ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA

Sandra Regina Loggetto

Congresso Brasileiro de Hematologia e HemoterapiaHemo 2006 – Recife-PE

Definição

ADC ou anemia da inflamação crônica

Adquirida

Doenças inflamatórias como infecções, artrite, doença inflamatória intestinal e câncer

Principal causa de anemia em hospitalizados e doentes crônicos

Roy CN – Pediatr Res 53:507-512,2003

Doenças associadas a ADC

Infecção aguda e crônicaViral, bacteriana, parasitária, fúngica

CâncerHematológico e sólido

AutoimuneARJ, LES, vasculites, sarcoidose, doença

inflamatória intestinalTransplantes

Rejeição crônica em órgãosDoença renal crônica

Cash JM - Am J Med 87:638-644,1989.Hobisch-Hagen P - Crit Care Med 29:743-747, 2001

Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023

Imune

Citocinas e células SRE alteram:Hemostasia do ferroProliferação progenitores eritróidesProdução da eritropoitinaMeia vida GV

Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023

Fisiopatologia

Fisiopatologia

Invasão microorganismosCrescimento células neoplásicas

Alterações autoimune

Ativação células T (CD3+) e monócitos

Ativar mecanismo imune

Produção de citocinasCélulas T monócitos ou macrófagos

INF gama TNFalfa IL1 IL6 IL10 Wei

ss, G

–N

EJM

, 200

5;35

2:10

11-1

023

Fisiopatologia

INF gama (células T) e lipopolissacárides

Estimulam a expressão + hepcidinaproteína transportadora de Fe para dentro do inibem a saída macrófago (DMT1) do Fe do

macrófagoAumenta a captação de ferro ferroso (Fe+2)

Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023

Fisiopatologia

INF gama (células T) e lipopolissacárides

Inibem a expressão da ferroportina (tira o ferro da membrana do GV)

Mantem o Fe no GV

Diminui Fe circulante

Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023

FisiopatologiaFisiopatologia

IL6 (monócitos/macrófagos) e lipopolissacárides

Estimulam a expressão hepática da hepcidina(proteína de fase aguda)

Inibe a absorção duodenal de ferro

Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023

Fisiopatologia

IL10 (monócitos/macrófagos) = citocina anti-inflamatória

Aumenta a expressão do receptor da transferrina na membrana do macrófago

Aumenta a ligação do complexo ferro-transferrinano macrófago

Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023

Fisiopatologia

TNFalfa (monócitos/macrófagos)

Lesão membrana do GV

Estimula a fagocitose pelo macrófago

fagocita GV lesados para reciclar o ferro

Diminui sobrevida GV

Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023

Cartwright, GE – Semin Hematol, 1966,3:351-375Roy CN – Pediatr Res 53:507-512,2003

Fisiopatologia

TNF alfa, IL1, IL6, IL10 (monócitos/macrófagos)

Estimulam o estoque de ferritinae

Retém Fe no macrófago

Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023

Fisiopatologia

TNF alfa (monócitos/macrófagos) e INFgama (céls T)

Inibem a produção de eritropoitina + IL1e

Retém Fe no macrófago inibem diferenciação e proliferação dosprecursores dos GV

Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023

Fisiopatologia

Resumo

Diminuição do Fe circulanteDiminuição biodisponibilidade do Fe

Diminuição da atividade da eritropoitina

Inibem a eritropoiese

anemia

Patogêneseimplicações no tratamento

Alteração do fluxo normal do ferro entre os tecidos

• Tentativas de se elevar o ferro sérico não resultam em melhora da eritropoiese

• Fe VO: sem resposta

• Fe EV: padrão resposta inferior quando comparado anemia ferropriva

Cartwright, GE – Semin Hematol, 1966,3:351-375

Resposta pobre dos precursores eritróides a eritropoitina

Alteração da disponibilidade do ferro+

Hb não se forma sem ferro, mesmo na presença de eritropoitina

⇓Tratamento com eritropoitina tem resposta variável,

que pode melhorar com associação com ferro

Means JR, RT – Baillieres Best Pract Res Clin Haematol,2000,13:151-162

Patogêneseimplicações no tratamento

Diminuição da sobrevida dos GV circulantes

Se GV de indivíduos normais forem dados a pacientes com ADC

⇓estes GV são eliminados da circulação mais

rapidamente⇓

Interferir nas transfusões

Patogêneseimplicações no tratamento

Cartwright, GE – Semin Hematol, 1966,3:351-375Roy CN – Pediatr Res 53:507-512,2003

