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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS FACULDADE DE NUTRIÇÃO MESTRADO EM NUTRIÇÃO
EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO TRANSCRANIANA POR CORRENTE CONTÍNUA SOBRE A VARIABILIDADE DA
FREQUÊNCIA CARDÍACA DE MULHERES HIPERTENSAS
LUÍS PAULO DE SOUZA GOMES
MACEIÓ-2011
LUÍS PAULO DE SOUZA GOMES
EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO TRANSCRANIANA POR CORRENTE CONTÍNUA SOBRE A VARIABILIDADE DA
FREQUÊNCIA CARDÍACA DE MULHERES HIPERTENSAS
Dissertação apresentada à Faculdade de Nutrição da Universidade Federal de Alagoas como requisito à obtenção do título de Mestre em Nutrição.
Orientador: Prof. Dr. Amândio Aristides Rihan Geraldes Centro de Educação – Educação Física
Universidade Federal de Alagoas
Co-Orientador: Prof. Dr. Alexandre Hideki Okano Departamento de Educação Física
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
MACEIÓ- 2011
Catalogação na fonte Universidade Federal de Alagoas
Biblioteca Central Divisão de Tratamento Técnico
Bibliotecária Responsável: Helena Cristina Pimentel do Vale G633e Gomes, Luís Paulo de Souza.
Efeitos da estimulação transcraniana por corrente contínua sobre a variabili- dade da frequência cardíaca de mulheres hipertensas / Luís Paulo de Souza Gomes. – 2011.
79 f. Orientador: Amândio Aristides Rihan Geraldes. Co-Orientador: Alexandre Hideki Okano. Dissertação (mestrado em Nutrição) – Universidade Federal de Alagoas. Facul- dade de Nutrição. Maceió, 2011. Inclui bibliografia e anexos. 1. Nutrição humana. 2. Estimulação cerebral. 3. Mulheres. 4. Hipertensão arterial. 5. Regulação autonômica. I. Título.
CDU: 612.39: 616.12-008.331.1
“Deixar que os fatos sejam fatos naturalmente, sem que sejam
forjados para acontecer. Deixar que os olhos vejam pequenos
detalhes lentamente. Deixar que as coisas que lhe circundam
estejam sempre inertes, como móveis inofensivos, pra lhe servir
quando for preciso, e nunca lhe causar danos morais, físicos ou
psicológicos”
Chico Science
AGRADECIMENTOS
A Deus,
Muito obrigado por me conduzir com sabedoria ao fim dessa jornada. Eu
agradeço também pela existência daqueles que não me ajudaram e não me
fizeram muito bem ao longo dessa caminhada, abençoa-os senhor, para
que vivam em paz.
Agradeço aos meus pais, pelo amor e apoio incondicional. Juntamente com
meus irmãos pele ajuda nos momentos mais difíceis dessa jornada.
Agradeço também a todos os familiares e amigos que me acolheram de
braços abertos em Maceió.
A minha querida esposa Jane, pela paciência e compreensão.
A todos os colegas do mestrado, por terem me ajudado, compartilhando tantos
momentos de tensão.
Agradeço a minha grande amiga Isis Suruagy pelo companheirismo e
cumplicidade ao longo dessa jornada.
Ao orientador Prof. Dr. Amândio, pelo seu comprometimento e contribuição,
com sua vasta experiência como pesquisador.
Ao Prof. Dr. Eduardo Seixas, pela grande disponibilidade e constante incentivo.
Obrigado por guiar meus passos acadêmicos da graduação até aqui, sem a
sua ajuda nada disso seria possível.
Ao professor Dr. Alexandre Okano por me conceder a oportunidade de superar
um desafio sem precedentes. Obrigado pela idéia geral do projeto.
Agradeço a FAPEAL/CAPES pela concessão de bolsa de estudo.
A todas as voluntárias, por terem participado do projeto.
RESUMO
A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) é uma técnica
neuromodulatória capaz de modificar a excitabilidade cortical e supostamente
modular a atividade neural de áreas corticais envolvidas na regulação
autonômica, como o córtex pré-frontal medial (CPFM) e o córtex insular (CI).
Com relação ao SNA, existem evidências de hiper-ativação simpática em
pessoas com HAS. Para colaborar com a discussão, esta dissertação foi
dividida da seguinte forma: o primeiro capítulo intitulado de “Variabilidade da
frequência cardíaca (VFC): métodos de análise e sua aplicabilidade”, sendo
constituído por um artigo de revisão, objetivando a fundamentação teórica a
respeito dos métodos de avaliação da VFC e suas perspectivas de utilização. O
segundo capítulo é composto por um artigo original intitulado: “Efeitos da
estimulação transcraniana por corrente contínua sobre a variabilidade da
frequência cardíaca de mulheres hipertensas”. Neste estudo foi aplicada a
ETCC anódica, catódica e simulada (sham), separadamente, sobre o lobo
temporal esquerdo (T3) de mulheres hipertensas e evidenciou aumentos
significativos na atividade parassimpática, somente com a aplicação da ETCC
catódica. Todavia, não se pode afirmar qual área específica do cérebro foi
responsável pelas variações na VFC, pois, os dois eletrodos estavam sobre
regiões envolvidas no controle autonômico e ainda não sabemos qual o real
impacto da estimulação bipolar no cérebro sobre parâmetros fisiológicos.
Embora haja limitações, nossos resultados podem auxiliar no desenvolvimento
de uma nova ferramenta para explorar de forma não invasiva o sistema
nervoso autônomo, e até mesmo abrir novas perspectivas terapêuticas para
tratamento de seus distúrbios como é o caso da hipertensão.
Palavras-chave: estimulação cerebral, regulação autonômica, hipertensão
arterial.
.
ABSTRACT
The transcranial direct current stimulation (tDCS) is a neuromodulatory
technique able to modify cortical excitability and presumably modulate the
neural activity of cortical areas involved in autonomic regulation, such as the
medial prefrontal cortex (MFPC) and insular cortex (IC). Regarding the ANS,
there is evidence of hyper-sympathetic activation in people with HTN. To
contribute to the discussion, this thesis was divided as follows: The first chapter
titled "Heart rate variability (HRV): analytical methods and their applicability "
consists of a review article, aiming at the theoretical foundation about methods
of assessment of HRV and its prospects for use. The second chapter consists
of an original paper entitled "Effect of transcranial direct current stimulation on
heart rate variability in hypertensive women". This research applied anodal
tDCS, cathodic and simulated (sham) separately on the left temporal lobe (T3)
of hypertensive women showed significant increases in parasympathetic
activity, only with the application of cathodic tDCS. However, one cannot say
which specific area of the brain was responsible for variations in HRV, since the
two electrodes were about regions involved in autonomic control and still not
know what the real impact of bipolar stimulation on brain physiology. Although
there are limitations, our results may assist in developing a new tool to explore
noninvasively the autonomic nervous system, and even open new therapeutic
perspectives for treatment of their disorders such as hypertension.
Keywords: brain stimulation, autonomic regulation, arterial hypertension.
LISTA DE FIGURAS
1º Artigo: artigo de revisão Página
Figura 1 Tacograma de um adulto jovem normal (A) e de um recém-nascido normal (B). A VFC está bem mais reduzida no painel B do que no painel A......................................................................... 27
Figura 2 Exemplo de histograma do intervalo RR........................................ 32 Figura 3 Poincaré de um adulto jovem normal (A) e de um recém-nascido
normal (B). A dispersão tanto de curto (SD1) quanto de longo prazo (SD2) no painel B está menor do que no painel A...................................................................................................... 34
Figura 4 Gráfico representativo das quatro faixas principais que compõe a potência total de uma análise espectral obtida de Holter 24h. Observar que as faixas ULF e VFL (significado fisiológico ainda não determinado) são proporcionalmente maiores que as de LF e HF (utilizadas usualmente na maioria dos trabalhos)........................................................................................ 36
Figura 5 Análise espectral de frequências (Fast Fourier Transform) de um adulto jovem normal (A) e de um recém-nascido normal (B). O componente de alta frequência (HF) está proporcionalmente bem mais reduzido no recém-nascido (setas) assim como a potência total.................................................................................................. 37
2º Artigo: artigo original
Figura 1 Desenho experimental dos procedimentos adotados durante os quatro dias de visita. O registro da VFC inicia junto com os 15 min. de repouso (basal) e permanece durante todo o protocolo. Em seguida foi aplicada a ETCC anódica/catódica ou simulada (sham) durante 20 minutos. Após a ETCC as voluntárias permaneceram mais 15 min. de repouso ainda com registro da VFC................................................................................................. 58
Figura 2 Valores do intervalo de pulso nas condições de ETCC anódica, sham e catódica.............................................................................. 60
Figura 3 Valores de RMSSD nas condições de ETCC anódica, sham e catódica........................................................................................... 61
Figura 4 Valores de LF/HF nas condições de ETCC anódica, sham e catódica........................................................................................... 61
LISTA DE TABELAS
1º Artigo: artigo de revisão Página
Tabela 1 Definição dos índices de VFC no domínio do tempo...................... 31
LISTA DE ABREVIATURAS
ANOD – Anódica.
