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ResumenPropósito: Describir las características imagenológicas, distribución anatómica, hallazgos anatomopatológicos, histológicos y de inmunomarcación de los tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) de nuestra experiencia. Material y Método: Fueron analizados 39 pacientes (30 hombres y 9 mujeres) con una edad promedio de 62,5 años con tumores TEGI a los cuales se les realizaron ecografías, TC y RM. Todos los pacientes fueron operados, a todos se les realizaron estudios histológicos y de inmunomarcación. Veinte pacientes se encuentran bajo tratamiento con inhibidores de la tirosina kinasa. Resultados: La localización en orden de frecuencia fue: estómago (26), intestino delgado (9) y recto (4). El tamaño promedio de los tumores fue 12,8, 7 y 2,5 cm respectivamente. Las lesiones por ecografía eran isoecoicas, sólidas con un área central hipoecoica en relación a necrosis o hemorragia. Por TC a porción periférica –sólida– reforzaba con contraste mientras que la región central se mantenía sin refuerzo (hipodensa). Por RM la porción de tejido sólido fue hipointensa en SET1, leve o moderadamente hiperintensa en FSET2, mientras que la región central era marcadamente hiperintensa en FSET2. Tras el contraste la región sólida evidenció un refuerzo manifiesto. Del total de los tumores el 74,5% presentó necrosis central, el 12,8% contenido aéreo en su interior por fistulización, el 12,5% sólidos (los 4 tumores de recto y un tumor gástrico). Conclusión: Los hallazgos por imágenes no son patognomónicos. Permiten realizar un diagnóstico presuntivo que deberá confirmarse por inmunohistoquímica. El diagnóstico de certeza posibilita un tratamiento específico lográndose una mayor expectativa de vida.

estómago - intestino - recto - tumores del estroma gastrointestinal - Ecografía - TC - RMPalabras clave:

AbstractPurpose: To describe the imaging features, the anatomic distribution and the surgical, and pathologic (histologic and immunoreactivity) findings of gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Material and methods: Thirty nine patients with a diagnosis of GISTs (30 men and 9 women; mean age: 62.5 years old) were studied; they underwent US, CT and MRI studies. All patients were operated on and histologic and immunomarcation examinations were performed. Twenty patients were treated with tyrosine kinase inhibitor (TKI). Follow-up was done in 25 cases. Results: The tumor location in order of frequency was: stomach 26 cases (66.6%), small bowel 9 cases (23.1%) and rectum 4 cases (10.3%). The mean size of the tumors was 12.8 cm, 7 cm and 2.5 cm, respectively. US showed isoechoic solid lesions with a hypoechoic central area in relationship to necrosis or bleeding. The CAT revealed that the peripheral portion (solid) was contrast material enhanced while the central region was not enhanced (hypodense). With the MRI the solid tissue was hypointense in SET1, mild or moderately hyperintense in FSET2, while the central region was notably hyperintense in FSET2. After the contrast material injection the solid region showed a clear enhancement. Tumoral necrosis was observed in 74.5% of all tumors, 12.8% had air in its interior due to fistula, 12.8% was homogeneously solid (4 rectum tumors and one gastric tumor). Only 7/39 cases (17.9%) had metastases. In 19/20 patients (95%) treated with TKI after surgery diagnostic imaging studies showed no local relapse or distant metastases. Conclusion: Diagnostic imaging exams (US, CT, MRI) showed no GIST’s pathognomonic patterns. The immunohistochemical study is required to achieve a final accurate diagnosis which enables a specific treatment.

Key words: stomach - small bowel - rectum - gastrointestinal stromal tumors - US - CT - MRI.

Introducción

El tumor del estroma gastrointestinal (TEGI) es el tumor mesenquimal más frecuente del tracto gastrointestinal. Con el término TEGI (en inglés GIST por Gastrointestinal Stroma Tumors), define a un grupo único de neoplasias mesenquimales que se distinguen de los verdaderos tumores del músculo liso o neurales.

Estos tumores, aunque raros e infrecuentes representan menos del 1% de todos los tumores del tubo digestivo y del 5-7% de los sarcomas (1,2). Sin embargo, la incidencia parece ser mayor ya que tumores mesenquimales catalogados como leiomio-mas, leiomiosarcomas o schwanomas en realidad eran TEGI. Esta dificultad diagnóstica se debe a que los patrones microscópicos son difíciles de diferenciar del

Tumores del estroma gastrointestinal.Diagnóstico por imágenes y correlaciónanatomopatológica.

1 2 2 2 3 4Dres. María E. Lucena ; Cecilia Costamagna ; Sebastián Giacosa ; Roberto L. Villavicencio ; Claudio Bonini ; Carlos Lovesio

1Unidad de Imágenes Oncológicas. Diagnóstico Médico Oroño2Servicio de Diagnostico por Imágenes. Sanatorio Parque

3Servicio de Diagnóstico por Imágenes. Diagnóstico Médico Oroño4Servicio de Unidad de Terapia Intensiva. Sanatorio Parque

Rosario. Argentina. [email protected]

Presentado en la Rev Arg Radiol 2003, 67, nº 4: 365-368

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resto de los tumores mesenquimales. La aparición en 1983 de estudios por inmunohistoquímica permitieron determinar la ausencia de músculo liso y células neurales en estos tumores y de esa manera diferenciarlos de los leiomiomas, su variante sarcomatosa y los schwanomas (3,5). Los análisis inmunohistoquímicos también permitieron definir que los TEGI presentan entre un 94% y un 97% de expresión para el CD117 (receptor tirosina quinasa) lo que permite establecer el diagnóstico de certeza (6). A su vez, esto ha permitido una terapéutica específica mediante el empleo de drogas inhibidoras de la tirosina quinasa.

