Tecnologia de Fabricao de Injetveis

Definio de termosEsterilizao: destruio ou eliminao total dos m.o. Sanitizao: procedimento que envolve diferentes processos, visando obter o grau de higiene e limpeza adequados, (m.o presentes - comptivel ao produtoDesinfeco: processo para eliminar os m.o. patognicos, sem necessariamente eliminar, todas as bactrias e esporos.

Processos de esterilizaoProcessos fsicos.

Mtodos trmicos.Calor seco.Calor mido.

Mtodos no-trmicos.Luz ultravioleta.Radiao ionizante.Filtrao.

Processos qumicos.

Esterilizao por gases.

Calor secoPara substncias que resistem degradao acima de 140C.Em processos de envase de vidro180C: esterilizao300C: despirogenizao

AutoclavaoCalor mido saturado sob pressoMais eficaz que o secoTemperaturas entre 121-135CNo destri os pirogniosTempo de latncia1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a 121C6L (uma garrafa): 60minutos

FiltraoRemoo de partculas, m.o., de solues/gases sem aplicao de calor

No pode ser considerada mtodo absoluto de esterilizao de uma soluo 2 filtros de 0,2m.1 filtro de 0,1m: velocidade de fluxo.Solues com elevado contedo de slidos (macromolculas deformveis) - passagem por pr-filtros.

Limpeza e desinfecoLimpeza - Remover matria orgnica e arrastar m.o. das superfcies aplicadasDeve prever a remoo de at 1051o. Pr-lavagem - gua: potvel + cloroAplicao em jatos ou com escovas ou escoves2o. Aplicao do sanitizante3o. novo enxge (gua e detergente)4o. Aplicao de sanitizantes

DesinfetantesFenlicosCresol, xilenol, fenol, clorocresol, triclosanQuaternrios de amniocido peracticocido peractico + perxido de hidrognio

lcool (60 e 90%)GlutaraldedoHipoclorito de sdioHexaclorofenoPerxido de hidrognio

Desinfetantes

gua para Injeo (API)Processos AceitosOsmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa com ultrafiltraoUltrafiltraoDestilao

EspecificaesWFI (USP27)Condutividade (menor que 1,2MS)TOC (menor que 0,5 PPB)

Produtos estreisIsentos de M.O. viveisParenterais, oftlmicos e irrigaesIsento de componentes txicosIsento de pirognioNvel excepcional de pureza

ComponentesVeculo gua para injetveisControle em linha condutncia (ons) e TOC (no dissociadas pirognios)Despirogenizao limpeza e aquecimento adequados210oC 3 a 4 horasAutoclavagem no destroe

ComponentesSolventes no aquosos no sejam irritantes, txico, ou sensibilizanteCo-solventesMiscveis dimetilacetamida, PEG 400 e 600, propilenoglicol, glicerina e lcool etlicoImiscveis leos fixos, oleato de etila, miristato de isopropila.

AditivosAumentar estabilidade do ativoAtxicos na quantidade administradaNo interferir com eficcia teraputica e doseamento

SolubilizantesAntioxidantesQuelantesTampesisotonizantesAgentes antibacterianosAgentes antifngicosInibidores de hidrliseantiespumantes

AditivosConservantes Antibacterianoslcool benzlico, cloreto de benzalcnio, metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostticas)Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes Co-solventes, polisorbatos, monopalmitato de sorbitano

AditivosAntioxidantes - Proteger ativo da oxidao, princ. na esterilizaoSe oxidando (agentes redutores)c. Ascrbico, metabissulfito de sdioBloqueio da cadeia oxidativaBHT e tocoferis

AditivosQuelantes Sais de c. Etilenodiaminotetrcetico (EDTA)Complexam com catalisadores de reao oxidativaTampesAjuste de pH, afeta reaes de degradaoc,. actico, ltico, carbonato de sdio, citrato de sdio, fosf. de potssio

AditivosIsotonizantes

Minimiza dor de injeo em reas com terminaes nervosas

Recipientes

+ usados - Recipientes de vidro + tampa de borrachaRecipientes de plstico polmeros termoplsticos + plastificantesplastificantes podem migrar para o produtoAutoclavao ou outro mtodo trmicoMenor quantidade de plastificanteMaior permeabilidade ao vapor e gases

Recipientes

Recipientes de vidroTipo I Vidro borossilcico alt. ResistenteTipo II Vidro sdico-clcico tratadoTipo III - Vidro sdico-clcicoTipo IV Vidro sdico-clcico para utilizao geral

Recipientes

Vidro Tipo I solues aquosas autoclavagem

Tipo II e III Produto com veculo no aquoso ou psSensveis luz vidro mbar (xido de Ferro) cedido ao produto

TampasBorrachas natural (ltex) + agentes de vulcanizao + carga

Aderncia, elasticidade, porosidade

Boa vedao

Formulaes - AjustesConvenincia, aceitabilidade, ou eficcia de um produtoP liofilizado (quando no consegue forma lquida estvelSistemas de solventes:Exemplo: gua + etanol glicosdeos cardiotnicos