ApEn - Entropria aproximada
CCM - Medida de Correlação Complexa
CD - Dimensão de correlação
CI - Córtex insular
CPF - Córtex pré-frontal
CPFM - Córtex pré-frontal medial
CSM - Córtex sensoriomotor
CZ – Vértex.
DFA - Análise destendenciada da flutuação
ECG – Eletrocardiograma
EEG – Eletroencefalograma
ETCC – Estimulação transcraniana por corrente contínua.
FC – Frequência cardíaca.
FD - Dimensão fractal
HAS - Hipertensão arterial sistêmica
HE - Expoente de Hurst
HF - Espectro de alta frequência
iRR - Intervalos R-R médios
LF - Espectro de baixa frequência
LF/HF – relação entre LF e HF
PA - Pressão arterial
pNN50 - Percentual de intervalos RR normais que diferem mais que 50
milissegundos de seu adjacente
PSF - Programa saúde da família
QRS – Complexo de ondas do eletrocardiograma
RMSSD - Raiz quadrada da soma das diferenças sucessivas entre intervalos
RR normais adjacentes ao quadrado
RR - Tempo transcorrido entre duas ondas R consecutivas de um ciclo
cardíaco
SD1 – Desvio padrão dos intervalos R-R instantâneos
SD2 – Desvio padrão dos intervalos R-R analisados em longo prazo
SDANN - Desvio padrão das médias dos intervalos RR normais calculados em
intervalos de 5min.
SDNN - Desvio padrão de todos os intervalos RR normais
SDNNi - Média dos desvios padrões dos intervalos RR normais calculados em
intervalos de 5min.
SHAM – Simulada.
SNA - Sistema nervoso autônomo
SNC – Sistema nervoso central
T3 – Córtex temporal esquerdo
ULF - Espectro ultra baixa frequência
VFC - Variabilidade da frequência cardíaca
VLF – Espectro de muito baixa frequência
VS – Versus
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO GERAL................................................................................. 16
2. COLETÂNEA DE ARTIGOS.......................................................................... 21
2.1. 1º artigo: artigo de revisão Variabilidade da frequência cardíaca: métodos de análise e sua
aplicabilidade................................................................................................
22
2.2. 2º artigo: artigo original
Efeito da estimulação transcraniana por corrente contínua sobre a variabilidade da frequência cardíaca de mulheres hipertensas..................................................................................................
49
3. CONSIDERAÇÕES FINAIS........................................................................... 71
4. REFERÊNCIAS.............................................................................................. 74
5. APÊNDICES.................................................................................................. 78
17
As flutuações do Sistema Nervoso Autônomo (SNA) desempenham um
papel importante na modulação da eletrofisiologia cardíaca normal1. Esse
processo neural de regulação cardíaca extrínseco é regulado por subdivisões
do SNA: Sistema Nervoso Simpático (SNS) e Sistema Nervoso Parassimpático
(SNP)1. Estes componentes operam em frequências diferentes, ocasionando
variações nos batimentos cardíacos que podem ser identificadas e
quantificadas por meio de oscilações no tempo transcorrido entre duas ondas R
consecutivas do ciclo cardíaco (intervalos R-R), caracterizando assim a
Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC)2,3,4.
Pacientes com hipertensão arterial sistêmica (HAS) possuem
decréscimo na VFC e redução da sensibilidade barorreflexa, essas alterações
fisiológicas podem levar a efeitos deletérios sobre órgãos-alvo5,6,7. A relação
entre atividade cerebral e o controle autonômico da Frequência Cardíaca (FC)
têm sido investigada. Em estudos realizados com modelos animais,
demonstram que a estimulação elétrica direta das diferentes estruturas do
tronco encefálico e córtex cerebral, podem alterar, significativamente a FC8,9.
Nesse sentido, Oppenheimer et al.10, através de estimulação elétrica
direta no córtex insular (CI) direito humano, verificaram uma maior resposta
cardiovascular simpática com aumento na FC. Por outro lado, a estimulação do
CI esquerdo, promoveu uma maior atividade parassimpática reduzindo a FC,
sugerindo uma divisão de tarefas entre os lobos temporais. Baseado no fato de
que regiões corticais mais altas do cérebro modulam e influenciam os
processos subcorticais11, originou-se a hipótese de que a estimulação cerebral
não-invasiva sobre estas áreas, também poderia promover os mesmos
efeitos12,13,14.
18
Os primeiros registros da terapia elétrica datam de 43-48 DC, com o uso
de peixes elétricos no tratamento da dor15,16. Também se destacam as
experiências com eletricidade em animais e humanos realizadas por Galvani's
e Volta, em meados de 1790, que iniciou a aplicação clínica de estimulação de
corrente contínua18. No entanto, somente após décadas de estudos sobre os
efeitos da estimulação elétrica e seus aspectos de segurança é que surgiram
as técnicas atuais, metodologicamente mais eficientes e seguras, como é o
caso da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC)15,16 ,17.
A ETCC é uma técnica neuromodulatória que utiliza uma clássica
montagem bicefálica, caracterizada pela colocação de um par de elétrodos
(anodo e catodo), sobre a região do córtex onde, o estímulo da corrente
anódica aumenta a excitabilidade cortical, enquanto o estímulo da corrente
catódica tem o efeito contrário. Tem-se demonstrado que tais efeitos persistem
por um longo período após cessar o estimulo elétrico16,17.
Esta técnica é considerada segura, uma vez que, não causa efeito
térmico sob os eletrodos19, não eleva os níveis de enolase específica de
neurônios (marcador de dano de neurônios)15,16, não causa edemas ou
alterações na barreira hematoencefálica e no tecido cerebral16. Além disso,
Liebetanz et al.20 evidenciaram que lesões no cérebro após estimulação
catódica em animais, só ocorreram quando foi aplicada uma densidade de
corrente total de 52400C/m2, valores estes, muito superiores aos utilizados nos
protocolos utilizados com humanos, que variam entre 171 e 480 C/m2. Um dos
efeitos colaterais relatado pelos sujeitos expostos à técnica, é uma leve
sensação de parestesia, provocada pela passagem da corrente elétrica,
19
perdurando alguns segundos, nos locais onde estão localizados os
eletrodo14,15.
Os conhecimentos acima citados levaram ao desenvolvimento de
estudos que relacionem a ETCC e o SNA. Vandermeeren et al.14 aplicaram
ETCC anódica e catódica, separadamente, sobre o córtex frontal mediano em
sujeitos saudáveis e não verificaram diferenças na modulação autonômica. Por
outro lado, um estudo realizado em atletas e não atleta observou que a ETCC
anódica, quando aplicada no lobo temporal esquerdo foi capaz de aumentar a
atividade parassimpática e, concomitantemente, reduzir o fluxo simpático nos
atletas, promovendo uma melhora no balanço simpato-vagal21.
Assim, considerando que o predomínio simpático na HAS está
associado a complicações cardiovasculares e que, supostamente, as técnicas
não-invasivas de estimulação do cérebro podem modular o fluxo simpático
influenciando a atividade neural de áreas corticais autonômicas, como o CI, o
presente estudo propõe analisar o efeito da ETCC sobre a VFC de mulheres
com HAS. Portanto, neste estudo, colocou-se à prova, a hipótese de que a
ETCC pode auxiliar na restauração do equilíbrio autonômico, influenciando
tanto o fluxo simpático quanto o parassimpático.
Para melhor entendimento do assunto, o trabalho foi dividido em dois
capítulos: O primeiro capítulo é representado por um artigo de revisão,
denominado “Variabilidade da frequência cardíaca: métodos de análise e sua
aplicabilidade”. Esta seção do estudo trata da fundamentação teórica relativa
aos métodos de avaliação da VFC, bem como, suas perspectivas de utilização.
O segundo capítulo, é composto por um artigo original intitulado “Efeito da
estimulação transcraniana por corrente contínua sobre a variabilidade da
20
frequência cardíaca de mulheres hipertensas”, trata-se de um estudo
experimental, destinado a investigar o efeito da ETCC sobre a VFC em uma
amostra de mulheres com HAS.
22
1º artigo: artigo de revisão GOMES LPS; GERALDES AAR; OKANO AH. Variabilidade da frequência
cardíaca: métodos de análise e sua aplicabilidade.
23
RESUMO
Introdução: A partir das informações aferentes originárias de uma complexa
rede de interação entre estímulo e inibição, as respostas das vias simpáticas e
parassimpáticas são elaboradas para modular a frequência cardíaca (FC).