Los reportes radiológicos de estos tumores no abundan en la literatura médica siendo este trabajo, en nuestro conocimiento, el primero en desarrollarse en Argentina.

El propósito de esta investigación es tratar de establecer patrones distintivos que nos permitan realizar el diagnóstico de TEGI, remarcar sus características y respuestas al tratamiento. Para ello presentamos nuestra experiencia en 39 pacientes con este tipo de tumores, describimos las características imageno-lógicas por ecografía, TC y RM, su localización, correlación con la clínica, hallazgos anatomo-patológicos e inmunohistoquímicos, seguimiento y evolución postratamiento.

Material y Métodos

Entre julio de 1999 y julio de 2003 fueron estudiados 39 pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (TEGI), 30 de sexo masculino (76,9%) y 9 femeninos (23,1%). La edad promedio fue de 62,5 años con un rango de 36 a 77 años.

Todos los pacientes fueron estudiados mediante la realización de ecografías abdominopelvianas (Eco) y tomografía computada (TC). En 30 de los 39 casos se realizaron estudios de resonancia magnética (RM). En 12 pacientes se efectuaron ecografías Doppler color. Tanto en las TC como en las RM se realizaron imágenes o secuencias pre y postadministración de contraste por vía endovenosa. En TC se administró material de contraste por vía oral 45 minutos antes de efectuar el estudio (suspensión de sulfato de bario 4,6% p/p -E Z CAT, Temis Lostaló-). Se realizaron cortes de 10 mm de espesor cada 10 mm de intervalo en las imágenes precontraste y cortes de 5 mm cada 8 mm en las imágenes con contraste endovenoso. Se inyectaron 100 cm3 de contraste iodado no iónico a razón de 4 mm/seg en una vía venosa periférica (Iohexol -Omnipaque 350- Nycomed). En RM se efectuaron secuencias SE T1, in phase con supresión grasa, FSE T2, secuencias vasculares tipo FMPGR, e in phase con supresión grasa con contraste en faz arterial, venosa y tardía. Se realizaron todas las secuencias en el plano axial y, según la necesidad, secuencias en el plano coronal y sagital. Se inyectaron por vía endovenosa 15 ml de gadolinio a razón de 3 cm3/seg (Gadodiamida 287 mg/ml -Omniscan- Nycomed).

Para el estudio ecográfico y de Doppler se emplearon transductores cónvex multifrecuencia de frecuencia central 3,73 MHz.

En cuatro pacientes, 3 con tumores gástricos y 1 con tumor duodenal, se realizaron punciones biopsias bajo control tomográfico mediante el empleo de agujas de corte tipo Tru-cut calibre 14G.

El seguimiento imagenológico se efectuó hasta la fecha en 25 pacientes (64%) mediante la realización de TC y/o RM. Los 14 pacientes restantes no volvieron a los controles postquirúrgicos. El tiempo promedio de seguimiento es de 19 meses.

Veinte pacientes, de los 25 en seguimiento, actualmente se encuentran bajo tratamiento clínico mediante el empleo de inhibidores de la tirosina kinasa, Imatinib (STI-571) 50 mg a razón de 400 mg/días (Lab. Novartis). El empleo de este medicamento se efectúa desde mediados de 2002.

Todos los pacientes fueron sometidos a cirugía. Para el análisis histológico se realizaron tinciones con hematoxilina-eosina y posteriormente inmuno-marcación con anticuerpos monoclonales: vimentina, queratina, CD 34, actina muscular lisa, desmina, S 100 y CD 117. Se realizó recuperación antigénica con microondas, se usó técnica de ABC y se reveló con DAB.

En base a los hallazgos histológicos (tasa de mitosis) y al tamaño tumoral los pacientes fueron clasificados de muy bajo riesgo, de bajo riesgo, de riesgo intermedio y de alto riesgo para el desarrollo de recidiva o metástasis.

Resultados

De los 39 pacientes con tumores TEGI, el estómago fue el sitio de presentación más frecuente (26 pacientes, 66,6%) siguiendo en orden de frecuencia el intestino delgado (9 casos, 23,1%) y el recto (4 casos, 10,3%). En nuestra serie no tuvimos pacientes con tumores localizados en esófago, colon, mesenterio o epiplón.

Las masas en general se presentaron como tumores predominantemente extraluminales; solamente 6 pacientes (15,3%) mostraron compromiso de la mucosa representado como ulceraciones y de ellos 5 se acompañaron de fístula que comunicó la luz intestinal y el centro del tumor, determinando la presencia de gas en el interior del mismo.

El tamaño de los tumores varió según su localización; en estómago el promedio fue de 12,8 cm (rango de 6 a 16 cm), en intestino delgado 7 cm (rango 5-9 cm) y en recto 2,5 cm (rango 2-2,8 cm). Los tumores presentaron en su totalidad márgenes bien definidos de tipo lobulado o suave. Veintinueve pacientes (74,3%) mostraron importante necrosis central del tumor con índices de atenuación compatible con contenido líquido. En cinco


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pacientes (12,8%) se observó presencia de contenido líquido y aire en el centro de la lesión relacionado con fistulización. Un tumor gástrico (2,5%) con componente intraluminal se presentó como sólido con una pequeña ulceración central sin fistulización. Las cuatro lesiones originadas en recto (10,2%) se mostraron como tumores sólidos, homogéneos sin necrosis ni aire en su interior. En ninguna de las localizaciones los tumores presentaron calcificaciones. Las estructuras vasculares se encontraban comprimidas o desplazadas pero no invadidas.

