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2013/2014
Sara Isabel dos Santos Sousa Braga
Tumores Mucinosos Papilares
Intraductais do Pâncreas
março, 2014
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Cirurgia Geral
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Doutor Vítor Manuel Magalhães Devesa
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
ARQUIVOS DE MEDICINA
Sara Isabel dos Santos Sousa Braga
Tumores Mucinosos Papilares
Intraductais do Pâncreas
março, 2014
Projeto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE
Eu, Sara Isabel dos Santos Sousa Braga, abaixo assinado, nº mecanográfico 200702195, estudante do
6º ano do Ciclo de Estudos Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do
Porto, declaro ter atuado com absoluta integridade na elaboração deste projeto de opção.
Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão,
assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as
frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou
redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 25/03/2014
Assinatura conforme cartão de identificação:
________________________________________________
Projecto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO
NOME
Sara Isabel dos Santos Sousa Braga
CARTÃO DE CIDADÃO OU PASSAPORTE (se estrangeiro) E-MAIL TELEFONE OU TELEMÓVEL
13594915 [email protected] +351918575931
NÚMERO DE ESTUDANTE DATA DE CONCLUSÃO
200702195 2014
DESIGNAÇÃO DA ÁREA DO PROJECTO
Cirurgia Geral
TÍTULO DISSERTAÇÃO/MONOGRAFIA (riscar o que não interessa)
Tumores Mucinosos Papilares Intraductais do Pâncreas
ORIENTADOR
Dr. Vítor Manuel Magalhães Devesa
É autorizada a reprodução integral desta Dissertação/Monografia (riscar o que não interessa) para
efeitos de investigação e de divulgação pedagógica, em programas e projectos coordenados pela
FMUP.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 25/03/2014
Assinatura conforme cartão de identificação: ______________________________________________
DEDICATÓRIA
Ao Dr. Vítor Devesa, pela sua disponibilidade e preciosa orientação.
Ao Baltazar, pelo apoio e pelos sorrisos que me ajudaram a avançar.
Aos meus pais. Por tudo.
1
TUMORES MUCINOSOS PAPILARES INTRADUCTAIS DO PÂNCREAS
AUTORES:
*Sara Isabel dos Santos Sousa Braga, ** Vítor Manuel Magalhães Devesa
*Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. ** Hospital de São João. Porto
CORRESPONDÊNCIA:
Sara Isabel dos Santos Sousa Braga
Rua Engenheiro Adelino Amaro da Costa, nº50, 3ºDto, 4400-134, Vila Nova de Gaia
mimed08220 med.up.pt
(+351) 918575931
CONTAGEM DE PALAVRAS:
Resumo: 246 palavras
Abstract: 249 palavras
Texto Principal: 4867 palavras
2
RESUMO
O Tumor Mucinoso Papilar Intraductal do Pâncreas (IPMN) é uma entidade descrita
recentemente. Caracteriza-se por uma proliferação papilar do epitélio dos ductos pancreáticos,
que é substituído por células colunares mucosecretoras. Constitui um percursor neoplásico do
adenocarcinoma ductal do pâncreas (PDAC) e representa um importante modelo de progressão
neoplásica.
A maior sensibilização para a sua deteção e a evolução dos métodos diagnósticos
levaram a um aumento da sua incidência.
A investigação acerca da etiopatogenia dos IPMN tem sido exaustiva, tendo já sido
descritos alguns fatores de risco associados e várias anomalias oncogénicas. A apresentação
destes tumores é inespecífica e o diagnóstico é feito essencialmente por exames de imagem.
A classificação dos IPMN em subtipos e a identificação de critérios de malignidade são
fatores relevantes para a decisão terapêutica e o prognóstico. Porém a determinação destes
parâmetros nem sempre é possível pré-operatoriamente.
É recomendada a cirurgia para todos os IPMN de ducto principal (MDT), de tipo misto
e de ductos secundários (BDT) maiores do que 3cm. O tratamento das lesões mais pequenas é
ainda controverso e atualmente assenta numa abordagem conservadora, com vigilância
periódica da doença.
O prognóstico é sempre superior ao do PDAC, com melhores taxas de sobrevida, a curto
e longo prazo, evidenciando a importância do diagnóstico precoce dos IPMN na tentativa de
prevenir a progressão adenoma-carcinoma.
Aguardam-se mais estudos que aprofundem estes conhecimentos.
Esta revisão bibliográfica irá discutir os conhecimentos atuais relativos aos IPMN, em
termos de epidemiologia, etiopatogenia, classificação anatomopatológica, clínica, diagnóstico,
tratamento e prognóstico.
Palavras-chave: Tumores Mucinosos Papilares Intraductais do Pâncreas, Tumores Císticos do
Pâncreas
3
ABSTRACT
The Intraductal Papillary Mucinous Tumor of the Pancreas (IPMN) is a recently
described entity, defined by a papillary proliferation of the normal epithelial lining of pancreatic
ducts that is replaced by mucin-secreting columnar cells. It is a neoplastic precursor of the
pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and it stands as an important model for neoplastic
progression.
Increased awareness regarding the detection of IPMN and evolution of diagnostic
methods has increased their incidence.
Investigations concerning the origins of IPMN have been extensive and some risk
factors have been described, along with numerous molecular anomalies. The clinical
presentation of these tumors is nonspecific and diagnosis relies mainly on imaging exams.
Classifying IPMN into subtypes and identifying the malignancy criteria has important
implications on therapeutic decision and prognosis. However, establishing these parameters is
not always possible preoperatively.
Surgery is advocated for all main duct type (MDT) and mixed type IPMN, as well as for
branch duct type (BDT) greater than 3cm. Management of smaller lesions is still controversial
and currently involves a conservative approach, relying on periodic surveillance.
The prognosis of IPMN is always superior to the one of PDAC, with higher survival
rates, whether on short or long term. This shows the relevance of early diagnosing IPMN, on the
attempt to prevent the adenoma-carcinoma progression.
The wait continues for new studies that may shed light on the current evidence
regarding IPMN.
This review will discuss the existing knowledge about IPMN, in terms of epidemiology,
pathogenesis, classification, clinical presentation, diagnosis, treatment and prognosis.
Keywords: Intraductal Papillary Mucinous Tumors of the Pancreas, Cystic Tumors of the
Pancreas
4
SIGLAS
ASA – American Society of Anesthesiologists
BDT – Branch duct type
CPRE – Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica
CPRM - Colangiorressonância
EUS – Ecoendoscopia
FNA – Fine Needle Aspiration
IPMN – Intraductal Papillary Mucinous Neoplasia
MCN – Mucinous Cystic Neoplasia
MDT – Main duct type
OMS – Organização Mundial de Saúde
PanIN – Pancreatic Intraepithelial Neoplasia
PDAC – Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
PET – Positron emission tomography
RMN – Ressonância Magnética
TC – Tomografia Computorizada
5
INTRODUÇÃO
O adenocarcinoma ductal do pâncreas (PDAC) é uma das neoplasias de maior
mortalidade nos nossos dias. [1] Isto deve-se essencialmente ao seu diagnóstico em fases
avançadas da doença, quer por disseminação local, quer por disseminação à distância.