Essas alterações causam oscilações entre os intervalos R-R sucessivos do
ciclo cardíaco que, em conjunto, são denominadas: Variabilidade da
Frequência Cardíaca (VFC). Objetivo: O presente estudo destinou-se à
revisão dos métodos de avaliação da VFC e sua aplicabilidade. Métodos:
Realizou-se uma consulta à base de dados MEDLINE, LILACS e SCIELO,
utilizando-se os unitermos: (“heart rate variability” OR “HRV”) AND (“autonomic
nervous system”). Foram selecionados os artigos eletrônicos publicados em
português e inglês, entre 1981 e 2011. A seleção inicial foi realizada a partir
dos títulos e resumos encontrados, desta forma, restaram 67 artigos que
atendiam ao objetivo do estudo. Conclusão: Devido a sua ampla possibilidade
de uso, fácil execução e boa reprodutibilidade, a análise da VFC têm se
tornado uma importante ferramenta para investigar a integridade e a
capacidade adaptativa do SNA às mais diversas condições, patológicas ou
não.
Palavras-chave: sistema nervoso simpático, sistema nervoso parassimpático,
frequência cardíaca.
24
ABSTRACT
Introduction: The afferent information originating from a complex network of
interaction between stimulation and inhibition, the responses of sympathetic and
parasympathetic pathways are designed to modulate the heart rate (HR). These
changes cause fluctuations between successive RR intervals of the cardiac
cycle, which together are called: Heart Rate Variability (HRV). Purpose: This
study aimed to review the evaluation methods of HRV and its applicability.
Methods: We performed a query to the database MEDLINE, LILACS and
SCIELO, using the keywords: ("heart rate variability" OR "HRV") AND
("autonomic nervous system"). We selected electronic articles published in
Portuguese and English, between 1981 and 2011. The initial selection was
made from the titles and abstracts found, thus remaining 67 articles that met the
objective of the study. Conclusion: Due to its wide range of use, easy to
perform and reproducible, the analysis of HRV has become an important tool for
investigating the integrity and adaptive capacity of SNA to various conditions,
pathological or not.
Keywords: sympathetic nervous system, parasympathetic nervous system,
heart rate.
25
INTRODUÇÃO
O nodo sinusal, marcapasso natural é densamente inervado por ambas
as divisões autonômicas: simpática e parassimpática. A ativação
parassimpática promove a diminuição da frequência cardíaca (FC) através da
mediação da acetilcolina, que possui um período de latência muito curta e alta
rotatividade; dessa forma, a rápida resposta do mecanismo biológico permite
que o sistema nervoso parassimpático (SNP) regule a função cardíaca
batimento a batimento(1,2).
Por outro lado, a ativação simpática resulta em um aumento da FC e da
velocidade de condução elétrica, juntamente com um aumento da
contratilidade. Esse processo é mediado pela liberação de noradrenalina
sináptica que é reabsorvida e metabolizada de forma relativamente lenta,
assim, alterações na função cardiovascular mediada por modificações na
atividade simpática ocorrem em um curso de tempo mais lento(1-3). Devido a
essas alterações na função dos neurotransmissores, os dois subsistemas do
SNA tendem a operar em frequências diferentes, de forma que, as variações
da frequência cardíaca relacionadas, principalmente, às mudanças na atividade
simpática ou parassimpática, podem ser identificadas e quantificadas(4,5,6).
A duração de um ciclo cardíaco medido pelo tempo transcorrido entre
duas ondas R consecutivas, do eletrocardiograma (intervalo R-R) não é
constante, ocasionando uma oscilação entre intervalos R-R sucessivos. Esse
fenômeno tem sido denominado de Variabilidade da Frequência Cardíaca
(VFC)(2). A VFC é predominantemente dependente da regulação extrínseca da
FC, refletindo a capacidade do coração se adaptar às novas exigências,
respondendo rapidamente a novos estímulos(7,8). Embora a interpretação deste
26
tipo de dado exija algum cuidado, ela pode fornecer a base para uma avaliação
não-invasiva e semi-quantitativa da atividade autonômica(2,9).
Outros termos têm sido usados na literatura para descrever as
oscilações dos ciclos cardíacos, como por exemplo: variabilidade da duração
do ciclo, período de variabilidade do coração, variabilidade RR e tacograma de
intervalo RR, entretanto, a VFC tem sido o termo mais aceito e verificado na
literatura(2). Independentemente nomenclatura, destaca-se que estão sendo
analisados, os intervalos entre batimentos cardíacos consecutivos e não a
frequência cardíaca isoladamente(2).
Na Figura 1 que demonstra o tacograma de frequências de intervalo
RR, obtidos de um adulto jovem saudável e de um recém-nascido, é possível
observar em uma forma gráfica que a VFC de um recém-nascido é bastante
reduzida, devido a sua alta FC.
Fig. 1 Tacograma de um adulto jovem normal (A) e de um recém-
nascido normal (B). A VFC está bem mais reduzida no painel B do
que no painel A (VANDERLEI et al., 2009)
27
Devido às associações observadas entre a VFC e diversos problemas
de saúde física e mental, tem sido crescente o número de estudos destinados a
verificar o potencial valor prognóstico desta variável (4). Assim, o exame da
flutuação da FC se constitui uma importante janela para observação da
integridade do SNA(9).
Diante do exposto, o presente estudo destinou-se à revisão da VFC
destacando os métodos de análise, bem como, a sua aplicabilidade. Para tal
fim, realizou-se uma consulta à base de dados MEDLINE, LILACS e SCIELO,
utilizando-se os unitermos: (“heart rate variability” OR “HRV”) AND (“autonomic
nervous system”). Foram selecionados os artigos eletrônicos publicados em
português e inglês, entre 1981 e 2010. Além disso, utilizaram-se as referências
dos artigos identificados na pesquisa eletrônica, objetivando priorizar aqueles
que tratavam dos métodos de avaliação da VFC. A seleção inicial foi realizada
a partir dos títulos e resumos encontrados, sendo selecionados 67 artigos que
atendiam ao objetivo do estudo.
AVALIAÇÃO DA VARIABILIDADE DA FREQUENCIA CARDÍACA
O comportamento da VFC pode ser verificado através de
eletrocardiógrafos, conversores analógicos digitais e os cardiofrequencímetros,
que adquirem o sinal a partir de sensores externos, colocados em pontos
específicos do corpo(10). Embora o Powerlab, conversor analógico digital,
sensível às alterações multimodais de biosinais seja considerado o padrão-
ouro para a mensuração do eletrocardiograma (ECG) de alta fidelidade, cujos
sinais captados são transferidos para um computador e analisados após
filtragem(11) , existem limitações quanto a sua aplicabilidade em situações
28
externas ao ambiente laboratorial, como por exemplo: em condições de
treinamento físico(12,13).
Devido aos avanços na tecnologia telemétrica, atualmente, existem
sistemas de monitoramento cardíaco sem fios, capazes de gravar os intervalos
RR, como é o caso do relógio Polar S810 e S810i, combinado com o uso do
software Polar Precision 4.03. Essa tecnologia de monitoramento é válida e
menos custosa, constituindo-se em uma excelente alternativa, permitindo a
gravação, edição e análise dos intervalos RR provenientes de medidas em
curto prazo da VFC(11).
De acordo com Kingsley et al.(14), o Polar S810i é um monitor cardíaco
que apresenta adequadas qualidades psicométricas, quando comparado com
o ECG ambulatorial, nos registros em exercício de baixa intensidade em
crianças. Resultados semelhantes, foram observados por Gamelin et al.(15) e
Vanderlei et al.(16), em estudos comparando os dados obtidos pelo ECG e pelo
Polar S810, tanto em situações de exercício quanto de repouso. Este mesmo
modelo de monitor também mostrou boa validade e confiabilidade na gravação
dos intervalos RR quando comparado com software CardioPerfect (Cardio
Control, Delft, The Netherlands) usando 12 derivações do ECG(14,17).
Entretanto, apesar de suas qualidades a série do Polar S810 foi descontinuada
pelo fabricante (Polar Electro OY, Kempele, Finland), sendo substituída pela
série de monitores RS800 que mantém a mesma tecnologia de gravação dos
intervalos RR usada no S810, desta forma, os resultados de validade e
confiabilidade podem ser estendidos a série RS sem nenhum prejuízo
qualitativo(17).
29
O uso desses monitores tem crescido bastante nos últimos anos devido
a sua vantagem em relação aos outros equipamentos, como por exemplo, a
facilidade de aquisição e operação, dispensando a mão de obra clínica
especializada(16,18). Entretanto, os significados e a interpretação fisiológica das
diferentes medidas da VFC são bem complexos, existindo um potencial risco
para conclusões erradas e extrapolações infundadas(1).