Al momento del diagnóstico solamente 8 (20,5%) pacientes con TEGI presentaron metástasis, 7 a nivel hepático y una retroperitoneal. Todos los tumores eran de origen gástrico. Estos ocho pacientes fueron tratados con drogas inhibidoras de la tirosina.

Ninguno de los pacientes con tumores originados en intestino delgado o recto presentaba diseminación de la enfermedad al momento del diagnóstico. Un paciente con tumor duodenal presentó recidiva a los 17 meses y uno de recto presentó metástasis hepática al año de la cirugía. El resto de los pacientes bajo seguimiento clínico imagenológico no mostraron a la fecha signos de recurrencia ni diseminación de la enfermedad.

El material obtenido en los cuatro casos que se realizaron punciones biopsias fue suficiente para establecer el diagnóstico definitivo.

En base al tamaño tumoral y a la tasa de mitosis los pacientes con patología originada en el intestino

delgado fueron clasificados de alto riesgo para el desarrollo de metástasis y/o recidivas. Del total de 26 pacientes portadores de TEGI gástrico, uno fue clasificado de riesgo intermedio y el resto de alto riesgo. Los tumores rectales, por su tamaño, correspondían a riesgo bajo pero, por la tasa de mitosis, dos de ellos correspondieron a riesgo intermedio, uno de los cuales desarrolló posteriormente metástasis hepáticas.

A) Hallazgos clínicos

Las manifestaciones clínicas fueron de lo más variadas, sin embargo, los hallazgos más comunes fueron: dolor (79%), náuseas (54%), anemia (45%); llamó la atención el bajo número de pacientes con sangrado (12,8%) en contraposición con lo descripto en la literatura (7,8). Este hallazgo se encuentra íntimamente ligado a la presencia de ulceraciones de la mucosa, las cuales, en nuestro grupo, sólo estuvieron presentes en 6 pacientes.

De los 35 pacientes con tumores gástricos y de intestino delgado 33 presentaron masa abdominal palpable. Las mismas se caracterizaban por presentar una consistencia dura, con escasa movilidad y que al momento de la palpación producía dolor o un incremento del dolor basal que presentaba el paciente. En el caso de los tumores de recto, los mismos fueron positivos al tacto rectal y negativos a la rectoscopia. El motivo de consulta fue la presencia de pujos y tenesmo en diferentes grados.

Figura 1: Ecografía que muestra gran tumor sólido con necrosis central (N) .

Figura 3: TC que muestra gran tumor gástrico con necrosis (N). Se reconoce gran fístula que comunica la luz gástrica con el interior del tumor con pasaje del contraste oral (flechas).

Figura 2: A. TC que muestra tumor gástrico intraluminal, sólido, sin necrosis con una pequeña área central correspondiente a una úlcera. Pequeña metástasis hepática (flecha). B. Pieza quirúrgica donde se aprecia la úlcera (flecha). C. Pieza abierta.

N

A B C

N

Tumores del estroma gastrointestinal. Diagnóstico por imágenes y correlación anatomopatológica.


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B) Hallazgos radiológicos

Estómago. Fue el sitio de presentación más frecuente de nuestra casuística. Del total de 39 TEGI, 26 se localizaron en estómago, 2 en el techo (7,7%), 21 en el cuerpo (80,7%) y 3 en el antro (11,5%). Teniendo en cuenta los criterios establecidos para malignidad o riesgo de comportamiento biológico, en relación al tamaño tumoral y el índice mitótico, uno fue interpretado como de riesgo intermedio (3,8%) y los restantes (96,2%) de alto riesgo.

Los estudios ecográficos permitieron, en los tumores de crecimiento extraluminal, reconocer grandes masas heterogéneas con una ecogenicidad similar a la del hígado correspondiente al componente sólido del tumor con áreas o una gran zona central hipoecoica correspondiente al sector de necrosis y/o hemorragia

(Figura 1). En los casos en que se efectuó Doppler color se reconocieron las estructuras vasculares despla-zadas por el tumor pero sin invasión.

Los estudios tomográficos mostraron un componente intraluminal de tipo poliposo sésil en 7 pacientes (27%) con mínimo componente extraluminal mientras que los restantes 19 pacientes se presentaron como grandes masas en relación al estómago con un gran crecimiento hacia la cavidad abdominal. En las secuencias sin contraste endovenoso no se detectaron calcificaciones, se observó una región central hipodensa coincidente con el área de necrosis o hemorragia. Tras la administración del contraste iodado endovenoso las masas presentaron refuerzo periférico correspondiente al componente sólido de las lesiones (tumor viable) mientras que la porción central carece de refuerzo, permaneciendo hipodensa (negra). El grado o superficie de las necrosis en la casi totalidad de los pacientes se encontró relacionado con el tamaño del tumor. Grandes tumores generalmente se acompañan de grandes áreas de necrosis y en tumores de tamaño menor (entre 8 y 10 cm) el grado de necrosis fue menor o segmentaria. En un paciente el tumor tuvo una mayor expresión intraluminal sin necrosis, siendo de aspecto sólido con una pequeña úlcera (Figura 2). En dos pacientes se reconoció la presencia de comunicación entre la luz del estómago y la cavidad necrótica central del tumor (fistulización), en uno de ellos se observó la presencia de contraste oral y aire dentro del tumor. En el otro caso sólo se reconoció la presencia de burbujas gaseosas (Figura 3).