Acredita-se, porém, que o PDAC tem origem em lesões precursoras não invasivas
morfologicamente distintas e associadas a diferentes alterações genéticas: as neoplasias
intraepiteliais pancreáticas (PanIN), as neoplasias mucinosas císticas (MCN) e os tumores
mucinosos papilares intraductais do pâncreas (IPMN). [1,2]
O estudo destas lesões é assim de grande importância e poderá permitir a deteção
precoce do PDAC antes da fase invasiva e incurável. [2,3]
O IPMN define-se como uma lesão benigna com potencial de malignização, originada a
partir do revestimento epitelial normal dos ductos pancreáticos que é substituído por células
colunares produtoras de quantidades excessivas de mucina. [4] Trata-se de uma entidade
descrita recentemente, cada vez mais diagnosticada e com grande relevo na abordagem precoce
da cadeia de progressão adenoma-carcinoma no pâncreas. [5,6,7] Para os IPMN essa progressão
é lenta, ocorrendo em aproximadamente 5 a 6 anos. [5,6]
Permanecem ainda muitas controvérsias quanto à origem, diagnóstico e abordagem
destes tumores.
Nesta monografia pretende-se fazer uma revisão sistematizada dos conhecimentos
adquiridos sobre os IPMN que assim devem a sua importância ao facto de serem precursores de
PDAC.
6
OBJETIVOS E MÉTODOS
Esta revisão bibliográfica tem como principal objetivo abordar a epidemiologia,
etiopatogenia, classificação anatomopatológica, clínica, diagnóstico, tratamento e prognóstico
dos IPMN.
Foi realizada uma pesquisa na base de dados PubMed – MEDLINE, utilizando as
palavras-chave “intraductal papillary mucinous tumor pancreas”. Foram selecionados artigos
dos últimos 10 anos, com base na sua relevância, determinada pela leitura dos resumos. Foram
excluídos todos os artigos sem Free-Full-Text disponível. Foram incluídos nesta revisão apenas
artigos em língua portuguesa, inglesa e francesa.
7
DISCUSSÃO
História, Definição e Epidemiologia
Em 1982, Ohhashi descreveu uma entidade caracterizada por uma proliferação
intraductal associada a agregação de muco no sistema ductal pancreático e dilatação da papila.
[8] Por sua vez, Itai et al. descreveram, em 1986, uma dilatação cística de um canal pancreático
revestido por um epitélio de células mucinosas. [9] Esta entidade recebeu várias designações até
que, em 1996, a Organização Mundial de Saúde (OMS) propôs o termo de “intraductal
papillary mucinous tumour of the pancreas”. [10]
Atualmente, os IPMN são definidos como neoplasias epiteliais intraductais de tamanho
maior do que 1cm, com proliferação papilar composta por células colunares mucosecretoras,
[10] produzindo dilatação cística dos ductos pancreáticos e graus variáveis de atipia celular,
mesmo dentro da mesma neoplasia. [5,10,11] Os IPMN comunicam com o ducto pancreático
principal, que pode apresentar dilatação. [3,10]
As lesões císticas do pâncreas, nos países ocidentais, são representadas pelos
pseudocistos em 80 a 90% e pelos tumores císticos do pâncreas em 10 a 20%. [10] Os IPMN
correspondem a 20-50% desses tumores císticos [5] e a cerca de 3-5% de todos os tumores do
pâncreas. [12] Estima-se que a incidência ajustada ao sexo e à idade destes tumores seja baixa
(cerca de 2,04/100000 por ano). [13] Os IPMN foram descritos em indivíduos entre os 25 e os
95 anos, [1] com um pico de incidência entre os 60 e os 70 anos. [14] Uma preferência de
género não foi consistentemente detetada. [4]
Graças ao desenvolvimento das técnicas de imagem que permitem o seu diagnóstico e à
maior sensibilização para a sua deteção, a incidência desta patologia tem aumentado,
especialmente desde o ano 2000. [5,11,15] Em centros diferenciados de cirurgia pancreática os
IPMN representam até 25% das neoplasias pancreáticas ressecadas. [16]
8
Etiopatogenia
Os IPMN são lesões que se originam a partir de células estaminais localizadas no
revestimento epitelial dos ductos pancreáticos [4] e podem dar origem a tumores com diferentes
fenótipos. [5]
Os IPMN não têm fatores etiológicos devidamente estabelecidos. [5] Em algumas séries
parecem apresentar maior incidência destes tumores em pacientes fumadores, [17] com
Síndrome de Peutz-Jeghers, Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) e história familiar de cancro
pancreático. [5]
Os PanIN, os MCN e os IPMN estão identificados como lesões precursoras de
adenocarcinoma ductal invasivo do pâncreas, [1] e preenchem 5 critérios que definem um
precursor de neoplasia invasiva: 1) está associado a um risco aumentado de cancro, 2) a
neoplasia invasiva resultante tem origem nas células do precursor, 3) as células do precursor são
diferentes do tecido do qual se origina (epitélio dos ductos pancreáticos normais), 4) o precursor
é uma lesão diferente da neoplasia em que se transforma e 5) possui pelo menos um método
pelo qual pode ser diagnosticado. [18]
Estes tumores fornecem ainda um importante modelo de progressão neoplásica de uma
lesão benigna através de graus crescentes de displasia até ao estádio de carcinoma invasivo.
[5,7,11] Estima-se que a progressão de adenoma para carcinoma seja lenta, ocorrendo em
aproximadamente 5 a 6 anos, mas em alguns casos pode ocorrer mais rapidamente. [5,6,19]
Na tentativa de clarificar a progressão para PDAC, os estudos da biologia molecular dos
IPMN têm sido exaustivos e já foram descritas várias anomalias oncogénicas. [4] Estudos
recentes indicam que a taxa de mutação do oncogene K-ras está próxima dos 50% nos IPMN,
como se verifica noutros tumores sólidos. [20] Também já foram encontradas mutações BRAF.
[2]
Por sua vez, a expressão aberrante e a hipermetilação do supressor tumoral CDKN2a
foram detetadas com frequência semelhante nos IPMN e nos PDAC, e ambos os tumores
hiperexpressam o gene sonic hedgehog. [21,22]
9
Inativação do CDKN2a, p53 e SMAD4 estão associadas à progressão de displasia de
baixo grau para displasia de alto grau. [21]
A frequência destas mutações parece aumentar com maiores graus de displasia. [23]
A metilação de certos genes pode correlacionar-se com o estádio clínico do IPMN,
como o TFPI-2, mais frequentemente metilado em IPMN de alto grau (85%). [24]
Outros genes já se verificaram hipermetilados nos IPMN em taxas variáveis, como a
ciclina D2 (50%) e SOCS (6%). [5]
Recentemente, foi demonstrada a hiperexpressão de dois microRNAs – miR-155 e miR-
21 – nos IPMN, quando comparado com os ductos pancreáticos normais, sinalizando alterações
possivelmente cruciais para o desenvolvimento destas neoplasias. [25]
Também, recentemente, Furukawa et al. realizaram a sequenciação de todos os exões
em DNA isolado de IPMN e descobriram alterações somáticas em 17 genes, incluindo o gene
que codifica o peptídeo alfa estimulador da atividade da proteína ligante do nucleotídeo
guanina, GNAS. Mais de 40% dos IPMN analisados albergavam mutações GNAS e esta
mutação estava sempre presente no codão 201, indicando um hot spot de ativação mutagénica.