A análise da VFC pode sofrer interferência de batimentos ectópicos
prematuros, artefatos, eventos arrítmicos, falta de dados e ruídos na aquisição
do sinal, porém, uma interpolação adequada (regressão linear ou algoritmos)
dos batimentos sucessivos e sua função de autocorrelação podem reduzir
estes erros(1). Visto que, tais erros podem conduzir a interpretações
equivocadas, a remoção dessas interferências é de suma importância para
manter a integridade dos dados. Esta remoção é feita usando métodos de
filtragem capazes de identificar intervalos RR anormais e corrigi-los. Além
disso, as gravações de curto prazo devem ser preferencialmente usadas por
estarem isentas de falta de dados, ruídos e ectopia(1,19,20).
INTERPRETAÇÃO FISIOLÓGICA DA VFC
Os índices para análise da VFC podem ser obtidos basicamente por
métodos lineares e não-lineares. Os métodos lineares, no domínio do tempo,
são de fácil execução, aplicação e análise, podendo fornecer importantes
informações estatísticas, já os índices no domínio da frequência se baseiam na
análise espectral de algumas bandas de frequências(1,21). A outra opção de
análise é representada pelos métodos não-lineares, baseados na teoria do
30
caos, que consideram a constituição da VFC como um fenômeno não-linear
resultante de interações complexas entre as variáveis eletrofisiológicas (22,23).
Métodos lineares
Os métodos lineares se dividem em análises realizadas em dois
domínios: frequência e tempo. No domínio do tempo, os resultados são
derivados de séries temporais e expressos em milissegundos(24). Neste
método, em um processo contínuo de gravação, cada complexo QRS do ciclo
cardíaco é detectado e cada intervalo RR normal (intervalos entre os
complexos QRS adjacentes resultantes da despolarização do nodo sinusal) é
determinado durante certo intervalo de tempo. Em seguida, com base em
métodos estatísticos ou geométricos (média, desvio padrão e índices derivados
do histograma ou do mapa de coordenadas cartesianas dos intervalos RR),
calculam-se os índices tradutores de flutuações na duração dos ciclos
cardíacos(1,21,5).
Na Tabela 1 estão os índices estatísticos derivados do domínio do
tempo e suas respectivas definições. As siglas dos índices referem-se as
abreviaturas dos termos em inglês seguindo padrão internacional proposto pelo
Task Force of the European Society of Cardiology and the North American
Society of Pacing and Electrophysiology(1): SDNN (Standard deviation of all NN
intervals); SDNN index (Mean of the standard deviations of all NN intervals for
all 5 min segments of the entire recording); SDANN (Standard deviation of the
averages of NN intervals in all 5 min segments of the entire recording); RMSSD
(The square root of the mean of the sum of the squares of differences between
31
adjacent NN intervals); pNN50 (NN50 count divided by the total number of all
NN intervals).
Tabela 1. Definição dos índices de VFC no domínio do tempo
Ìndice Unidade Definição
RR médios Ms Média de todos os intervalos RR normais
SDNN Ms Desvio padrão de todos os intervalos RR normais
SDNNi Ms Média dos desvios padrões dos intervalos RR normais calculados em
intervalos de 5min.
SDANN Ms Desvio padrão das médias dos intervalos RR normais calculados em
intervalos de 5min.
RMSSD Ms Raiz quadrada da soma das diferenças sucessivas entre intervalos RR
normais adjacentes ao quadrado
pNN50 % Percentual de intervalos RR normais que diferem mais que 50
milisegundos de seu adjacente
Task Force(1).
A partir dos registros de longa duração da VFC é possível se obter os
índices SDNN, SDNNi e SDANN que refletem as atividades simpáticas e
parassimpáticas, no entanto, estes valores não permitem identificar se a
modificação da FC se deve a influência da retirada vagal ou aumento dos tônus
simpático(1,25). Por outro lado, o pNN50 e RMSSD, por considerarem diferenças
entre intervalos RR adjacentes, quantificam variações rápidas da FC e
representam a atividade parassimpática(7,26).
Outra forma de análise no domínio do tempo são os métodos baseados
em padrões geométricos, estes métodos apresentam os intervalos RR em
formas geométricas(3). Os mais populares dentre os métodos geométricos são
a plotagem de Lorenz (Plot de Poincaré) e o índice triangular(5).
O cálculo do índice triangular é obtido a partir da construção de um
histograma de densidade dos intervalos RR normais, o qual mostra, no eixo
32
horizontal (eixo x), o número de todos os intervalos RR e, no eixo vertical (eixo
y), a seqüência com que cada um deles ocorreu (Figura 2). Considerando-se
que a união dos pontos das colunas do histograma forma uma figura
semelhante a um triângulo e a largura da base deste triângulo expressa a
variabilidade dos intervalos RR, um índice de VFC pode facilmente ser
calculado a partir de regras geométricas simples, levando-se em conta a área e
altura do triangulo(27).
Desta forma, a interpolação triangular de intervalos RR corresponde à
base do triangulo, podendo ser calculada dividindo-se a área correspondente
ao número total de intervalos RR utilizado para construir a figura e a altura
corresponde ao número de intervalos RR com frequência modal do triângulo
(A/h)(1,3).
Fig. 2 Exemplo de histograma do intervalo RR (RASSI Jr (27)).
O índice triangular tem uma íntima correlação com o desvio padrão de
todos os intervalos RR (SDNN), apresentando certa vantagem sobre este, pois,
como pode ser observado na Figura 2, os intervalos RR medidos de maneira
33
incorreta (geralmente artefatos e batimentos ectópicos computados como
normais), e que alteram o cálculo estatístico, ficam fora do triângulo não
interferindo na construção do formato triangular(3).
Apesar de sua utilidade, o índice triangular não é muito usado, pois, para
o Task Force of the European Society of Cardiology and the North American
Society of Pacing and Electrophysiology 1996(1), sua maior desvantagem é a
necessidade de um número razoável de intervalos RR para construir um
padrão geométrico. Na prática, gravações de pelo menos 20 minutos
(preferencialmente 24h) poderiam ser usadas para compor uma representação
geométrica adequada, ou seja, índices geométricos não são recomendados
para análise de VFC com registro de curto prazo.
Outro método geométrico para análise da dinâmica da VFC é a plotagem
de Lorenz (plot de Poincaré), que consiste na representação de uma série
temporal dentro de um plano cartesiano no qual cada intervalo RR, sendo
representado no eixo horizontal X (abscissa), pelo intervalo RR normal
precedente e, no eixo vertical Y (ordenada), pelo intervalo RR seguinte(28-30),
conforme Figura 3.
34
Fig. 3 Poincaré de um adulto jovem normal (A) e de um recém-nascido normal (B). A dispersão tanto de curto (SD1) quanto de longo prazo (SD2) no painel B está menor do que no painel A (VANDERLEI et al.(5)).
A plotagem de certo número de intervalos RR gera um padrão
geométrico característico. Portanto, a análise do plot de Poincaré é uma
técnica emergente que pode ser feita de forma qualitativa (visual), por meio da
avaliação da figura formada pelo seu atrator, a qual é útil para mostrar o grau
de complexidade dos intervalos RR, ou quantitativa, por meio do ajuste da
elipse da figura formada pelo atrator onde se obtém três índices: SD1, SD2 e a
razão SD1/SD2(31,3).
Dentro desse contexto, o SD1 representa a dispersão dos pontos
perpendiculares à linha de identidade e parece ser um índice de registro
instantâneo da variabilidade batimento a batimento; o SD2 representa a
dispersão dos pontos ao longo da linha de identidade e representa a VFC em
registros de longa duração; a relação de ambos (SD1/SD2) mostra a razão
entre as variações curta e longa dos intervalos RR(31,12). Entretanto, para
Kamakar et al.(31), a falta de informação temporal é a principal limitação dos
35
descritores padrões do plot de Poincaré, como é o caso do SD1 e SD2 que
representam a distribuição de sinal no espaço transportando apenas
informações espaciais (formas).
A representação por formas geométricas permitem apenas
interpretações globais da VFC, sendo que os outros níveis de variação
temporal de qualquer sistema dinâmico permanecem ocultos(31). Portanto, para
refletir variações temporais com maior precisão, foi desenvolvido um descritor
capaz de incorporar informações de correlação múltipla de log, denominada:
Medida de Correlação Complexa (CCM), esta ferramenta que é descrita em um
recente estudo de Kamakar et al.(31), é capaz de medir as variações temporais
ponto a ponto do sinal em vez da VFC bruta. Neste mesmo estudo, foi
demonstrado que a CCM é mais sensível as variações temporais do sinal.