Las grandes masas tumorales provocaban desplaza-mientos de órganos vecinos, siendo muchas veces

Figura 4: A.B. RM SE T1, tumor gástrico hipointenso. C.D. RM FSE T2, tumor con hiperintensidad moderada periférica (porción sólida) con gran hiperintensidad (blanco brillante) correspondiente a la necrosis central. Gran metástasis retroperitoneal entre el hígado y el polo superior del riñón derecho.

Figura 5: A.B. RM in phase sin contraste: tumor hipointenso. C.D. RM con contraste, refuerzo periférico (blanco) que contrasta con la necrosis central (negro). La metástasis retroperitoneal presenta iguales características al tumor.

Figura 6: RM coronal con contraste. Tumor gástrico (T) con necrosis, que nace del estómago (E), sin plano de separación con el hígado (H) pero sin infiltrarlo.

B

C D

A

B

C D

A

EH

T


difícil poder establecer la existencia o no de compromiso por contigüidad.

Ocho pacientes mostraron signos de diseminación de la enfermedad, siete con lesiones hepáticas de pequeño tamaño, las cuales eran hipodensas y heterogéneas con respecto al parénquima hepático normal, y uno con lesión retroperitoneal entre la glándula hepática y el polo superior del riñón derecho, órganos a los cuales desplazaba pero no invadía. Esta lesión presentaba las mismas características imagenológicas que el tumor central y la misma respuesta al contraste endovenoso (Figuras. 4 y 5).

La resonancia magnética presenta intensidades de señal diferentes en relación al componente sólido de la

Figura 7: A. Colon por enema doble contraste que muestra compresión extrínseca sobre el colon izquierdo distal (flechas). B y C. TC donde se aprecia un tumor de intestino delgado, con necrosis y aire en su interior por fistulización (flechas).

Figura 9: A y B. Ecografía: masa retroperitoneal sólida, con necrosis central. C. Eco Doppler que demuestra el contacto entre la masa y la VCI pero sin compromiso de ésta.

Figura 8: TC para guía de punción de lesiones hepáticas (abscesos a actinomices).

B

CA

B

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lesión y el componente de necrosis y/o hemorragia, a su vez esta última podrá variar en relación al tiempo de evolución. El componente sólido generalmente es iso o levemente hipointenso en las secuencias de SE T1 e in phase con supresión grasa, leve a moderadamente hiperintensa en la secuencia de FSE T2 y tras la administración de contraste endovenoso muestra un refuerzo mínimo en faz arterial que se hace más intenso en faz venosa o venosa tardía. Las áreas de necrosis y hemorragia en general se presentaron como hipointensas en las secuencias in phase con supresión grasa y SE T1 e hiperintensas en FSE T2; tras el contraste las mismas permanecían hipointensas en las secuencias in phase con supresión grasa (Figuras 4 y 5). La capacidad multiplanar de la RM permitió establecer o aclarar el probable origen de las masas


Figura 10: A. TC en el mismo paciente donde se observa la masa retroperitoneal que nace del duodeno. B y C. TC con contraste con necrosis central y componente sólido periférico. D. Punción percutánea.

Figura 12: Mismo paciente, control postquirúrgico a los 17 meses con recidiva (flechas). A.TC. B. RM SE T1. C. RM FSE T2.

Figura 13: Mismo paciente. A y B. RM pre y postcontraste donde se reconoce el refuerzo manifiesto de la recidiva (flechas). C. RM FMPGR (vascular) donde se aprecia cómo la recidiva contacta y comprime a la VCI.

Figura 14: A. TC que manifiesta engrosamiento focal izquierdo de la pared rectal (flechas). B. RM FSE T2 donde se aprecia con mayor nitidez la pequeña lesión. C y D. RM SE T1 con y sin contraste.

Figura 11: A y B. RM SE T1: masa retroperitoneal, duodenal, hipointensa con área central de hemorragia (hiperintensa). C y D. RM FSE T2: lesión hiperintensa.

B

C D

A

B

C D

A

B CA

B CA

B

C D

A

Figura 15: A. RM FSE T2: pequeña lesión rectal izquierda levemente hiperintensa (flechas). B. RM con bobina endorrectal: la lesión se observa con mayor nitidez (marcadamente hiperintensa) mostrando la real extensión de la misma (flechas).

B

A

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abdominales en especial las imágenes obtenidas en el plano coronal (Figura 6). Las secuencias vasculares mostraron la falta de compromiso de los grandes vasos abdominales identificando el desplazamiento de los mismos.