Adicionalmente, 25% dos casos de IPMN tinham simultaneamente mutações GNAS e K-ras.
[26]
A presença de mutações nonsense inativantes no RNF43 que codifica a proteína E3 com
atividade de lígase da ubiquitina, parece indicar um papel importante das vias dependentes da
ubiquitina no desenvolvimento destas neoplasias. [2,27]
A inativação germinativa bialélica da cínase da serina/treonina STK11/LKB, associado
ao Síndrome de Peutz-Jeghers, ocorre em cerca de 25% dos IPMN e os pacientes com este
síndrome têm mesmo risco aumentado de desenvolver cancro pancreático em associação com
IPMN. [28]
Por sua vez, o gene PIK3CA sofre uma mutação ativadora em 10%. [29,30]
10
Classificação anatomopatológica
Os IPMN são lesões benignas e malignas que se originam a partir do revestimento
epitelial normal dos ductos pancreáticos, que é substituído por células colunares produtoras de
quantidades excessiva de mucina. [4,11] De acordo com o grau de atipia celular os IPMN são
classificados como benignos (adenoma), lesão borderline, carcinoma in situ ou carcinoma
invasivo. [1,4,5,31] O grau de displasia varia de leve a severo. Porém, o diagnóstico de
características de malignidade é difícil. [32] Um componente invasivo está presente em 30%-
50% dos IPMN. [11,33]
A classificação em subtipos macroscópicos e microscópicos facilita a estratificação dos
pacientes, com diferentes tratamentos e prognósticos. [5]
De acordo com o local de origem, dois tipos principais de IPMT são descritos: Main
duct type (MDT)-IPMN (20%), em que existe dilatação cística isolada do ducto pancreático
principal (>1cm), e Branch duct type (BDT)-IPMN (40%), em que ocorre dilatação cística dos
ductos pancreáticos secundários que comunicam com o ducto principal preservado (diâmetro
<6mm). Pode ainda ocorrer um tipo misto (até 40%) em que se verifica dilatação tanto de
ductos secundários como do Wirsung, e que se comporta como um MDT-IPMN. [1,5,10,13,34]
Os BDT têm uma menor taxa de malignidade de 6-46%,enquanto que os MDT e os de tipo
misto estão associados a maior grau de displasia e têm maior potencial de malignidade, com
uma taxa de 57-92%. [1,35,36] Os conhecimentos atuais sobre IPMN indicam que até 70% dos
MDT-IPMN podem progredir para neoplasia invasora. [35]
Histologicamente, classificam-se em 4 subtipos – intestinal, pancreatobiliar, oncocítico
e gástrico, [5,37] que podem ser diferenciados com base na coloração imunohistoquímica por
anticorpos para mucina. Porém, não é possível fazer este diagnóstico por citologia, nem no peri-
operatório. [6] Pode haver uma mistura dos vários epitélios dentro de um mesmo tumor. [1]
Os MDT estão associados aos subtipos intestinal, pancreatobiliar e oncocítico, enquanto
que os BDT incluem exclusivamente o subtipo gástrico. [5]
O subtipo intestinal é o mais frequente dentro dos MDT. [5] Este subtipo ocorre mais
usualmente na cabeça do pâncreas, mas pode envolver todo o ducto principal, incluindo a
11
Ampola de Vater. [38] O IPMN de tipo intestinal apresenta um padrão de crescimento viloso.
[11] Expressa MUC2, MUC5 e o fator de transcrição intestinal CDX2, mas não expressa
MUC1. [5,11] Quando este subtipo se torna invasivo, o componente invasivo corresponde a um
carcinoma mucinoso/colóide e é caracterizado por agregados extensos de mucina extraluminal
no estroma, que contêm células isoladas, cordões de epitélio glandular neoplásico, ou mesmo
um pequeno componente de células em anel de sinete. [5,11] O adenocarcinoma do tipo colóide
tem um crescimento lento e é muito menos agressivo do que o adenocarcinoma ductal
pancreático. [11] Assim sendo, os indivíduos com este adenocarcinoma colóide têm uma melhor
taxa de sobrevida aos 5 anos (57%), comparativamentecom os indivíduos com adenocarcinoma
ductal (37%). [39]
O subtipo pancreatobiliar também é mais comum no ducto principal da cabeça do
pâncreas, mas é muito mais raro do que o subtipo intestinal. Mostra papilas complexas com
estrutura ramificada e expressa apenas MUC1 e MUC5. [5,11] Quando invade, o componente
invasivo corresponde habitualmente ao típico adenocarcinoma ductal, tendo, por isso, um
prognóstico semelhante ao PDAC. [11,40] Parece ser mais frequente no sexo feminino. [41]
O subtipo oncocítico não corresponde a nenhum fenótipo de células do sistema
digestivo. [5] Forma frequentemente grandes nódulos tecidulares no ducto pancreático principal,
com limitada produção de mucina, [42] expressando de forma focal e inconsistente MUC1,
MUC2 e MUC5AC. [5] Apresenta, tal como o subtipo pancreatobiliar, papilas com estrutura
complexa, porém, as células de revestimento revelam um citoplasma extremamente eosinofílico.
[5,11] Esta aparência distinta dos IPMN oncocíticos deve-se às numerosas mitocôndrias
existentes no interior das células neoplásicas. [43] Podemos também encontrar com frequência,
numerosas células caliciformes. [5] Apresenta-se com atipia celular severa e alguns tumores
podem ter um componente invasivo e até metástases à distância. [44] Surge frequentemente em
idades mais jovens e o seu prognóstico é semelhante ao dos indivíduos com IPMN do tipo
intestinal. [41]
Finalmente, o subtipo gástrico, correspondente aos BDT, consiste provavelmente no
subtipo mais frequente de IPMN. Normalmente é encontrado na periferia do parênquima
12
pancreático, mais habitualmente na apófise unciforme, e apresenta-se como uma lesão
multicística com cistos menores de 3cm. [38] Histologicamente exibe projeções papilares
revestidas por células epiteliais que se assemelham à mucosa gástrica do antro com células
gástricas foveolares e apresenta ainda estruturas semelhantes a glândulas pilóricas na base das
papilas. Este subtipo expressa consistentemente MUC5AC e MUC6, sendo negativos ou
expressando apenas focalmente MUC1 e/ou MUC2. [5] Parece ser menos agressivo, mas
também pode apresentar atipia celular severa em até 27% dos casos. [11,43]
É interessante constatar que os IPMT de tipo gástrico ocorrem usualmente em
associação com lesões de PanIN-1, que também são positivas para MUC5AC. Aliás, as duas
lesões distinguem-se apenas pelo tamanho das células e pela dilatação cística. Podem ainda
ocorrer focos de fibrose lobular contendo lesões de PanIN-1B. [5] Isto levanta a questão quanto
à possibilidade de os IPMN de tipo gástrico serem componentes ou diferentes apresentações de
PanIN-1 difuso (ex. lesões PanIN-1de maiores dimensões), e não uma entidade independente.