A análise visual do plot de Poincaré é descrita por Tullpo et al.(32), e no
que se refere à forma das figuras, existem três pontos importantes que devem
ser considerados: (1) figura com característica de um cometa, na qual um
aumento na dispersão dos intervalos batimento a batimento é observado com
aumento nos intervalos RR, característica de um plot normal; (2) figura com
característica de um torpedo, com pequena dispersão global batimento a
batimento (SD1) e sem aumento da dispersão dos intervalos RR em longo
prazo; (3) figura complexa ou parabólica, na qual duas ou mais extremidades
distintas são separadas do corpo principal do plot, com pelo menos três pontos
incluídos em cada extremidade.
Muitos dos índices citados são usados pela maioria dos pesquisadores
na avaliação da função autonômica, utilizando a VFC como ferramenta,
entretanto, Gamelin et al.(33) relatam que somente o SDNN e o RMSSD são
36
recomendados pelo Task Force(1), isso ocorre devido às melhores propriedades
estatísticas desses dois índices em relação aos outros.
Outra opção de método linear são as medidas no domínio da frequência.
Tais medidas, derivam da análise do espectro de potência que apresenta a
distribuição da densidade em função da frequência(1,34,3). O propósito da
análise espectral é decompor a VFC em seus componentes de frequência
específica, definindo assim a variância que é freqüentemente referida como
potência, sendo medida de forma absoluta (ms2) ou em unidades normalizadas
(nu) contidas em cada componente de frequência que podem ser expressos
em valores relativos à potência total subtraindo-se o componente de muito
baixa frequência(1,21,35). Análises no domínio da frequência podem ser vistas
nas Figuras 4 e 5.
Fig. 4 Gráfico representativo das quatro faixas principais que compõe a potência total
de uma análise espectral obtida de Holter 24h. Observar que as faixas ULF e VFL
(significado fisiológico ainda não determinado) são proporcionalmente maiores que as
de LF e HF (utilizadas usualmente na maioria dos trabalhos) adaptado de Task Force
(1).
37
Fig. 5 Análise espectral de frequências (Fast Fourier Transform) de um adulto jovem
normal (A) e de um recém-nascido normal (B). O componente de alta frequência (HF)
está proporcionalmente bem mais reduzido no recém-nascido (setas) assim como a
potência total (VANDERLEI et al.(5)).
Para calcular os índices espectrais, um tacograma de frequência passa
por processamento matemático. Este tacograma, contém um sinal
aparentemente periódico que oscila no tempo e que é processado por
algoritmos como a transformação rápida de Fourrier ou modelo auto-
regressivo(1,3,5). Ambos os métodos delimitam três faixas de frequências
distintas: 1) Componente de alta frequência (High Frequency - HF), com
variação de 0,15 a 0,4Hz, que corresponde à modulação respiratória e é um
indicador da atuação do nervo vago sobre o coração; 2) Componente de baixa
frequência (Low Frequency - LF), com variação entre 0,04 e 0,15Hz, que é
decorrente da ação conjunta dos componentes vagal e simpático sobre o
coração, com predominância do simpático; 3) Componentes de muito baixa
38
frequência (Very Low Frequency - VLF) e ultra baixa frequência (Ultra Low
Frequency - ULF) - Índices menos utilizados cuja explicação fisiológica não
está bem estabelecida, mas parece estar relacionada ao sistema renina-
angiotensina-aldosterona, à termorregulação e ao tônus vasomotor
periférico(37,1,2,36).
Outro parâmetro bastante utilizado é a relação entre os componentes de
baixa frequência (LF) e alta frequência (HF) usualmente definido como razão
LF/HF(1). Este parâmetro reflete as alterações absolutas e relativas entre os
componentes simpático e parassimpático do SNA, caracterizando assim o
balanço simpato-vagal sobre o coração(1,38).
A definição do componente HF como de alta frequência e do LF como de
baixa frequência deve-se ao fato do nervo vago e o sistema simpático
enviarem, respectivamente, uma maior ou menor frequência de impulsos sobre
o nodo sinusal(39). Ou seja, a liberação de acetilcolina pelos terminais
parassimpáticos exerce sua influência sobre a despolarização do nodo
sinoatrial, a acetilcolina apresenta velocidade de remoção muito rápida (alta
frequência), provocando oscilações na duração dos intervalos RR, levando a
variações rítmicas na FC. Inversamente, a noradrenalina por sua vez é liberada
pelos terminais simpáticos e possui uma velocidade de remoção lenta (baixa
frequência) acarretando variações na FC(9).
Métodos não-lineares
A maioria dos métodos atuais para análise de dados baseia-se em
modelos lineares que levam em consideração proporcionalidades entre duas
ou mais variáveis, nas quais essas relações são descritas por equações
39
lineares(22). Por outro lado, os métodos no domínio do tempo e espectrais
apresentam limitações, principalmente em relação a possíveis não-
estacionariedade dos seus sinais(35,23,40).
Nesse sentido, ao contrário do que se pensava no passado, sistemas
simples nem sempre produzem comportamentos igualmente simples. O fruto
desta nova realidade científica é a Teoria do Caos que se estende aos mais
diversos campos do conhecimento científico, como a medicina e a biologia(3). A
teoria do Caos descreve elementos manifestando comportamentos que são
extremamente sensíveis às condições iniciais, dificilmente se repetem, mas
apesar de tudo são determinísticos(22). Desta forma, a constituição da VFC é
determinada por interações complexas entre variáveis eletrofisiológicas, que
além da regulação do sistema nervoso autônomo envolve fatores humorais e
hemodinâmicos, e todo esse processo resulta em um fenômeno não-linear(40).
O comportamento não-linear é predominante nos sistemas humanos, em
razão de sua natureza dinâmica complexa que não pode ser descrita
adequadamente por métodos lineares, tal fato, leva alguns pesquisadores a
concluírem que a abordagem não-linear determinística é mais apropriada para
descrever fenômenos mais complexos(41,23,42,22). Esse pensamento focado na
não-linearidade vem crescendo entre os fisiologistas desde meados do século
passado e as teorias dos sistemas não-lineares têm sido progressivamente
aplicadas para interpretar, explicar e prever o comportamento dos fenômenos
biológicos(22).
Dentre os parâmetros mais utilizados pelos métodos não-lineares para
análise da VFC, podemos destacar: a dimensão de correlação (CD); análise
destendenciada da flutuação (DFA) que avalia a propriedade fractal de curto e
40
médio prazos dos intervalos RR, obtendo-se os índices α1 e α2; expoente de
Hurst (HE); dimensão fractal (FD); entropia aproximada (ApEn) e o expoente de
Lyapunov(43,3).
Estes métodos diferem dos índices tradicionais de estimativa da VFC
basicamente por que não se destinam a avaliar a magnitude da variável, mas
sim, características do comportamento dinâmico da frequência cardíaca que
não podem ser verificadas por métodos baseados em estatística(23,41,43).
Aplicabilidade
Independente do método de análise ser linear ou não-linear, a VFC vem
se consolidado como uma importante ferramenta de avaliação do SNA, com
propostas de utilização bastante diversificadas, tais como: fobia social(44),
doença arterial coronariana(45-48), função cognitiva(49), diabetes(50), acidente
vascular cerebral(51), epilepsia(52), enxaqueca(53), depressão(57) e em medicina
do esporte, para avaliar as adaptações ao treinamento físico(54-56).
Apesar das diversas formas de utilização da VFC citadas, novas
possibilidades de uso vêm surgindo, como proposto por Critchley et al.(58) e
Lane et al.(59) que, cruzando informações de neuroimagem com parâmetros da
VFC, buscaram avaliar a atividade de regiões cerebrais que possam estar
associadas ao controle autonômico durante execução desempenho cognitivo e
tarefa motora. Na mesma direção, Napadow et al (60) tentaram explorar melhor
a rede autonômica central, através de um estudo que incluiu imagens
cerebrais de estruturas envolvidas no controle cardiovascular, associadas aos
parâmetros de VFC, durante a tarefa de pressão manual.
41
Em estudo recente, Vandermeeren et al.(61) traz outra proposta de
investigação muito interessante que propõe avaliar o efeito da estimulação
transcraniana por corrente contínua (ETCC) sobre a função autonômica usando
a VFC como ferramenta capaz de detectar alterações no SNA. Sob a mesma
óptica Yoshida et al. (62) utilizaram a estimulação magnética transcraniana e
evidenciaram aumento na atividade simpática através do monitoramento da
VFC, verificado por elevação transiente do LF. O grande mérito desses estudos
é que tanto a técnica de intervenção (ETCC) quanto à de avaliação (VFC)
podem ser feitas de forma barata, simples e não-invasiva.
Cabe ressaltar, que apesar de seu vasto campo de utilização a VFC
apresenta algumas limitações, como no caso dos transplantes cardíacos,
presença de arritmias e marca-passos, estes fenômenos produzem intervalos
RR anormais e inadequados para uma avaliação confiável do SNA, limitando o
uso dessa ferramenta nessas condições(5).