Intestino delgado. Los TEGI pueden desarrollarse en cualquier segmento del intestino delgado; en nuestra serie 3 pacientes presentaron localización duodenal, 5 yeyunal y 1 ileal. Los tumores presentaron un tamaño que varió entre los 5 y 9 cm con un promedio de 7 cm. En ninguno de nuestros casos se observaron signos de obstrucción intestinal ni dilatación de las asas intestinales por encima o por debajo del sitio de origen del tumor. Las masas, al igual que en los tumores de localización gástrica, se caracterizan por presentar un componente de crecimiento extraluminal, con márgenes bien definidos y con posibilidad de desarrollo de fístulas que comunican la luz intestinal con la región central necrótica del tumor, lo que se reconoció en tres


pacientes. Todos nuestros casos presentaron desarrollo extraluminal pero con evidencia de originarse en un asa intestinal. En uno de nuestros pacientes la fistulización del tumor se acompañó del desarrollo de abscesos hepáticos, los cuales fueron interpretados en primera instancia como probables lesiones secundarias; una punción aspiración estableció el diagnóstico (Figuras 7 y 8). La extensión por fuera de la serosa se puede acompañar de compresión de estructuras vecinas, asas intestinales, colon, vejiga, uretra y pared abdominal13.

De los nueve tumores intestinales ninguno presentó metástasis al momento del diagnóstico. Un paciente, al cabo de 17 meses de operado, desarrolló recidiva de la enfermedad en el área quirúrgica a pesar de haber presentado márgenes libres de enfermedad en la pieza operatoria (Figuras 9 a 13).

Los estudios ecográficos fueron de difícil interpretación en siete pacientes, ya que la superposición de asas intestinales y el contenido gaseoso de las mismas dificultaba la visualización. En dos pacientes se reconocieron masas sólidas, heterogéneas, con un

contenido hipoecoico de aspecto líquido en su interior, cuyo origen fue difícil de determinar (Figuras 9).

Tanto los hallazgos por TC como por RM no variaron de las características descriptas para los TEGI de origen gástrico, observando un área periférica de tejido sólido que refuerza tras la administración del contraste endovenoso con una región central sin refuerzo correspondiente a necrosis o hemorragia (Figuras 10 y 11).

Recto. De los 39 pacientes con TEGI, 4 presentaron localización rectal, encontrándose afectado en los cuatro casos el recto inferior. Estas lesiones fueron positivas al tacto rectal y negativas al examen de rectoscopia, donde la mucosa se encontraba indemne. El tamaño promedio fue de 2,5 cm, la diferencia en el tamaño y la posibilidad diagnóstica más temprana respecto a los TEGI de localización gástrica o intestinal se encuentra íntimamente relacionada a la aparición de síntomas específicos en los tumores rectales como ser pujos y tenesmo sumados a un examen físico positivo. Sin embargo, y a pesar del pequeño tamaño, un paciente desarrolló al año de ser operado una metás-tasis hepática que fue resecada quirúrgicamente. Al cabo de 10 meses nuevamente desarrolló metástasis hepáticas, las cuales se encuentran bajo tratamiento clínico con inhibidores de la tirosina quinasa. Al examen tomográfico las lesiones se manifestaron como un engrosamiento focal de la pared rectal, sólida, sin áreas de necrosis y/o hemorragia, con refuerzo tras la administración del contraste y sin compromiso de la grasa y fascia perirrectal (Figura 14 A). Las lesiones por RM se vieron isointensas en las secuencias de SE T1 e in phase con supresión grasa con una hiperintensidad moderada en las secuencias de FSE T2 y con un refuerzo similar a la pared del recto tras la inyección del gadolinio (Figuras 14 B,C,D). En dos pacientes se uti l izaron bobinas endorrectales las cuales

Figura 16: Tumor gástrico, pieza quirúrgica. Superficie rosada-blanquecina de contornos lobulados y lisos.

Figura 18: Microscopía: tinción hematoxilina-eosina. A. Variante a células fusiformes. B. Variante a células epiteliales.

Figura 19: Inmunomarcación positiva para CD117 y negativa para actina músculo liso (AML). HE tinción hematoxilina-eosina variante fusiforme.

Figura 17: A. Gran tumor gástrico de superficie lisa y contornos lobulados. B. Importante cavidad central necrótica con hemorragia (flechas).

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caracterizaron y definieron a las lesiones con mayor precisión. Con esta técnica de exploración las secuencias FSE T2 mostraron una mayor hiperinten-sidad de las lesiones (Figura 15). En ninguno de nuestros 4 casos pudimos reconocer por RM la presencia de áreas de necrosis y/o hemorragia, esto seguramente se encuentre relacionado al tamaño tumoral.

C) Hallazgos patológicos

La apariencia más común fue la de una masa que nace de la pared intestinal y que se proyecta hacia la cavidad peritoneal. La ulceración de la mucosa, presente en 6 pacientes, se debe a que el tumor provoca una compresión y estiramiento de la mucosa del segmento intestinal comprometido y por isquemia se desarrolla la lesión la que luego podrá o no comunicarse mediante el desarrollo de una fístula con la porción central del tumor.

Los tumores son bien circunscriptos, polilobulados y comprimen el tejido adyacente sin invadirlo. Presentan una superficie rosada con un tejido a predominio blanquecino (Figura 16). Las áreas de necrosis o de hemorragia central se encontraron en todos los tumores de intestino delgado y en 25 de los 26 tumores gástricos (Figura 17). Los segmentos intestinales inmediata-mente anteriores o posteriores a la tumoración no mostraron signos de dilatación.

La microscopía con tinción de hematoxilina-eosina mostró en 36 pacientes (92,3%) células de tipo fusiformes densamente agrupadas (alta celularidad) con núcleos hipercrómicos, grandes, algunos de ellos con marcada deformidad (formas bizarras) generada por la existencia de indentaciones nucleares múltiples.

En 3 pacientes con compromiso gástrico se observó la variante histológica tipo epitelial donde se reconocen células redondeadas o poligonales con núcleos centrales (Figura 18).