Formulaes - AjustesMetabissulfito de sdio 0,1% + sulfato de atropina reduz hidrlise (3,5- 4pH)Pentobarbital sdico hidrlise em gua, pH baixoVeculo: + 60% de PEG400, 10% etanol em pH 8Veculos oleosos /+ viscosos, + dor

Formulaes - AjustesQuelantes na forma no ionizvel, quantidade trao de metais pesadosSal dissdico ou clcio-dissdico EDTA a 0,05%Ex. Estabilizar timerosal (bacteriosttico) em Vac. de poliomielite reage com ons de cobreMetais pesados - borrachas

Formulaes - AjustesCloridrato de procana + benzilpenicilina procana efeito on comumEstabiliza tamanho de cristais de benzilpenicilinaNaHCO3 CO2 + H20 estabiliza com CO2Isotonia fundamental Via intratecal (circulao lenta)

Formulaes - AjustesFormulao depot controlada pela dissoluoTamanho de partculaMaior viscosidade absoro + lentaVacinas + gel de hidrxido de alumnio liberao controlada (c gordos, fosfolipdeos, gelatinaDifuso da matriz

Lei de StockesV= 2r2 (d1 -d2) g ------------------- 9Maior viscosidade(varia linearmente com a fase externa)Tamanho da gotcula/ partculaDensidade das fases

Suspenses0,5 a 5% at 30% (antibiticos)Teor de slidos e veculo (viscosidade)Tamanho de partcula (pequena e uniforme)caking sedimentos irredispersveisTensoativos floculado (redispersvel)Reduz tenso interfacialTensoativo + hidrocolide (CMC sdica)Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga de superfcie das partculas, repelncia da gua e, tendncia a aglomerar

SuspensesColide metilcelulose, PVP, gelatina

Adio de ons selecionados que aumentam a carga de superfcie das partculas slidas agregados pouco compactos (monocitrato de sdio)

Exemplo de formulaoAcetato de cortisona(micronizada) 25mgPolissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mgCMC sdica (colide protetor) 5mgCloreto de sdio (isotonizante) 9mglcool benzlico (antibacteriano) 9mggua para injetveis, para perfazer 1ml

EMULSESsistemas termodinmicamente instveis - dois lquidos imiscveiselevada tenso interfacialSua obteno se d por agitao e ao de tensoativosTamanho uniforme de gotculas de leo e dimenses (1 a 5 microns

EMULSESEx. Vitamina K1 + lecitina

Alimentao endovenosaFase dispersa menor que 1micraResistente a autoclavagemTemperatura elevada tendem a provocar coalescncia da fase dispersa

Preparaes oftlmicas+/- da mesma maneira que as parenteraisOlhos sensveis irritaoGeralmente veiculadas na forma de solues

Salas limpas

CLASSE

DA SALA

Em repouso

Em operao

Nmero mximo permitido de partculas de tamanho maior ou igual ao indicado, por m de ar

0,5(

5(

0,5(

5(

A

3.500

0

3.500

0

B

3.500

0

350.000

2.000

C

350.000

2.000

3.500.000

20.000

D

3.500.000

20.000

No definido

Produto envasado no recipiente primrio com esterilizao finalPreparao Ambiente C (ou D reator fechado)

Envase parenterais Ambiente A (sala C)Outros Ambiente C

Produtos com filtrao esterilizante e envase com recipiente esterilizado

Preparao Ambiente C (ou D reator fechado)

Envase parenterais Ambiente A (sala B)Outros Ambiente B (sala C)

Produto de matrias-primas estreis e envasado em condies asspticas em recipientes previamente esterilizados Todas

parenterais Ambiente A (sala B)Outros Ambiente B (sala C)

Linha de enchimento

Ampolas e Frascos ou Vials

Lavagem e soproUtilizar WFI (gua para injetveis)Ideal Lavagem Externa e InternaUsar Banho de ultra-somSopro ar (filtros absolutos 0,22micra)

Esterilizao e despirogenaoRealizada em estufa ou TnelTemperatura maior que 220oC

EnchimentoSob Fluxo laminarMaior parte da peas inox (mais fcil limpeza)Sistema de nitrogenao

Sistema dosadorMais preciso evita gerao de partculas

Ampolas e Frascos Fechamento

Codificao Envase e rotulagem (evitar misturas)

AlternativasAmpolas Cdigos de anisFrascos Tampas Flip-off

CodificaoCdigos de anis e Tampas Flip-off

Inspeo visualAutomtica (cmeras) ou manualDetectar partculas provenientes de solda ou vidroNvel alto ou baixo

Automtica X manual

Manual X AutomticaBaixo custo de implementaoAlto custo de produo (mo-de-obra)Baixa preciso

InversoRecomendvel para grandes volumes de produo

Testes de VazamentoLeak-TestSoluo de azul de metileno para verificar infiltraoDemoradoRisco de contaminaoBaixo custo

Testes de VazamentoPinhole Inspeo eletrnicaDetectar fissuras nas paredes de vidrosAlta produtividadeAlto custo

Rotulagem