CONCLUSÃO
Devido a sua ampla possibilidade de uso, fácil execução e boa
reprodutibilidade, a análise da VFC têm se tornado uma importante ferramenta
para investigar a integridade e a capacidade adaptativa do SNA às mais
diversas condições, de doenças ou não. Desta forma, novos estudos com
propostas de utilizações diversificadas, como no caso da associação da VFC a
área de neurociência devem ser encorajados, entretanto, a interpretação
fisiológica dos dados precisa ser conduzida com bastante rigor.
42
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49
2º artigo: artigo original GOMES LPS; GERALDES AAR; OKANO AH. Efeito da estimulação
transcraniana por corrente contínua sobre a variabilidade da frequência
cardíaca de mulheres hipertensas.
50
RESUMO
Introdução: A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC)
supostamente é capaz de modular as atividades neurais de áreas corticais
autonômicas como o córtex insular (CI), podendo assim influenciar as
respostas fisiológicas da variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Desta
forma, esse estudo se propôs a analisar o efeito da ETCC aplicada no lobo
temporal esquerdo (área que possui ligações aferentes com o CI), sobre a VFC
de mulheres com hipertensão arterial sistêmica (HAS). Métodos: A amostra,
composta por 10 mulheres com HAS (45,60 ± 11,04 anos; 1,64 ± 0,1 m e 75,90
± 13,83 kg), foi submetida a uma sessão de ETCC anódica, catódica e
simulada, separadamente, com duração de 20 minutos e intensidade de 2mA,
sobre a região T3 no lado esquerdo (padrão EEG Sistema 10-20). Para
verificar as alterações na VFC foram avaliados três intervalos do registro
contínuo: 1) 10 min na condição basal; 2) 20 min durante a aplicação da ETCC;
e 3) durante 15 min, após o término da ETCC. A atividade autonômica foi
avaliada utilizando-se os (iRR) médios e o RMSSD, ambos em ms, também foi
utilizada razão LF/HF. Resultados: Foram verificadas diferenças significantes
somente para a estimulação catódica, onde os valores de iRR durante e após a
ETCC foram maiores em relação ao iRR da condição basal. Os valores de
RMSSD também aumentaram, no entanto, evidenciou-se aumento dos valores
apenas na condição pós/ETCC quando comparada com a basal. Conclusão: A
aplicação da ETCC anódica sobre a região do lobo temporal esquerdo (T3) em
mulheres com HAS, não aumentou a VFC. Por outro lado, a ETCC catódica foi
capaz de aumentar a VFC.
51
Palavras-chave: estimulação cerebral, regulação autonômica, hipertensão
arterial.
52
ABSTRACT
Introduction: Transcranial direct current stimulation (tDCS) is supposedly
capable of modulating the neural activities of autonomic cortical areas such as
insular cortex (IC) and may thus influence the physiological responses of heart
rate variability (HRV). Thus, this study was to analyze the effect of tDCS applied
to the left temporal lobe (the area that has afferent connections with the IC) on
HRV in women with systemic arterial hypertension (HTN). Methods: The
sample comprised 10 women with hypertension (45.60 ± 11.04 years, 1.64 ±
0.1 m 75.90 ± 13.83 kg), underwent one session of anodal tDCS, and cathodic
simulated separately, with 20 minutes duration and intensity of 2mA on the T3
area on the left side (standard EEG 10-20 system). To verify changes in HRV
were assessed three intervals of continuous registration: 1) 10 min at baseline,
2) 20 min during the application of tDCS, and 3) for 15 min after the end of
tDCS. The autonomic activity was assessed using the (iRR) and the average
RMSSD, both in ms, was also used LF/HF ratio. Results: We found significant
differences only for cathodic stimulation, where the values of iRR during and
after tDCS were higher compared to the baseline iRR. RMSSD values also
increased, however, showed an increase of the values only in the post/ETCC
when compared with baseline. Conclusion: The application of anodal tDCS
over the left temporal lobe region (T3) in women with hypertension did not
increase HRV. On the other hand, the cathodic ETCC was able to in increase
HRV.
Keywords: brain stimulation, autonomic regulation, arterial hypertension.
53
Introdução
Crescem as evidências demonstrando que a hiperatividade do sistema
nervoso simpático relaciona-se com a hipertensão arterial sistêmica (HAS)1,2,
podendo ser detectada, muitos anos antes que a elevação dos níveis da
pressão arterial (PA) atinja valores considerados hipertensivos, sugerindo que
a ativação simpática é um evento primário e não uma mera conseqüência da
HAS2. Além disso, futuramente, a HAS poderá ser a grande causa de inaptidão
e morte até o ano de 20203, o que sugere atenção especial no tratamento e
prevenção desta doença.
Em estudos realizados com modelos animais, demonstraram que a
estimulação elétrica direta de diferentes estruturas do tronco encefálico e
córtex cerebral, podem alterar, significativamente a FC4,5. Sendo assim, tem
sido crescente o número de evidências demonstrando as relações existentes
entre as regiões corticais e uma série de estruturas que podem ser
responsáveis pela regulação autonômica, como por exemplo: córtex
sensoriomotor (CSM), córtex pré-frontal medial (CPFM) e o córtex insular
(CI)6.Com relação a este último, Oppenheimer et al.7, através de estimulação
elétrica direta no CI direito de humanos, verificaram uma maior resposta
cardiovascular simpática com aumento da FC. Por outro lado, a estimulação do
CI esquerdo promoveu uma maior atividade parassimpática, verificada pela
redução da FC sugerindo uma divisão de tarefas entre os lobos temporais.
Portanto, apoiando-se nesta relação, e no fato de que os resultados de
estudos anteriores sugerirem que a estimulação cerebral profunda8 pode
modular a função autonômica surgiu à hipótese de que a estimulação cerebral
não-invasiva, também poderia ser utilizada como estratégia para alcançar tais
54
efeitos, além do fato, de ser mais barata e menos invasiva, quando comparada
com outras técnicas6,9,10. O exposto, explica o crescente uso da estimulação
transcraniana por corrente contínua (ETCC) em pesquisas recentes. A ETCC é
uma técnica neuromodulatória que utiliza uma clássica montagem bi-cefálica,
caracterizada pela colocação de um par de elétrodos colocado sobre o córtex
(anodo e catodo), esperando-se que o estímulo da corrente anódica aumente a
excitabilidade cortical e o estímulo da catódica produza efeito contrário11. Se o
estímulo for acima de 3 minutos os efeitos persistem por uma hora, mesmo
após cessar a descarga elétrica11,12.
Portanto, diante da possibilidade de que técnicas não-invasivas de
estimulação do cérebro possam modular o fluxo simpático, influenciando a
atividade neural de áreas corticais autonômicas, como o CI 6,10, o presente
estudo se propôs a testar a hipótese de que a ETCC, aplicada no lobo temporal
esquerdo, possa coativar o CI e aumentar a atividade parassimpática de
mulheres hipertensas.
Material e Métodos
Sujeitos
Participaram da amostra dez mulheres adultas (45,60 ± 11,04 anos; 1,64
± 0,1 m e 75,90 ± 13,83 kg), selecionadas de maneira não probabilística e
objetiva, dentre as 118 hipertensas que eram assistidas pelo programa saúde
da família (PSF) da cidade de Nossa Senhora do Socorro - SE.
Foram excluídas da amostra as participantes gestantes; aquelas com
quaisquer outras doenças, com exceção da HAS; as usuárias de
medicamentos que agem na modulação autonômica ou de ação central
55
(exemplo: ansiolíticos, antidepressivos) e que apresentassem marca-passo ou
algum metal intracraniano.
As voluntárias, que faziam uso de medicamentos para controle da PA
(por exemplo: captopril e hidroclorotiazida), foram orientadas a permanecer
utilizando a medicação, inclusive no dia do experimento, visto que, tais
medicamentos não apresentam efeitos sobre a regulação autonômica15. Além
disso, todos os sujeitos foram instruídos a evitar o consumo de bebidas
alcoólicas, cafeína, tabaco e prática de atividade física extenuante, durante as
24h que antecederam a realização dos testes.
Após a explicação dos objetivos, possíveis benefícios e riscos da sua
participação no estudo, todas as voluntários assinaram um termo de
consentimento livre e esclarecido, respeitando as normas da Resolução 196/96
do Conselho Nacional de Saúde sobre pesquisa envolvendo seres humanos.
Todas as etapas deste estudo foram aprovadas pelo Comitê de Ética em
Pesquisa da Universidade Federal de Alagoas.
Procedimentos para ETCC
Como recomendado por Nitsche e Paulus16, a corrente elétrica foi
aplicada através de um par de eletrodos (35 cm²) envolvidos por esponjas
umedecidas com solução salina. Os eletrodos: ânodo e catodo eram ligados a
um estimulador elétrico contínuo, sendo energizados através de três baterias
de 9V, colocadas em paralelo. A saída máxima de energia foi de 10mA, sendo
controlada por um multímetro digital profissional (EZA EZ 984, China), com um
erro padrão de ± 1,5%.
