomícrons e VLDLCONSUMO DE ETANOL síntese de TAG e acumulo de TAG Fígado gordo ou gorduroso

Gordura Marrom as mitocôndrias da gordura marrom possuem uma proteína desaclopadora. Os prótons H+ retornam para a matriz mitocondrial pelo canal existente nessa proteína e não pelo canal da FoF1-ATPase. A energia do retorno produz calor.

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Glicose Glicerol glicolise

ATPDihidroxicetona-P ADP GLICEROL QUINASE NADH + H+ NAD+ R1-COOH

GLICEROL 3-P ACIL-COA

ACIL SINTETASE

TRANSFERASE R1-CO-ScoA R2-COOH ACIL-COA

SINTETASE R2-COO-ScoA

ÁCIDO FOSFATIDICO

FOSFATIDATO FOSFATASE

DIACILGLICEROL

ACIL TRANSFERASE

TRIACILGLICEROL

a VLDL possui as apoproteinas B-100, E e CII e alto conteúdo de TG em relação a IDL e LDL.

GAC

Hormônio Leptina é uma proteína produzida pelo adipócito, quando a reserva de TAG é suficiente. Ela interage com seu receptor hipotalamico, promovendo a redução do apetite e estimulação de neurônios simpáticos. O aumento da massa adiposa estimula a síntese de leptina, que vai controlar a termogenese e o comportamento alimentar (a noradrenalina ira estimular termogenese, a partir dos TAG dos adipócitos da gordura marrom, ao promover a síntese de termogenia).

ORIGEM DO COLESTEROL ENDOGENO FIGADOFORMAS DE COLESTEROL Colesterol ou Éster de Colesterol (colesterol + ácido graxo)LOCAL DE SINTESE Reticulo endoplasmático liso e citosol de todos os tecidos, principalmente o fígado e o intestino.MOMENTO METABOLICO DE SINTESE durante o estado alimentado, quando há uma ingestão insuficiente de colesterol para suprir a demanda.FONTES DE CARBONO E ENERGIA PARA SINTESE: - ATP (glicose da dieta )

- NADPH (ciclo das pentoses) - Acetil-CoA

SINTESE DE COLESTEROL: O colesterol pode ser esterificado pela ação da acil-CoA Colesterol Aciltransferase ( ACAT ), no enterócito.

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- SAIS BILIARES Destinos- MEMBRANAS- LIPOPROTEINAS DO SANGUE- HORMONIOS ESTEROIDES

Acetil- CoA + Acetil CoA

TIOLASE (citosolica)

Acetoacetil-CoA

Acetil-CoA HMG-CoA SINTASE

(citosolica)

HMG CoA+ HMG-CoA2NADPH + 2H REDUTASE

(R.E)

MEVALONATO

3-Isopentenil pirofosfato

HEME AUBIQUINONAVITAMINA AVITAMINA EVITAMINA K

CAROTENOIDESCOLESTEROL

Etapa limitante da síntese de colesterol

Ativada por insulina, sendo inibida por glucagon, colesterol intracelular e sais biliares

Estimula a proteólise

As estatinas, como a provostatina são utilizados no tratamento de hipercolesterolemia, elas inbem a HMG-CoA redutase

TRANSPORTE DO COLESTEROL

Dieta

QUILOMICRONS

FIGADO

VLDL

TECIDOS EXTRA HEPATICOS

HDL / VLDL ( IDL e LDL )

FIGADO

GAC

HDL - transfere as proteínas para outras lipoproteínas - retira os lipídios de outras lipoproteínas - retira o colesterol das membranas celulares - converter o colesterol em ésteres de colesterol através da LCAT - transferir os ésteres de colesterol para outras lipoproteínas, os quais serão transportados para o fígado (transporte reverso do colesterol) - transportar os ésteres de colesterol para o fígado

A LCAT É ATIVADA PELA PROTEÍNA APO-A1 DA HDL

COLESTEROL Estimula a ACAT que age nos estoques de ésteres de colesterol. Inibe a HMG-CoA e a transcrição do DNA para produção de receptor LDL.

PAPEL DA LDL NA ATEROSCLEROSE As partículas de LDL se depositam entre as células endoteliais e a camada de lamina do endotélio vascular. Uma parte dos lipídios das LDLs se oxidam atraindo os macrófagos. Estes as fagocitam, originando as células esponjosas. As células endoteliais da parede da artéria são injuriadas, ou mecanicamente ou por citotoxidade pelas LDLs oxidadas ou pelas células esponjosas, causando exposição da área afetada e agregação plaquetaria. Ocorre proliferação e migração das células musculares lisas. Os TAG e colesterol intracelular são liberados e se acumulam. Ocorre secreção de material fibroso que forma uma capa. As células começam a morrer. Com o avanço da lesão, o tecido morre. O calibre dos vasos começa a diminuir. A oclusão dos vasos provoca o infarto ou derrame.

HIPERCOLESTEROLEMIA concentrações plasmáticas de colesterol elevadas, particularmente a forma resultante da elevação da classe LDL. Forma os Xantelasmas. Fatores que levam ao aumento da [LDL]: café (contem substancias gordurosas), sedentarismo, fumo, estresse, diabete melitus, obesidade, hiperglicemia, açúcar (aumenta a VLDL pela síntese de AG), álcool (aumenta a VLDL pela síntese de AG), consumo de ácidos graxos saturados (reduzem a expressão do receptor LDL, facilita a entrada de colesterol nas partículas de LDL). A colestiramina é uma resina ligadora de sais biliares que seqüestra os sais biliares, aumentando a sua síntese e a de receptores LDL

FORMAS DE ELIMINAÇAO DO COLESTEROL: secreção de colesterol na bile síntese de sais biliares:

LOCAL DE SINTESE: produzidos no fígado, armazenados na vesícula biliarCONJUGAÇAO: a conjugação dos ácidos biliares com a glicina e a taurina reduz os

valores de pKs desses ácidos, tornando-os ionizados no pH intestinal. COLELITIASE: malabsorçao de sais biliares do intestino, obstrução do trato biliar,

disfunção hepática severa. Precipitação do colesterol na vesícula formando cálculos de colesterol.

Ácidos graxos insaturados:- elevam a excreção de colesterol na bile- elevam a conversão de colesterol em sais biliaresÁcidos graxos saturados:- inibem a conversão de colesterol em sir biliares

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Regulação: Colesterol

7--hidroxilase

7- - hidroxicolesterol

Sais Biliares

ENZIMA MARCAPASSO