Los tumores carecen de una cápsula verdadera pero en algunos de ellos se observa una pseudocápsula fibrosa, que en muchos casos es invadida por grupos de células neoplásicas, las que toman directo contacto con la superficie del proceso.

D) Hallazgos inmunohistoquímicos

Los TEGI, por definición, son positivos para el KIT CD 117. Éste es un receptor de membrana para un factor de crecimiento que normalmente se expresa en las células hematopoyéticas, células germinales, mastocitos, melanocitos y en el plexo mientérico del tracto gastrointestinal normal del adulto9,10. En nuestros pacientes el 100% tuvo positividad para el KIT CD 117. Aproximadamente un 68% de los pacientes (26) presentaron positividad para el CD 34; éste es un antígeno de la célula progenitora hematopoyética que se expresa en la célula normal o neoplásica del endotelio y en algún fibroblasto y sus neoplasias

Figura 20: A. TC con contraste pretratamiento. B. TC con contraste postratamiento de metástasis hepática con Imatinib. Se observa un cambio de las características de la lesión adquiriendo aspecto de contenido necrótico postratamiento.

(11,12). Un 23% (9) fue positivo para el S 100, marcador mesenquimal con mayor especificidad para tejido nervioso y tejido adiposo y un 7,7% (3) positivo a la vimentina, marcador mesenquimal inespecífico (Figura 19).

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E) Controles postratamiento con Imatinib (STI-571)

De los 20 pacientes tratados, en 19 no se detectaron recidivas ni lesiones secundarias en especial a nivel hepático, pulmonar o pleural. En el paciente restante (con metástasis hepática) se reconoció a los 4 meses de comenzado el tratamiento un cambio en las caracte-rísticas imagenológicas de las lesiones hepáticas, las cuales carecieron de refuerzo en las imágenes postcontraste tanto en tomografía como en resonancia magnética, con características de presentar un alto contenido necrótico (Figura 20).

Discusión

Los tumores estromales gastrointestinales (TEGI) han sido reconocidos como un tipo tumoral biológico y molecularmente definido, y distinto de los tumores del tracto gastrointestinal originados a partir del tejido muscular liso o neural. Se originan a partir de las células intersticiales de Cajal o de sus precursoras, las cuales regulan la motilidad intestinal. Estas células tienen un requerimiento absoluto de la normal expresión y función del receptor tirosina quinasa conocido como KIT6.

Estudios recientes han demostrado que las mutaciones en KIT se encuentran en el 85 al 95% de los casos y que es detectable por inmunohistoquímica en el 90% de los casos en que se encuentra. Esto es válido tanto para tumores de bajo riesgo como los francamente malignos y en enfermedad temprana como avanzada (7-14). El total de los pacientes presentados en este trabajo fueron positivos para el c-KIT.

Esta evidencia, junto con los reportes de TEGI familiares, sustentan la hipótesis de que la activación oncogénica de KIT es un evento temprano, posible-mente inicial en la patogénesis de esta enfermedad. Estos tumores tienen cariotipos relativamente simples pero frecuentemente muestran deleción a nivel de los cromosomas 14 y 22. Otros cambios cromosómicos se asocian a la progresión de la enfermedad (15).


El bloqueo de KIT con drogas inhibidoras de la tirosina quinasa (Imatinig o STI-571) ha demostrado ser efectivo, especialmente en pacientes avanzados. Se ha visto un promedio de 60% de respuesta en pacientes con enfermedad localmente agresiva o metástasis. Este abordaje terapéutico es un excelente ejemplo de las nuevas formas de tratamiento que impactan sobre el corazón mismo de la transformación cancerosa, donde un blanco molecular definido es atacado con un agente específico. En nuestra pequeña y reciente experiencia en el tratamiento clínico con Imatinib en pacientes de alto riesgo o con metástasis tratadas previamente por vía quirúrgica o no, ha sido satisfactoria, ya que no se han observado recidivas a la fecha, en el caso de metástasis no resecadas las mismas han cambiado marcadamente de aspecto imagenológico permitiendo inferir que presentan un alto grado de necrosis, lo cual concuerda con lo publicado por Chen M et al (16).

Los TEGI se localizan fundamentalmente en el estómago (50-60%), en intestino delgado (20-30%), en colon (10%), ano-recto (7%) y esófago (5%) (2,3,5,7,13). Los de localización extra gastrointestinal se denominan EGIST, representan el 5% y se observan en mesenterio, epiplón y retroperitoneo (2). Llama la atención en nuestra serie el alto predominio gástrico y la falta de lesiones a nivel esofágico, colónico y extraintestinal, lo cual nos hace pensar en cuántos pacientes han sido subdiagnosticados o mal diagnosticados como otra variante de tumor mesen-quimal (leiomiomas, leiomiosarcomas, neurofibromas, etc.). Es por esto que ante cualquier lesión mesenquimal del tracto gastrointestinal, del mesenterio, epiplón y retroperitoneo debemos realizar inmuno-marcación, ya que el pronóstico, evolución y tratamiento variará según el diagnóstico definitivo.

Macroscópicamente son masas redondeadas u ovoides, bien circunscriptas, blanquecino-rosadas, que pueden tener áreas de hemorragia, necrosis, cambios mixoides y/o formación de cavidades. En nuestros casos la mayoría de las lesiones gástricas y de intestino delgado se acompañaron de áreas de necrosis y/o hemorragia.