56
Para a estimulação de polaridade anódica, sobre o córtex insular
esquerdo, o ânodo foi colocado sobre o couro cabeludo na área do lobo
temporal esquerdo (T3), localizado a 40% de distância à esquerda do vértex
(ponto Cz), de acordo com as normas internacionais de EEG 10-20. O cátodo
foi colocado sobre a área supraorbital contralateral. Para a polaridade catódica,
estas posições foram invertidas.
Após a seleção dos pontos e colocação dos eletrodos, uma corrente
elétrica constante de 2mA era aplicada durante 20 min. Para evitar interrupções
abruptas na condução da corrente, a intensidade era gradualmente regulada
para cima ou para baixo durante os primeiros e os últimos 8-10s de
excitação14,17,18.
Na condição de simulação (sham), os eletrodos foram colocados nas
mesmas posições que o ETCC e a corrente era aplicada de 10-30s, de forma
que os sujeitos experimentassem as sensações iniciais associadas com o início
da estimulação, ou seja: uma leve parestesia12,17,18.
Com o objetivo de atenuar a ansiedade, o efeito da novidade e aumentar
a validade ecológica do estudo, todos os sujeitos passaram por um processo
de familiarização com o método utilizado, realizado da seguinte forma: somente
no primeiro dia do monitoramento da VFC propriamente dito, cada voluntária
era submetida a 20 segundos de ETCC (1mA)12. As participantes
permaneceram sem saber qual tipo de estímulo tinham recebido durante as
três intervenções.
57
Monitoramento VFC
O período de monitoramento consistiu de 50 min., sendo dividido em três
intervalos: 1) Basal, com duração de 15 min., 2) aplicação da ETCC, realizada
durante 20 min. e, 3) repouso, durante 15 minutos, após a aplicação da ETCC.
O monitoramento foi realizado em um consultório médico, com
temperatura constante de 25 ºC, onde as voluntárias permaneceram sentadas
durante toda a intervenção, tendo sido orientadas a manterem-se relaxadas o
máximo possível, sem adormecer. Para evitar interferência da frequência
respiratória sobre a VFC, como proposto por Driscoll et al.19, um metrônomo
digital (D’accord®) foi utilizado com intuito de auxiliar na manutenção de um
ritmo de 15 ciclos respiratórios por minutos
Os intervalos R-R foram continuamente registrados por um cardio-
frequencímetro (Polar RS800, Polar Electro, Kempele, Finlândia) durante todo
o tempo de intervenção, com frequência de amostragem de 1000 Hz.
Posteriormente os dados eram analisados no software Cardioséries V1.0, após
o qual, foi realizada toda a edição dos dados excluindo-se os artefatos contidos
nos segmentos dos registros.
Desenho Experimental
Para avaliação do efeito da ETCC sobre a VFC, foram realizadas três
visitas, consecutivas, respeitando-se, pelo menos, 48h de intervalo entre as
mesmas. Na primeira visita foram realizadas as medidas antropométricas e,
com o objetivo de minimizar erros e/ou incômodos que os indivíduos pudessem
vir a sentir durante a estimulação, foi realizado o processo de familiarização
dos sujeitos com o aparelho de estimulação elétrica.
58
As sessões foram randomizadas e as voluntárias permaneciam em
repouso, onde se inicia o registro dos 15 min de repouso (basal).
Posteriormente, eram submetidas aos procedimentos de estimulação (ETCC
anódica, ETCC catódica ou sham, cada qual com duração de 20 min. Os
intervalos R-R foram continuamente registrados durante todo o protocolo.
A representação esquemática do desenho experimental pode ser
observada na figura abaixo (Figura 1).
Figura 1. Desenho experimental dos procedimentos adotados durante os quatro dias de visita.
O registro da VFC inicia junto com os 15 min. de repouso (basal) e permanece durante todo o
protocolo. Em seguida foi aplicada a ETCC anódica/catódica ou simulada (sham) durante 20
minutos. Após a ETCC as voluntárias permaneceram mais 15 min. de repouso ainda com
registro da VFC.
Processamento dos dados
As alterações na VFC foram avaliadas em três intervalos: 1) condição
basal (últimos 10 min. do registro); 2) ETCC (durante 20 min.) e 3) Pós ETCC,
durante 15 min. após o término da ETCC.
59
A atividade autonômica foi avaliada no domínio do tempo, utilizando-se
os seguintes parâmetros: os valores dos intervalos R-R médios em ms (iRR)
representando o trabalho simpático ou parassimpático, e a raiz quadrada da
média dos quadrados das diferenças entre os intervalos R-R normais
(RMSSD), também em ms refletindo o trabalho parassimpático. Para o domínio
da frequência foi utilizada a razão LF/HF representando o balanço autonômico,
onde o componente de baixa frequência (LF) é decorrente da ação conjunta
dos componentes vagal e simpático sobre o coração e o de alta frequência
(HF) indicada a atuação vagal sobre o coração 20.
Tratamento estatístico
Os resultados são apresentados através da média ± erro padrão. O teste
de Shapiro Wilk foi utilizado para avaliação da normalidade e, para a
verificação da igualdade das variâncias, utilizou-se o teste de Levene. Como
essas condições não foram confirmadas, realizou-se o teste de Friedman,
seguido do ANOVA two-way por medidas repetidas para comparar as
respostas da VFC obtidas nos diferentes intervalos de ETCC anódica, catódica
e sham. Quando necessário, o post hoc de Bonferroni foi aplicado para a
identificação pontual das diferenças entre as variâncias. A significância das
análises foi assumida quando P<0,05.
Resultados
Com exceção de relatos de leve sensação de parestesia na área
localizada imediatamente sob o eletrodo, nenhum outro efeito colateral foi
relatado pelas participantes.
60
Os resultados dos iRR médios, obtidos durante a estimulação anódica,
não foram significativos (P= 0,894), bem como a condição sham (P= 0,062).
Entretanto, na estimulação catódica foram verificadas diferenças entre (iRR)
basal VS (iRR) ETCC (P= 0,007) e (iRR) basal VS (iRR) pós ETCC (P = 0,012)
(Figura 2).
Figura 2. Valores do intervalo de pulso nas condições de ETCC anódica, sham e catódica.
Valores são expressos como média ± erro padrão. *Diferença significativa de (iRR)basal VS
(iRR)ETCC (P=0,007); # Diferença significativa de (iRR)basal VS (iRR) pós ETCC (P=0,012).
Não houve diferença significativa entre o RMSSD basal, ETCC e pós
ETCC da estimulação anódica (P= 0,263), bem como, na condição sham (P=
0,670), entretanto, na estimulação catódica, verificou-se diferença significativa
nos índices globais de RMSSD (P= 0,031). Foi observado diferença apenas
entre (RMSSD) Basal x (RMSSD) pós ETCC (P=0,012) (Figura 3).
* #
61
Figura 3. Valores de RMSSD nas condições de ETCC anódica, sham e catódica. Valores são
expressos como média ± erro padrão. *Diferença significativa entre (RMSSD) basal VS
(RMSSD) pós ETCC (P=0,012).
Os valores de LF/HF, não apresentaram diferenças estatísticas em
nenhum dos tipos de estimulação (anódica P= 0,459; sham P= 0,924 e
catódica P= 0,367 respectivamente) (Figuras 4).
Figura 4. Valores de LF/HF nas condições de ETCC anódica, sham e catódica. Valores são
expressos como média ± erro padrão.
*
62
Discussão
Como observado pelos parâmetros da VFC, a estimulação anódica não
foi capaz de causar nenhum tipo de alteração na atividade autonômica. Por
outro lado, verificou-se a elevação da atividade parassimpática com aplicação
da estimulação catódica. Tal fato foi evidenciado através do aumento nos
valores de RMSSD sendo este um índice da VFC que reflete as oscilações
parassimpáticas20. Esses resultados são reforçados pela elevação na média
dos intervalos de pulso (iRR), indicando que o tempo entre os batimentos
cardíacos aumentou, sugerindo uma bradicardia, que pode ter ocorrido por
supressão da atividade simpática ou aumento do trabalho parassimpático.
Nossos achados são relevantes à medida que: reforçam a hipótese de
que a ETCC possa alcançar as áreas cerebrais relacionadas ao controle
autonômico cardiovascular, como sugerido por Cogiamanian et al.6 Desta
forma, conseguir acessar o SNA de maneira não invasiva é de grande valia
para compreendermos melhor seu funcionamento e otimizar futuras
intervenções. Além disso, considerando que a amostra foi composta por
mulheres com HAS, e que uma das características dessa patologia é a
excessiva atividade simpática2, os resultados aqui encontrados tornam-se
ainda mais expressivos, visto que, demonstraram o aumento da atividade
parassimpática ou redução da simpática. Nesse sentido, os dados sugerem
que a ETCC possa auxiliar na restauração do equilíbrio autonômico de
mulheres com HAS.