[5,11]
Inclusive, foi desenvolvido um modelo em ratinhos que mostrou o desenvolvimento de
lesões PanIN associadas a lesões císticas do pâncreas correspondentes aos IPMN humanos após
a hiperexpressão de TGF-αem ratinhos transgénicos mutantes K-ras (G12D). Esta observação é
a favor da origem comum destes 2 tipos de lesão, que podem então consistir em lesões similares
mas com um outcome clínico diferente. [3]
Tipicamente os IPMN surgem na cabeça do pâncreas ou na apófise unciforme (60%),
mas também já foram descritas formas mais distais, afetando o corpo e a cauda do pâncreas
(cada um em aproximadamente 20% dos casos). [45,46]
A maioria dos IPMN são unifocais, mas 20-30% são multifocais e 5-10% afetam
difusamente todo o sistema ductal pancreático. Isto ocorre mesmo nos IPMN não invasivos
[1,47]
13
Clínica
Grande parte dos IPMN, tal como as neoplasias pancreáticas císticas em geral são
assintomáticos. O diagnóstico é frequentemente incidental através de ecografia ou TC realizadas
com outras indicações. [15,48]
Porém, mesmo não havendo sinais clínicos típicos de IPMN, a história clínica e o
exame físico do paciente constituem dados importantes no diagnóstico. [5,6] Aproximadamente
80% dos pacientes com IPMN apresentam exclusivamente sintomas inespecíficos como
náuseas, vómitos, dor abdominal, dor lombar ou perda de peso. [5] Por outro lado, outros
podem apresentar-se com pancreatites recorrentes e dor abdominal crónica, ou mesmo icterícia,
indicando uma lesão obstrutiva dos ductos pancreáticos ou biliares. [4,6] Além disso os
pacientes podem desenvolver insuficiência pancreática, exócrina ou endócrina, [5] e apresentar
esteatorreia e diabetes mellitus. [10] A hemorragia dos ductos pancreáticos e a presença de uma
massa abdominal palpável são possíveis, porém ocorrem excecionalmente. [10]
Os sintomas e sinais clínicos dos IPMN devem-se à dilatação progressiva dos ductos
excretores pancreáticos pelo muco produzida em excesso. [4] IPMN avançados têm uma
apresentação clínica semelhante à do adenocarcinoma do pâncreas, com dor intratável, perda de
peso e icterícia progressiva. [4] Os pacientes sintomáticos parecem apresentar maior risco de
malignidade. [49,50]
Uma vez que estas neoplasias crescem lentamente, os doentes podem apresentar uma
história arrastada de sintomas de pancreatite crónica, o que pode dificultar o diagnóstico. [32]
Os doentes com IPMN têm frequentemente idade superior e não apresentam história de
ingestão abusiva de álcool, o que pode auxiliar o diagnóstico diferencial clínico com a
pancreatite crónica. [51]
14
Diagnóstico
O diagnóstico dos IPMN pode ser difícil, especialmente nos casos de lesões de
dimensões reduzidas e em pacientes assintomáticos. [5]
O estudo analítico sanguíneo pouco contribui para o diagnóstico, incluindo os
doseamentos séricos de marcadores tumorais como o CEA e CA19-9, pouco sensíveis e pouco
específicos. [10]
Assim, a imagiologia assume papel primordial na investigação diagnóstica e tem como
objetivos não só a deteção dos IPMN, como excluir outros tumores císticos pancreáticos,
distinguir entre MDP-IMPN e BDP-IPMN e predizer o risco de malignidade e ressecabilidade
cirúrgica. [5,6] Habitualmente são necessários dois ou mais exames como a ecografia
abdominal, a EUS, TC, RMN, CPRM ou CPRE para evidenciar o IPMN. [4]
A ecografia abdominal é utilizada como um exame de investigação básica permitindo
desde logo distinguir uma lesão sólida ou cística. [48] Pode ainda evidenciar a dilatação do
canal pancreático e de vários dos seus ramos [10]
A ecoendoscopia é particularmente útil nos tumores pequenos e permite desde logo
confirmar o tamanho e natureza cística. [5,10] A abordagem pode ser transgástrica ou
transduodenal consoante a localização da lesão cística seja mais distal ou mais proximal,
respetivamente. [10]
Pela sua alta resolução pode permitir a visualização de nódulos tumorais murais e
irregularidades dos canais pancreáticos. A aspiração orientada com agulha fina (FNA) do
conteúdo cístico permite análises citológicas e laboratoriais (amílase, CEA) com sensibilidade
de 40 a 90% no diagnóstico de malignidade. [5] Estas características fazem da EUS-FNA um
exame de eleição no diagnóstico inicial, estadiamento e no seguimento dos IPMN. [4]
Durante a realização de CPRE, a exteriorização de muco através de uma ampola de
Vater dilatada presente em 38 a 55% dos IPMN [10], é uma característica quase patognomónica
destes tumores [5,52]. A injeção de contraste no Wirsung permite imagens de dilatação ductal
com os característicos defeitos de preenchimento produzidos por rolhões de muco ou projeções
papilares tumorais. [1,5]
15
A CPRE foi classicamente considerado o exame de escolha para o diagnóstico de
IPMN, com uma eficácia de 76 a 83%. [53] Por outro lado, com a evolução da imagiologia
médica a CPRE tem sido progressivamente substituída, nomeadamente pela CPRM, menos
invasiva. [4, 10,54,55]
A TC e a RMN associada a CPRM permitem uma boa avaliação do tumor e da sua
relação com as estruturas envolventes, a visualização do canal pancreático principal dilatado,
coleções de cistos que representam os ductos secundários dilatados e mesmo a presença de
nódulos murais indicativos de possível malignidade. [5,52] A CPRM é particularmente eficaz,
sendo os nódulos murais detetáveis em 85% dos IPMN malignos. [10] A existência de
comunicação entre o ducto pancreático principal e a lesão cística é um dos achados mais
específicos para o diagnóstico de IPMN, permitindo distingui-los de outras lesões císticas do
pâncreas, especialmente dos MCN. [3,4,5] A CPRM parece ser superior à TC na deteção dessa
comunicação, o que faz crer que a CPRM possa ser uma opção ideal na abordagem primária dos
pacientes com IPMN. [56]
Relato preliminar sugere também que a PET com 18F-fluorodesoxiglucose pode ser útil
na deteção de malignidade no IPMN. [57]
A confirmação do diagnóstico imagiológico requer biópsia aspirativa com agulha fina