Laboratório

Normocrômica normocíticaHb 8,0-9,5 g/dlReticulocitopenia – pela diminuição da produção de GV

Pode microcítica se deficiência de ferro associadaDiminuição do ferro séricoDiminuição da capacidade total de ligação do ferro

Weiss G., Hematology 2000; 42-45Denz H, Fuchs D, Wachter H. Blood 1992; 79:2797.

Weiss, G – NEJM, 2005;352:1011-1023

Laboratório

Ferritina normal ou aumentada

Ferro medular normal ou aumentadoferro armazenado mas não utilizado para

produção de precursores eritróides

Não se tem exame definitivo para diferenciar ADC e anemia ferroprivareceptor de transferrina solúvel = índice útil

log ferritina Weiss G., Hematology 2000; 42-45

Denz H, Fuchs D, Wachter H. Blood 1992; 79:2797Roy CN – Pediatr Res 53:507-512,2003

Laboratório

Receptor de transferrina solúvel

• Está expresso nos eritroblastos

• Anemia ferropriva ⇒ aumento da produção de precursores eritróides na MO ⇒aumentam eritroblastos ⇒ aumenta receptor

• ADC: normal

ADC x Ferropriva

⇑nl⇑Níveis de citocina

Alto: >2Alto: > 2 Baixo: < 1Relação receptor transferrinasolúvel / logferritina

nl / ⇑⇑nlReceptor da transferrinasolúvel

⇓ / nl⇓nl / ⇑Ferritina

⇓⇓⇓Sat transferrina

⇓⇑⇓ / nlTransferrina

⇓⇓⇓Ferro

AmbasFerroprivaADCVariável

Eritropoitina

Útil se Hb < 10 g/dl

Se Hb > 10 g/dl – níveis EPO normais

Miller, CB – NEJM, 1990;322:1689-1692

Laboratório

Racional

pode ser necessário em 20-30% casos (adultos)

anemia pode comprometer função cardíaca para manter oxigenação

anemia pode comprometer outras doençaspneumopatia, renal, câncer

Nissenson,AR – Arch Inter Med,2003;163:1820

Tratamento

Doença de base

Transfusão

Ferro

EPO

Tratamento

Transfusão

Anemias graves

Sangramentos

Neoplasias: nível de anemia compromete a qualidade de vida e coloca em risco a sobrevida do paciente

Tratamento

Ferro

VO: pouca absorção pela diminuição de sua absorção intestinal

tem função no metabolismo energético celularNutriente para microorganismos e neoplasias –evitar

ARJ e IRenal: pode dar pois o Fe inibe a formação de TNFalfa, diminuindo a atividade anti-inflamatória

Doença inflamatória intestinal: Fe EV tem boa resposta

Tratamento

Eritropoitina

neoplasias, I renal, HIV (+ mielossupressão)

Quando anemia compromete a qualidade de vida

100 U/Kg SC 3x/semana 8-12 semanas

Sem resposta adequada: 150 U/Kg até 300 U/Kg

Fe VO mesmo se estoques normaisAlteração na mobilização do ferro

Tratamento

Eritropoitina

eventos adversos

IRC: Convulsão, hipertensão arterial

Tratamento

Conclusões

O conhecimento da fisiopatologia permite melhores estratégias terapêuticas

Tratamento doença de baseEritropoitinaFerroTransfusões

Conclusões

Futuro

quelante de ferro para estimular a produção de eritropoitina

antagonistas da hepcidina para superar a retenção do ferro pelo SRE

hormônios e citocinas para estimular a eritropoiese sob condições inflamatórias