Nesse trabalho, optou-se em usar a ETCC com o eletrodo sobre a região
T3, uma área que possui ligações aferentes com o CI (estrutura cortical
63
envolvida no controle autonômico). Esta, por sua vez, estabelece conexões
com outros núcleos subcorticais também envolvidos na regulação autonômica
cardiovascular22,23,24,25,26. Assim, pode-se especular que a ETCC catódica,
aplicada sobre a região T3, tenha sido capaz de coativar o CI e/ou núcleos
subcorticais associados a este, influenciando favoravelmente o controle
autonômico cardíaco, à medida que houve um aumento da atividade
parassimpática e/ou redução da atividade simpática.
Trabalhos investigando o efeito da estimulação cerebral não-invasiva
sobre parâmetros fisiológicos são escassos, contudo, alguns estudos têm
explorado outras regiões cerebrais com técnicas de estímulo diferentes para
influenciar o SNA. Yoshida et al.27 aplicando estimulação magnética
transcraniana repetitiva (EMTr) de baixa freqüência (0,2Hz) sobre a região
central do córtex (Cz) em sujeitos saudáveis, encontrou como resultado um
aumento do índice LF, indicando uma elevação transiente da atividade
simpática, mostrando que a EMTr também foi capaz de influenciar o SNA. Por
outro lado, Vandermeeren et al.10 aplicou ETCC com intensidade de 1mA
durante 20 min sobre a linha mediana frontal do córtex (Fz) também em
sujeitos saudáveis e não encontrou nenhuma alteração na função autonômica,
quando avaliada pela VFC. Em estudo recente, Montenegro et al.21, utilizando
como amostra sujeitos atletas e não atletas, verificaram que a ETCC anódica
com intensidade de 1mA e duração de 20 min, aumentou a atividade
parassimpática, concomitantemente, reduzindo o fluxo simpático, apenas nos
atletas, tais resultados foram evidenciados pelo aumento no índice HF e
redução do LF.
64
Embora os estudos acima tenham utilizado sujeitos saudáveis em suas
amostras, diferindo das mulheres com HAS aqui estudadas. O atual trabalho
também mostrou que a ETCC foi capaz de influenciar positivamente a
modulação autonômica, entretanto, alguns pontos necessitam ser esclarecidos,
tais como: a influência da estimulação bipolar sobre o cérebro, a divisão de
funções entre os hemisférios cerebrais no controle cardiovascular e o efeito do
ânodo e do catodo em áreas, morfologicamente, distintas. Ainda que a
montagem bipolar seja a mais utilizada e recomendada, a ETCC pode
estimular não só a região pretendida, mas também áreas vizinhas. Além disso,
o eletrodo de referência cefálica, considerado “inerte”, também pode modular
outras áreas corticais12.
Em uma das montagens bipolares, utilizadas nesse trabalho (ETCC
catódica), o eletrodo de referência foi o ânodo, que devido a um erro
metodológico foi colocado no lobo frontal direito do CPF com o lado que mede
7cm na posição vertical, quando na verdade deveria ter sido colocado na
horizontal para garantir que não iria estimular as regiões circunvizinhas.
Portanto, o CPF pode ter sido estimulado pelo ânodo e influenciado o SNA
devido a suas conexões com a divisão anterior da insula, região que projeta
ligações para a amígdala, uma das estruturas mais importantes do controle
cardiovascular 28.
Postula-se que o eletrodo de referência ativou áreas do CPF (incluindo o
córtex orbitofrontal e CPFM), potencializando o controle inibitório tônico sobre a
amígdala. Sabe-se que o CPF mantém um controle inibitório tônico permanente
sobre a amígdala influenciando a FC. Um aumento dessa ação inibitória pode
desencadear uma redução da FC e uma elevação da VFC, como reportado por
65
Thayer et al.28. No presente trabalho tal possibilidade pode ter sido
demonstrada pelo aumento do iRR. Assim, também se pode especular outro
mecanismo de ação, onde o eletrodo de referencia aumenta a atividade
parassimpática e/ou diminui a simpática (aumento da VFC).
Além disso, Foster et al.29 relataram importantes funções entre os lobos
frontais e temporais em relação à atividade autonômica. Segundo o autor, o
lobo frontal direito está associado com a inibição da atividade simpática,
enquanto que o lobo temporal esquerdo com a excitação da atividade
parassimpática. Esta informação corrobora com os resultados encontrados no
estudo, reforçando a idéia de que o ânodo posto de forma inadequada no lobo
frontal direito potencializa a função inibitória do CPF sobre a amígdala
suprimindo a atividade simpática, levando a um aumento da VFC. No entanto,
esse efeito cardíaco também pode ter sido causado pelo aumentado da
atividade parassimpática através do cátodo posto no lobo temporal esquerdo.
Alguns estudos recomendam a utilização de um eletrodo de referência extra-
cefálica para eliminar erros na interpretação dos efeitos da ETCC aplicada de
forma bipolar10,30,31.
Outro aspecto importante a ser considerado, reside no efeito provocado
pelos eletrodos no córtex. Vários estudos demonstram que a área cortical sob o
ânodo é mais ativa (excitada), enquanto que o catodo mais inibida12,14,32,33.
Entretanto, existem evidências de que a região do córtex cerebral sob o ânodo
é inibida e não excitada, enquanto que o catodo promove um efeito
contrário34,35. Portanto, não se pode descartar a hipótese de que o efeito
excitatório do catodo, aplicado no lobo temporal esquerdo, levou ao aumento
da atividade parassimpática nesse estudo.
66
Conclusão
A aplicação da ETCC anódica sobre a região do lobo temporal esquerdo
(T3) em mulheres com HAS, não aumentou a VFC. Por outro lado, a ETCC
catódica foi capaz de aumentar a VFC, influenciando áreas corticais envolvidas
no controle nervoso autonômico, aumentando significativamente a atividade
parassimpática dos sujeitos. Os mecanismos que levaram a esse efeito ainda
permanecem desconhecidos, o que dificulta afirmar se essas alterações
autonômicas foram devido ao efeito do catodo no CI, ao anodo no córtex
orbitofrontal ou ainda a ação simultânea dos dois eletrodos.
Apesar das limitações na interpretação, impostas pela presença da
estimulação bipolar no cérebro, nosso trabalho contribui para trazer mais
informações acerca de uma nova ferramenta não invasiva, para explorar as
funções do SNA, abrindo novas perspectivas terapêuticas para auxiliar no
tratamento da HAS.
Sugere-se que novos estudos, utilizando eletrodos extra-cefálicos,
acompanhados de recursos de neuroimagem e medidas do fluxo sanguíneo
regional do cérebro, sejam realizados, no sentido de ajudar a explicar os
mecanismos subjacentes aos nossos achados.
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72
A aplicação da ETCC anódica sobre a região do lobo temporal esquerdo
(T3) em mulheres com HAS, não aumentou a VFC. Por outro lado, a ETCC
catódica foi capaz de aumentar a VFC, por influenciar áreas corticais
envolvidas no controle nervoso autonômico, aumentando significativamente a
atividade parassimpática. Os mecanismos que levaram a esse efeito ainda
permanecem desconhecidos, o que dificulta afirmar se essas alterações
autonômicas foram devido ao efeito do catodo no CI, ao anodo no COF ou
ainda a ação simultânea dos dois eletrodos.
A colocação de um dos eletrodos em uma posição extra-cefálica, como
por exemplo: no braço direito ou na tíbia, poderia eliminar dúvidas na
interpretação. Este procedimento, com uma referência genuinamente neutra
poderia ajudar a fundamentar as conclusões desse estudo e de outros
recentemente publicados, visto que, pode resolver a ambigüidade na
interpretação dos efeitos da ETCC aplicada com dois eletrodos bipolares sobre
o cérebro.
Desta forma, sugere-se que sejam realizados novos estudos para ajudar
a explicar os mecanismos subjacentes aos nossos achados. É interessante que
tais estudos acrescentem em seus protocolos mais procedimentos de
avaliação, tais como: recursos de neuroimagem, medidas do fluxo sanguíneo
regional do cérebro e monitoramento da atividade autonômica com registro
contínuo da frequência respiratória e da PA.
Embora haja limitações, nosso trabalho contribui para o desenvolvimento
de uma provável nova ferramenta, não invasiva, para explorar o SNA, ao
mesmo tempo em que abre novas perspectivas terapêuticas para tratamento
da HAS. Outro fato é que tanto a técnica de intervenção (ETCC) quanto à de
73
avaliação (VFC) podem ser feitas de forma barata, simples e bastante
confiável.
75
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