por EUS [4], técnica com sensibilidade até 91% no diagnóstico de IPMN. [53] Tem, no entanto,
uma baixa taxa de deteção de malignidade. [4]
Vários estudos já avaliaram o doseamento dos marcadores tumorais no fluido dos
IPMN. O seu significado mantém-se contraditório. Maire et al. mostraram que CEA> 200ng/ml
tinha uma sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo para
o diagnóstico de IPMN maligno de 90%,71%,50% e 92% respetivamente. [58] Por outro lado,
outro estudo negou a utilidade quer do CEA, quer do CA 19-9 na distinção entre IPMN
benignos ou malignos. [59]
A deteção de células atípicas é mais sensível de malignidade se associada a doseamento
de CEA > 2500 ng/ml. [59]
16
Assim o resultado negativo da citologia não exclui com segurança um IPMN invasivo
ou maligno e portanto não valida por si só uma abordagem terapêutica conservadora. [60]
A associação de resultado positivo para o tumor em 3 métodos de imagem é altamente sugestivo
da presença de um IPMN. [10] Porém, o diagnóstico histológico definitivo só pode ser afirmado
na peça operatória. [4,10]
Os diagnósticos diferenciais do IPMN incluem os restantes tumores císticos do
pâncreas, a microlitíase e outras causas de pancreatites recorrentes – tumores ampulares,
disfunção do esfíncter de Oddi, pâncreas divisum ou pancreatite idiopática. [10]
17
Tratamento
Alguns autores defendem que todos os IPMN devem ser submetidos a resseção pelo seu
potencial de malignidade. [4]
A abordagem dominante é contudo determinada por vários fatores que incluem não só
critérios de malignidade como também a idade do doente, presença de sintomas, risco cirúrgico,
tamanho e localização do tumor [4], e em última instância as condições gerais do paciente (por
exemplo, o score ASA). [10]
Os critérios de malignidade dos IPMN foram definidos em guidelines internacionais e
incluem o envolvimento do canal pancreático principal (habitual nos MDT e tipo misto), sexo
masculino, tumor com dimensão acima de 2 cm, presença de componente sólido com nódulos
parietais, presença de sintoma clínicos e positividade do fluído aspirado para o teste duplo de
citologia e doseamento de CEA. [35]
O elevado potencial de malignidade dos MDT e tipo misto justifica a opção preferencial
de resseção pancreática major em todos os pacientes com condições clínicas adequadas, apesar
da frequente dificuldade na diferenciação pré-operatória entre os MDT e BDT. [5,6]
Os procedimentos cirúrgicos mais utilizados são a duodenopancreatectomia cefálica
(70%), uma vez que os IPMN são mais frequentes na cabeça do pâncreas, e a pancreatectomia
distal (25%). [5] Outros procedimentos cirúrgicos também utilizados incluem pancreatectomia
total, resseções segmentares, enucleações e resseções com preservação do duodeno. [5]
Atualmente, em alguns centros especializados a mortalidade associada a estes
procedimentos cirúrgicos é inferior a 5% e complicações como a fístula pancreática foram
reduzidas consideravelmente. [6]
Apenas alguns autores defendem a pancreatectomia total devido ao potencial de
multifocalidade dos IPMN. [61] A inevitável insuficiência pancreática, endócrina e exócrina,
está associada a um aumento de mortalidade e redução de qualidade de vida. Além disso, foi
reportado que a recidiva tumoral loco-regional ou metastática dos IPMN malignos é idêntica
entre pacientes submetidos a pancreatectomia total ou segmentar. [62]
18
Assim é geralmente aceite que a exérese cirúrgica do tumor deve preservar o máximo
possível de parênquima pancreático normal [10] e manter margens cirúrgicas negativas
(resseção R0), [5] relevando o papel do exame histológico extemporâneo, particularmente das
margens de resseção. [5,6,48]
A abordagem de pequenos IPMN mantém-se controversa. As lesões císticas benignas
são frequentes na população e a maioria dos cistos com dimensão inferior a 3 cm não
evidenciam displasia. [63] Ainda assim a indicação para resseção cirúrgica continua alvo de
controvérsia devido à dificuldade de determinar o grau de malignidade no período pré-
operatório. [5] Por outro lado a resseção cirúrgica mantém risco significativo de morbi-
mortalidade. [63]
É aceite que o IPMN de tipo BDT têm um potencial maligno baixo, justificando uma
atitude conservadora, não cirúrgica. [4] A demonstração imagiológica de envolvimento do canal
pancreático principal por um IPMN constitui por si só indicação para cirurgia. [5] No caso dos
BDT os demais achados clínicos e radiológicos são determinantes da decisão terapêutica. Se o
tumor tem dimensão superior a 3 cm deve ser ressecado, pelo risco de malignidade.Os BDT de
tamanho inferior a 2 cm, assintomáticos, e sem nódulos parietais podem ser acompanhados por
programas de vigilância periódica. [5]
Este cut-off de 3cm de diâmetro tem sido globalmente aceite para a predição de
malignidade nos BDT-IPMN. [35] Ainda assim, existe uma probabilidade de 10-25% de risco
de malignidade em BDT entre 2-3cm, e estes tumores devem ser abordados de modo individual.
[5,64]
Quando a opção terapêutica não é a cirurgia, a vigilância das lesões detetadas é, então,
fundamental. Estas lesões são essencialmente BDT e é importante ter em conta que, apesar de o
risco de malignidade ser baixo, estes doentes continuam a ter um risco aumentado de PDAC em
relação à população geral (8%). [5,65] A taxa de desenvolvimento de PDAC aos 5 anos foi de
6,9% por ano num estudo japonês e a incidência de PDAC nestes doentes foi de 1,1%. [65]
Está demonstrado que os IPMN estão associados a uma maior incidência de tumores
extrapancreáticos, quer benignos, quer malignos, com taxas de 25 a 50%. [13]. Estudos
19
reportaram uma alta incidência de neoplasias (48%-39%), particularmente, de caráter maligno
(36%-30%), sendo estas taxas superiores mesmo às que ocorrem nos PDAC (aproximadamente
11% e 7% respetivamente) [66,67,68] As neoplasias extrapancreáticas que estiveram mais
frequentemente associadas aos IPMN foram os tumores colo-retais e os carcinomas gástricos.