Contrariamente, las lesiones rectales en su totalidad carecieron de estas características, lo cual se encuentra íntimamente ligado al tamaño del tumor.

Microscópicamente existen tres patrones morfológicos: fusocelular (70%), epitelioide (20%) y mixto (10%). Los porcentajes observados en esta presentación muestran un predominio marcado de la variante fusocelular (92,3%). No hemos visto variantes con patrón histológico mixto y los casos de estirpe epiteloide han sido los menos, todos ellos a nivel gástrico.

En abril de 2001, el Instituto Nacional de la Salud (NIH-USA) realizó un workshop de consenso con la tentativa de definir criterios diagnóstico y pronósticos de TEGI (17). De acuerdo con este workshop los TEGI deben actualmente ser considerados siempre como tumores

con potencial para un comportamiento biológico agresivo. Los factores predictivos son: tamaño tumoral e índice mitótico, teniendo en cuenta además la localización del tumor.

A continuación se muestran los riesgos de compor-tamiento biológico agresivo (recidiva y metástasis) publicados por el workshop:

1. Riesgo muy bajo: tumores menores de 2 cm e índice mitótico menor de 5 mitosis por 50 campos de gran aumento (5/50 HPF).

2. Riesgo bajo: tumores que miden entre 2 y 5 cm e índice mitótico menor de 5 mitosis por 50 campos de gran aumento (5/50 HPF).

3. Riesgo intermedio: tumores menores de 5 cm a nivel intestinal y de 5 a 10 cm a nivel gástrico e índice mitótico de 6 a 10/50 HPF y menor de 5/50 HPF respectiva-mente.

4. Alto riesgo: tumores mayores de 5 cm a nivel intestinal y mayores de 10 cm a nivel gástrico con más de 5/50 HPF y cualquier tasa de mitosis respectivamente o bien cualquier tamaño con más de 10/50 HPF.

Nuestros pacientes con TEGI de localización intestinal fueron considerados por su tamaño como de alto riesgo independientemente de la tasa de mitosis. A nivel gástrico dos pacientes presentaron tamaños menores a los 10 cm, uno con índice mitótico menor de 5/50 HPF y otro mayor, este último coincidente con la presencia de metástasis hepática (riesgo intermedio y alto respec-tivamente). El resto de los pacientes corres-pondió, por el tamaño tumoral, al grupo de alto riesgo.

El predominio exacto del TEGI es difícil de determinar; Miettinen M y Lasota J han estimado la frecuencia en 10-20 casos por millón de habitantes (18). No se han descripto asociaciones entre la aparición de este tipo de tumores y situación geográfica, raza, o actividad laboral1. Según distintas publicaciones, la mayoría de los pacientes tienen más de 50 años y raramente en individuos menores a 40 años, lo cual hemos visto en un solo caso de nuestra serie19. En lo referente al sexo, la literatura refiere un leve predominio en varones o una igualdad entre hombres y mujeres; la preponderancia en nuestro caso del sexo masculino ha sido manifiesta: 76,9% con una relación de casi 3:12, (19,20). Pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) tienen una incidencia mayor con una predisposición al desarrollo de estos tumores en el intestino delgado (21,22).

El mayor porcentaje de complicaciones en cuanto a recidiva, fistulización del tumor y clasificación de riesgo de los tumores desarrollados en el intestino delgado se encuentra acorde a lo expresado por diferentes autores que refieren una mayor agresividad y por ende un peor pronóstico de los TEGI con esta localización (15,20,23). Un pronóstico pobre, además de la localización, está dado como se mencionó anteriormente por la tasa de



mitosis y el tamaño tumoral, a lo que debemos agregar la edad del paciente, grado de necrosis tumoral, presencia de metástasis, irresecabilidad y respuesta al tratamiento clínico con drogas inhibidoras de la tirosina quinasa.

La presentación clínica se encuentra íntimamente relacionada con el tamaño tumoral, siendo en general un hallazgo incidental el diagnosticar tumores de pequeño tamaño. Grandes masas gástricas o intestinales se manifiestan por dolor, náuseas, anemia, sangrado, etc. A pesar de su gran tamaño, estos tumores raramente comprimen estructuras vecinas, lo que determina la baja incidencia de obstrucciones biliares (en tumores de origen duodenal), obstrucciones de la vía excretora renal, obstrucción intestinal con cuadros oclusivos, etc. Esto se encontraría relacionado a las características histológicas del tumor: tejido blando, superficie lisa, baja agresividad de infiltración por contigüidad, grandes áreas de necrosis, etc. La ausencia de ascitis aparentemente estaría determinada por la baja capacidad de respuesta inflamatoria por parte del organismo ante el desarrollo de estos tumores; los casos con ascitis se han visto en pacientes tratados con inhibidores de la tirosina quinasa, siendo quizás una respuesta a dicha terapéutica más que al propio tumor. En comparación con otras series, llama la atención que a pesar de ser tumores de gran tamaño los hallados en nuestra casuística, el porcentaje de pacientes con metástasis al momento del diagnóstico fue bajo (17,9%) comparado con el 50% que refiere la literatura (2).

El desarrollo de recidiva y/o metástasis posteriores al tratamiento quirúrgico es esperable. La ausencia de ganglios comprometidos en esta enfermedad es un hecho llamativo, que permite diferenciarlo de otras patologías y que se encuentra referido en la mayoría de las grandes series publicadas (2,3,5,7,20).