[66] Contudo também já foram descritas associações a neoplasias do esófago, da mama, da
próstata, do trato urinário, do pulmão e da pele. [69,70] Verificou-se ainda que estas neoplasias
são, na sua maioria (85%), diagnosticadas previamente ou em simultâneo com IPMN, inclusivé
no peri-operatório. [67] Recomenda-se a todos os pacientes com diagnóstico de IPMN a
realização de rastreio de neoplasias extrapancreáticas, devendo ser submetidos a colonoscopia, a
endoscopia digestiva alta (EDA) ou outros exames auxiliares adequados. [13] Assim sendo, a
vigilância das lesões não ressecadas parece ser de grande importância para o diagnóstico
precoce de lesões malignas quer pancreáticas, quer extrapancreáticas. [71]
Os programas de vigilância assentam em avaliações periódicas com exames de imagem
que forneçam dados sobre o tamanho da lesão, comunicação e envolvimento do canal de
Wirsung e a presença de nódulos parietais [5] Os exames não invasivos como a TAC e a RMN
com CPRM são preferidos, mas há também lugar por exemplo para a EUS sobretudo quando há
indicação para FNA. [5,51]
Com base nos conhecimentos atuais é recomendada a vigilância anual para lesões
inferiores a 1 cm; vigilância anual ou semestral para as lesões de 1 a 2cm e vigilância trimestral
para lesões de 2 a 3cm. [35] O intervalo pode ser alargado após 2 anos de doença estável. [35]
Neste contexto, o aparecimento de sinais de malignidade como desenvolvimento de
sintomas, cisto de dimensão acima de 3cm, presença de nódulos murais e dilatação do canal de
Wirsung (calibre> 0,6cm) são indicações para cirurgia. [35]
Um estudo prospetivo recente verificou que, em pacientes com doença em estádio
avançado, a quimioradioterapia adjuvante esteve associada à melhoria global da sobrevida. [72]
Contudo, estes resultados necessitam ainda de validação e, por enquanto, não existem
evidências suficientes quanto à aplicação ou eficácia da terapêutica adjuvante no tratamento de
20
IPMN. Por outro lado, caso haja evidências de malignidade poder-se-á proceder em analogia ao
PDAC. [5,6,73]
No tratamento dos IPMN há ainda lugar para medidas sintomáticas nos casos de
esteatorreia ou diabetes mellitus resultantes da insuficiência pancreática. [10]
21
Prognóstico e Follow-up
Os IPMN ressecados em fase pré-invasiva têm prognóstico excelente e muito superior
ao do IPMN invasivo, com sobrevidas aos 5 anos de 80-100% e 40-60% respetivamente. [5,74]
Os MDT-IPMN e os IPMN de tipo misto acarretam um pior prognóstico do que os
BDT, uma vez que têm um maior potencial de desenvolver malignidade. [6,47] Em qualquer um
dos casos, o prognóstico dos IPMN é claramente favorável quando comparado com o
adenocarcinoma pancreático cuja taxa de sobrevida aos 5 anos é estimada em 10-20%. [5,11,34]
O fator de prognóstico crítico para os doentes com IPMN é a presença e tamanho de um
componente invasivo, [1] detetado em cerca de 30 a 50% dos tumores ressecados.Também a
presença de metástases ganglionares, invasão vascular, margens cirúrgicas positivas e icterícia
são fatores prognósticos adversos. [33,72]
O follow-up após resseção cirúrgica é justificado pelo risco de recidiva até 13% nos
IPMN benignos e 28-60% nos tumores invasivos [6]. A maioria das recorrências é explicada
pelo caráter multifocal dos IPMN e podem também surgir sob a forma de metástases à distância.
[1,5,7,11,31,62]
Deste modo, os pacientes submetidos a resseção de um IPMN, mesmo que não-invasivo
e com margens cirúrgicas negativas, devem ser seguidos cuidadosamente na procura de nova
evidência de doença [1], que pode surgir tardiamente uma vez que os IPMN são tumores de
crescimento lento. [75]
De acordo com uma meta-análise recente, a presença de metástases ganglionares está
significativamente associada à recidiva nos IPMN invasivos. [7]
Embora sem validação custo-benefício [4] foi proposta a reavaliação anual com
RMN/CPRM ou TC abdominal nos IPMN benignos e semestral nos invasivos. [35]
A cirurgia é o único tratamento para as recidivas, justificando a sua deteção atempada,
sobretudo em pacientes com estado geral compatível com nova operação. [5]
22
CONCLUSÃO
Neste trabalho é reiterada a importância do contínuo existente entre o aparecimento de
um IPMN e de um PDAC. Como lesão precursora, é compreensível que pacientes
diagnosticados com IPMN se encontrem em maior risco de desenvolver PDAC do que a
população em geral, o que deve estimular a pesquisa para aprofundar os conhecimentos sobre a
relação epidemiológica, clínica e biológica entre os IPMN e os PDAC.
Na tentativa de esclarecer a progressão para PDAC, os estudos da biologia molecular
dos IPMN têm sido exaustivos e já foram descritas várias anomalias oncogénicas. Porém, mais
estudos devem ser realizados para a clarificação destes aspetos.
Atualmente o diagnóstico dos IPMN está muito dependente da imagiologia, uma vez
que possuem fatores etiológicos ainda pouco conhecidos e apresentam uma clínica inespecífica.
A sua incidência tem vindo a aumentar. Há sempre um risco de subestimar a incidência, uma
vez que apenas têm recebido atenção clínica os doentes sintomática ou os doentes
diagnosticados acidentalmente. Contudo, os IPMN continuam a ser uma entidade rara e não
existem métodos diagnósticos suficientemente específicos para a sua deteção primária eficaz, o
que impossibilita a criação de protocolos de rastreio a curto prazo.
Assim sendo, mais investigações poderão ser conduzidas no sentido de identificar
fatores de risco que possam estar na origem do aparecimento e progressão dos IPMN, bem
como no sentido da evolução dos meios diagnósticos, com vista a permitir a sua deteção
precoce.
A procura de meios para distinguir pré-operatoriamente os subtipos de IPMN e
características indicativas de malignidade também é de grande relevância, uma vez que estes
fatores afetam o tratamento e prognóstico dos doentes.
A resseção cirúrgica é o tratamento de escolha para todos os MDT, IPMN mistos e BDT
maiores de 2cm, uma vez que, nestas lesões, o risco de malignidade é particularmente elevado.
No futuro será então importante aprofundar a compreensão da história natural e biologia
dos IPMN por forma a melhorar as recomendações atuais. Estes conhecimentos serão
23
particularmente relevantes no caso dos BDT mais pequenos, uma vez que a terapêutica
especializada, adequada a cada caso, pode prevenir a resseção cirúrgica que deve ser utilizada
apenas quando necessária.
Os IPMN têm sempre melhor prognóstico do que o PDAC. Daí a importância do
diagnóstico e tratamento dos IPMN, uma vez que permitem a abordagem precoce e mesmo a
cura dos PDAC que pudessem deles evoluir.
No follow-up, quer das lesões não ressecadas, quer das lesões ressecadas, é fundamental
ter em conta o risco de recidiva e o risco aumentado de neoplasias extrapancreáticas,
reconhecidos nos pacientes com IPMN. É aconselhada a manutenção de uma vigilância regular
e prolongada no tempo, de acordo com as guidelines atuais.
24
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1
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao Dr. Vítor Devesa, por ter aceitado orientar-me na realização desta
monografia, pela preciosa inspiração na escolha do tema e por toda a disponibilidade
para me ajudar a cumprir o meu objetivo.
Agradeço também aos meus pais que sempre me apoiaram e que foram impulsionadores
incansáveis do meu trabalho.
1
ANEXOS
Normas da Revista ARQUIMED
normas de publicação
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167
Estas instruções seguem os “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” (disponível em URL: www.icmje.org).
Os manuscritos são avaliados inicialmente por membros do corpo editorial e a publicação daqueles que forem considerados adequados fica dependente do parecer técnico de pelo menos dois revisores externos. A revisão é feita anonimamente, podendo os revisores propor, por escrito, alterações de conteúdo ou de forma ao(s) autor(es), condicionando a publicação do artigo à sua efectivação.
Todos os artigos solicitados serão submetidos a avaliação externa e seguirão o mesmo processo editorial dos artigos de investigação original.
Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforços necessários para assegurar a qualidade técnica e científica dos manus-critos publicados, a responsabilidade final do conteúdo das publicações é dos autores.
Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUI-VOS DE MEDICINA. Uma vez aceites, os manuscritos não podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais, em nenhuma língua, sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA.
Apenas serão avaliados manuscritos contendo material original que não estejam ainda publicados, na íntegra ou em parte (incluindo tabelas e figuras), e que não estejam a ser submetidos para publicação noutros locais. Esta restrição não se aplica a notas de imprensa ou a resumos publicados no âmbito de reuniões científicas. Quando existem publicações semelhantes à que é submetida ou quando existirem dúvidas relativamente ao cumprimento dos critérios acima mencionados estas devem ser anexadas ao manuscrito em submissão.
Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido.
De acordo com uma avaliação efectuada sobre o material apresen-tado à revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevêm publicar aproximadamente 30% dos manuscritos submetidos, sendo que cerca de 25% serão provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro mês após a recepção sem avaliação externa.
TIPOLOGIA DOS ARTIGOS PUBLICADOS NOS ARQUIVOS DE MEDI-CINA
Artigos de investigação originalResultados de investigação original, qualitativa ou quantitativa.O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referências e
tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 4 tabelas e/ou figuras (total) e até 15 referências.
Todos os artigos de investigação original devem apresentar resu-mos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada.
Publicações brevesResultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de
publicações breves.O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referências e
tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências.
As publicações breves devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada.Artigos de revisão
Artigos de revisão sobre temas das diferentes áreas da medicina e dirigidos aos profissionais de saúde, particularmente com impacto na sua prática.
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de revisão solicitados pelos editores. Contudo, também serão avaliados artigos de revisão submetidos sem solicitação prévia, preferencialmente revisões quantitativas (Meta-análise).
O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referências e tabelas, e apresentar um máximo de 5 tabelas e/ou figuras (total). As revisões quantitativas devem ser organizadas em introdução, métodos, resultados e discussão.
As revisões devem apresentar resumos não estruturados em por-tuguês e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revisões quantitativas.
ComentáriosComentários, ensaios, análises críticas ou declarações de posição
acerca de tópicos de interesse na área da saúde, designadamente políti-cas de saúde e educação médica.
O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências.
Os comentários não devem apresentar resumos.
Casos clínicosOs ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente
apresentados trimestralmente pelos médicos do Hospital de S. João numa selecção acordada com o corpo editorial da revista. No entanto é bem vinda a descrição de casos clínicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências.
Os casos clínicos devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 120 palavras cada.
Séries de casosDescrições de séries de casos, tanto numa perspectiva de tratamento
estatístico como de reflexão sobre uma experiência particular de diag-nóstico, tratamento ou prognóstico.
O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências.
As séries de casos devem apresentar resumos estruturados em por-tuguês e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada.
Cartas ao editorComentários sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDI-
CINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original que não justifiquem um tratamento mais elaborado.
O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências.
As cartas ao editor não devem apresentar resumos.
Revisões de livros ou softwareRevisões críticas de livros, software ou sítios da internet.O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras,
com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão.As revisões de livros ou software não devem apresentar resumos.
FORMATAÇÃO DOS MANUSCRITOS
A formatação dos artigos submetidos para publicação nos ARQUI-VOS DE MEDICINA deve seguir os “Uniform Requirements for Manus-cripts Submitted to Biomedical Journals”.
Todo o manuscrito, incluindo referências, tabelas e legendas de figuras, deve ser redigido a dois espaços, com letra a 11 pontos, e justi-ficado à esquerda.
Aconselha-se a utilização das letras Times, Times New Roman, Cou-rier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais.
Devem ser numeradas todas as páginas, incluindo a página do título.
Instruções aos Autores
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigação original nas diferentes áreas da medicina, favorecendo investigação de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional.
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normas de publicação168
Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito.Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção.Não devem ser inseridos cabeçalhos nem rodapés.Deve ser evitada a utilização não técnica de termos estatísticos como
aleatório, normal, significativo, correlação e amostra.Apenas será efectuada a reprodução de citações, tabelas ou ilustra-
ções de fontes sujeitas a direitos de autor com citação completa da fonte e com autorizações do detentor dos direitos de autor.
Unidades de medidaDevem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema Interna-
cional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentação de outras unidades não pertencentes ao SI.
AbreviaturasDevem ser evitados acrónimos e abreviaturas, especialmente no
título e nos resumos. Quando for necessária a sua utilização devem ser definidos na primeira vez que são mencionados no texto e também nos resumos e em cada tabela e figura, excepto no caso das unidades de medida.
Nomes de medicamentosDeve ser utilizada a Designação Comum Internacional (DCI) de
fármacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quando forem utilizadas marcas registadas na investigação, pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratório entre parêntesis.
Página do títuloNa primeira página do manuscrito deve constar:1) o título (conciso e descritivo);2) um título abreviado (com um máximo de 40 caracteres, incluindo
espaços);3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (não incluir
graus académicos ou títulos honoríficos);4) a filiação institucional de cada autor no momento em que o tra-
balho foi realizado;5) o nome e contactos do autor que deverá receber a correspondên-
cia, incluindo endereço, telefone, fax e e-mail;6) os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas de
estudo e colaboradores que não cumpram critérios para autoria;7) contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos
e para o texto principal (não incluindo referências, tabelas ou figuras).
AutoriaComo referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts Sub-
mitted to Biomedical Journals”, a autoria requer uma contribuição substancial para:
1) concepção e desenho do estudo, ou obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados;
2) redacção do manuscrito ou revisão crítica do seu conteúdo intelectual;
3) aprovação final da versão submetida para publicação.
A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisão geral do grupo de trabalho, por si só, não justificam autoria.
É necessário especificar na carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Esta informação será publicada.
Exemplo: José Silva concebeu o estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementação. António Silva colaborou na concepção do estudo e efectuou a análise dos dados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos os autores contribuiram para a interpretação dos resultados e revisão dos rascunhos do manuscrito.
Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razão de uma autoria tão alargada.
É necessária a aprovação de todos os autores, por escrito, de quais-quer modificações da autoria do artigo após a sua submissão.
AgradecimentosDevem ser mencionados na secção de agradecimentos os colabora-
dores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que não cumpram os critérios para autoria, especificando o seu contributo, bem como as fontes de financiamento, incluindo bolsas de estudo.
ResumosOs resumos de artigos de investigação original, publicações bre-
ves, revisões quantitativas e séries de casos devem ser estruturados (introdução, métodos, resultados e conclusões) e apresentar conteúdo semelhante ao do manuscrito.
Os resumos de manuscritos não estruturados (revisões não quanti-tativas e casos clínicos) também não devem ser estruturados.
Nos resumos não devem ser utilizadas referências e as abreviaturas devem ser limitadas ao mínimo.