La presencia de síntomas y la accesibilidad al tacto permiten un diagnóstico más precoz de los TEGI rectales; sin embargo, esto no determina un mejor pronóstico ya que se puede observar desarrollo de metástasis, como en uno de los casos referidos en este trabajo.

El tratamiento quirúrgico es de elección. La presencia de metástasis no debe invalidar la cirugía ya que hemos observado que en todos nuestros pacientes operados la sobrevida ha sido buena, con pocas recidivas, a pesar de que solamente hayan transcurrido 3 años de seguimiento en los casos más antiguos (2,10,13). El complemento terapéutico con inhibidores de la tirosina quinasa (STI 571) debe realizarse en pacientes con metástasis resecables o no y en pacientes de riesgo intermedio o alto; en pacientes de muy bajo riesgo o bajo riesgo el tratamiento es discutido. En nuestra poca experiencia y en el corto plazo que los pacientes llevan en tratamiento (por disponibilidad de la droga), los resultados han sido satisfactorios sin desarrollo de metástasis ni recidivas. En el paciente con metástasis inoperables la respuesta al Imatinib ha sido buena, con

cambios de tipo necrótico en las mismas y sin progresión de la enfermedad.

Los métodos de diagnóstico por imágenes y en articular la TC y la RM deben sugerir el diagnóstico ante la presencia de una gran tumoración, en íntima relación con el estómago o intestino delgado, caracterizada por la presencia de una gran región central necrótica y/o hemorrágica, a la cual se le puede sumar la presencia de aire por el desarrollo de una fístula a punto de partida de una ulceración de la mucosa y con una región periférica sólida que refuerza tanto con gadolinio como con iodo (7,20). La superficie del tumor generalmente es lisa, comprime pero no invade estructuras vecinas, no invade estructuras vasculares, y se puede acompañar de lesiones secundarias generalmente hepáticas pero nunca se acompaña de adenopatías. El diagnóstico se hace más difícil en aquellos tumores sin necrosis o hemorragia (7,20). Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son muchos. En estómago el leiomioma, leiomiosarcoma, schwanoma, neurofibroma o tumor carcinoide gástrico solitario. Todas estas lesiones elevan la mucosa gástrica sin comprometerla y pueden tener una apariencia similar a los TEGI. El verdadero leiomioma o leiomiosarcoma raramente ocurre en el estómago. Los schwanomas tienen una muy baja incidencia, mucho menor a la del TEGI, pero pueden presentar rasgos imagenológicos similares a éste. El examen histológico permite aclarar el diagnóstico, ya que los schwanomas se caracterizan por presentar un puñado de células de tipo fusiforme pero con un centro germinal linfoide distintivo. A la inmunomarcación son positivo para la S100. El tumor carcinoide solitario del estómago se localiza generalmente en el antro y presenta una ulceración central. El adenocarcinoma y el linfoma no presentan crecimiento exofítico, pueden simular un TEGI pero presentan un predominante componente mural o intraluminal. A su vez estos tumores se acompañan de adenopatías locorregionales.

En los tumores de intestino delgado los diagnósticos diferenciales se plantean con las neoplasias primarias o secundarias. El adenocarcinoma es el tumor primario más frecuente, se manifiesta como una lesión anular y difícilmente se confunda su apariencia con la de los TEGI. Los linfomas pueden manifestarse como grandes masas que pueden ulcerarse, cavitarse e invadir el mesenterio. En estos casos el diagnóstico diferencial es sumamente difícil ya que son indistinguibles de los TEGI. La presencia de adenopatía favorece el diagnóstico de linfoma.

Tumores originados en el mesenterio pueden invadir el intestino delgado y deben incluirse como diagnósticos diferenciales la fibromatosis mesentérica (tumor desmoide), pseudotumor inflamatorio, linfoma, mesen-teritis esclerosante y la enfermedad metastásica.

El adenocarcinoma, el carcinoma a células escamosas, el linfoma, melanoma maligno, carcinoma, leiomioma y leiomiosarcoma de recto puede tener apariencia similar

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al TEGI de esta localización. Los carcinomas generalmente tienen márgenes irregulares y pueden asociarse a adenopatías. El linfoma de recto se ve en pacientes con SIDA y las manifestaciones radiológicas consisten en una masa extramural excéntrica o anular que puede asociarse con ulceración de la mucosa o fistulización perianal.Un párrafo aparte merece la realización de punciones biopsias percutáneas bajo control de TC. En la literatura consultada no se hace referencia a este tipo de procedimientos. Dada nuestra baja casuística no podemos establecer un juicio de valor respecto a los beneficios y ventajas de realizar este acto. Sin embargo, cabe destacar que los cuatro pacientes punzados fueron positivos, pudiendo establecer un diagnóstico de certeza previo a la cirugía. Se deben realizar punciones con aguja de corte con varias muestras de la porción más periférica del tumor (zona sólida) para evitar las áreas de necrosis y/o hemorragia. No hemos observado signos de complicación, siendo el procedimiento bien tolerado por los pacientes. Estudios con mayor volumen de pacientes podrán aclarar en un futuro si es ventajoso o no realizar este procedimiento diagnóstico.

Conclusión

Las características imagenológicas descriptas en el trabajo, sumadas a la conducta y el comportamiento propio del tumor de TEGI, deben hacer sospechar su diagnóstico, lo cual debe confirmarse mediante inmunomarcación. El diagnóstico preciso permite realizar una terapéutica adecuada y específica, lo cual llevará a una mayor expectativa de vida para el paciente.

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