Palavras-chaveDevem ser indicadas até seis palavras-chave, em portugês e em
inglês, nas páginas dos resumos, preferencialmente em concordância com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus. Nos manuscritos que não apresentam resumos as palavras-chave devem ser apresentadas no final do manuscrito.
IntroduçãoDeve mencionar os objectivos do trabalho e a justificação para a
sua realização.Nesta secção apenas devem ser efectuadas as referências indispen-
sáveis para justificar os objectivos do estudo.
MétodosNesta secção devem descrever-se:1) a amostra em estudo;2) a localização do estudo no tempo e no espaço;3) os métodos de recolha de dados;4) análise dos dados.
As considerações éticas devem ser efectuadas no final desta secção.
Análise dos dadosOs métodos estatísticos devem ser descritos com o detalhe suficiente
para que possa ser possível reproduzir os resultados apresentados.Sempre que possível deve ser quantificada a imprecisão das es-
timativas apresentadas, designadamente através da apresentação de intervalos de confiança. Deve evitar-se uma utilização excessiva de testes de hipóteses, com o uso de valores de p, que não fornecem informação quantitativa importante.
Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados.
Considerações éticas e consentimento informadoOs autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo
seres humanos foram aprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, de acordo com a Decla-ração de Helsínquia da Associação Médica Mundial (www.wma.net).
Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtenção de consentimento informado, quando aplicável.
ResultadosOs resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras,
seguindo uma sequência lógica.Não deve ser fornecida informação em duplicado no texto e nas ta-
belas ou figuras, bastando descrever as principais observações referidas nas tabelas ou figuras.
Independentemente da limitação do número de figuras propostos para cada tipo de artigo, só devem ser apresentados gráficos quando da sua utilização resultarem claros benefícios para a compreensão dos resultados.
Apresentação de dados númericosA precisão numérica utilizada na apresentação dos resultados não
deve ser superior à permitida pelos instrumentos de avaliação.Para variáveis quantitativas as medidas apresentadas não deverão
ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos.As proporções devem ser apresentadas com apenas uma casa
decimal e no caso de amostras pequenas não devem ser apresentadas casas decimais.
Os valores de estatísticas teste, como t ou χ2, e os coeficientes de cor-relação devem ser apresentados com um máximo de duas casas decimais.
Os valores de p devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos e nunca na forma de p=NS, p<0,05 ou p>0,05, na medida em a informação contida no valor de P pode ser importante. Nos casos em
normas de publicação
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que o valor de p é muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar-
-se como p<0,0001.Tabelas e figuras
As tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem surgir após as tabelas.
Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras, numera-das (numeração árabe separadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que são discutidas no texto.
Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notas explicativas (ex. definições de abreviaturas) de modo a serem compre-endidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito.
Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintes símbolos, nesta mesma sequência:
*, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡.Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas,
juntamente com o título e as notas explicativas.Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais.As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou
outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas profissionalmente.
As figuras devem incluir legendas.Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de foto-
grafias ou ilustrações.A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de uma
coluna, pelo que as figuras e o texto que as acompanha devem ser facil-mente legíveis após redução.
Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviados originais de fotografias, ilustrações ou outros materiais como películas de raios-X. As figuras, criadas em computador ou convertidas em for-mato electrónico após digitalização devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito.
Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tons de cinzento, os gráficos não deverão ter cores. Gráficos a três dimensões apenas serão aceites em situações excepcionais.
A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi.
As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem das fotografias ou ilustrações.
Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores.
Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produção da revista.
DiscussãoNa discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação
fornecida na secção dos resultados, mas devem ser discutidas as limi-tações do estudo, a relação dos resultados obtidos com o observado noutras investigações e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as conclusões que deles resultam.
É importante que as conclusões estejam de acordo com os objectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações e conclusões que não se-jam completamente apoiadas pelos resultados da investigação em causa.
ReferênciasAs referências devem ser listadas após o texto principal, numeradas
consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação. Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis. Não deve ser utilizado software para numeração automática das referências.
Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências, de que se acrescentam alguns exemplos:
1. Artigo• Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increase risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;124:980-3.
2. Artigo com Organização como Autor• The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing.safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 64:282-4.
3. Artigo publicado em Volume com Suplemento• Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82.
4. Artigo publicado em Número com Suplementopayne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996;23 (1 Suppl 2):89-97.
5. LivroRingsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers;1996.
6. Livro (Editor(s) como Autor(es))Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone;1996.
7. Livro (Organização como Autor e Editor)Institute of Medicine (US). Looking at the future of the Medicaid program. Washington: The Institute;1992.
8. Capítulo de Livro Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press;1995. p. 465-78.
9. Artigo em Formato ElectrónicoMorse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Disponível em: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm
Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, de acor-do com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista de publicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov.
Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais.Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo
com os documentos originais.
AnexosMaterial muito extenso para a publicação com o manuscrito, desig-
nadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados.
Conflitos de interesseOs autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no
momento da submissão a existência de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência.
Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do ma-nuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite.
AutorizaçõesAntes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os
autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial:
- consentimento informado de cada participante;- consentimento informado de cada indivíduo presente em foto-grafias, mesmo quando forem efectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade;- transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações;- autorizações para utilização de material previamente publicado;- autorizações dos colaboradores mencionados na secção de agra-decimentos.
SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS
Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação.
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normas de publicação170
Carta de apresentaçãoDeve incluir a seguinte informação:1) Título completo do manuscrito;2) Nomes dos autores com especificação do contributo de cada um para o manuscrito;3) Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável;4) Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOS DE MEDICINA;5) Fontes de financiamento, incluindo bolsas;6) Revelação de conflitos de interesse ou declaração da sua ausência;7) Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, na ín-tegra ou em parte, e que nenhuma versão do manuscrito está a ser avaliada por outra revista;8) Declaração de que todos os autores aprovaram a versão do ma-nuscrito que está a ser submetida;9) Assinatura de todos os autores.
É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail ([email protected]).
O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, ser enviados em ficheiros separados em formato word. Deve ser enviada por fax (225074374) uma cópia da carta de apresentação assinada por todos os autores.
Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereço:
ARQUIVOS DE MEDICINAFaculdade de Medicina do PortoAlameda Prof. Hernâni Monteiro4200 – 319 Porto, Portugal
Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das páginas e 2 cópias com impressão frente e verso), acompanhados da carta de apresentação.
Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha não serão devolvidos, excepto quando expressamente solicitado no momento da submissão.
CORRECÇÃO DOS MANUSCRITOS
A aceitação dos manuscritos relativamente aos quais forem solicita-das alterações fica condicionada à sua realização.
A versão corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alterações sublinhadas para facilitar a sua verificação e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um dos comentários efectuados.
Os manuscritos só poderão ser considerados aceites após confirma-ção das alterações solicitadas.
MANUSCRITOS ACEITES
Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve ser enviada a sua versão final em ficheirto de Word©, formatada de acordo com as instruções acima indicadas.
No momento da aceitação os autores serão informados acerca do formato em que devem ser enviadas as figuras.
A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os au-tores dentro de três dias úteis. Nesta fase apenas se aceitam modificações que decorram da correcção de gralhas.
Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos de autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provas corrigidas.
