Universidade Federal de Santa Catarina Centro de Ciências Biológicas – CCB

Departamento FarmacologiaLaboratório de Psicofarmacologia

“2º Seminário Internacional da Rede de Pesquisas sobre Drogas"Salvador-BA25-26/11/2009

Prof. Reinaldo N. Takahashi

PRINCIPAIS SINTOMAS:

• IMPULSIVIDADE

• HIPERATIVIDADE

• DESATENÇÃO

DISFUNÇÃO / LESÃO CEREBRAL MÍNIMA REAÇÃO HIPERCINÉTICA DA INFÂNCIA SÍNDROME DA CRIANÇA HIPERATIVA

TDAH – TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO E HIPERATIVIDADE

Predisposição Genética: genes que codificam para os receptores dopaminérgicos D4, D5 e para o transportador de dopamina (DAT) (Paclt et al, 2005).

Alterações funcionais: Presença de alterações dos sistemas noradrenérgicos e dopaminérgicos, principalmente no córtex frontal, gânglios da base e cerebelo (Remshmidt et al, 2005).

Fatores ambientais: há poucas evidências de fatores ambientais que poderiam determinar o aparecimento do TDAH, mas sugere-se que:

a ingestão de bebidas alcoólicas e/ou o hábito de fumar cigarros por mulheres grávidas poderia propiciar o aparecimento do TDAH em seus filhos (Remshmidt et al, 2005).

ETIOLOGIA / FISIOPATOLOGIA DO TDAH

Ratos lesionados com 6-hidroxidopamina

Camundongos Knockout para DAT

Ratos Naples com alta excitabilidade

Ratos espontaneamente hipertensos (SHR)

Desatenção

Hiperatividade

Impulsividade

Sagvolden et al., 2005

Hipofunção dopaminérgica (CPF, Nac e ATV)

Transportadores de dopamina

expressão de receptores D2

metabolismo adenosinérgico

Davids et al. 2003

MODELOS ANIMAIS DO TDAH

Two bottle paradigm

CONSUMO VOLUNTÁRIO DE ETANOL

Males Females

SHR bebem mais álcool, sacarina e quinino do que ratos LEW

SHR de ambos os sexos bebem mais álcool mesmo utilizando diferentes protocolos, concentrações e comparações com outras linhagens

Da Silva et al., 2005

Vendruscolo et al., 2006

CONSUMO VOLUNTÁRIO DE ETANOL

PREFERÊNCIA CONDICIONADA DE LUGAR

Le Foll & Goldberg, 2005

SHR COMO UM MODELO DE TDAH

Amara, 1993.

Metilfenidato e d-anfetamina:

Bloqueiam o transportador de dopamina

Inibem a MAO

FARMACOTERAPIA DO TDAH

O tratamento crônico com O tratamento crônico com metilfenidato aumenta o risco para o metilfenidato aumenta o risco para o abuso de substâncias em pacientes abuso de substâncias em pacientes

com TDAH?com TDAH?O tratamento farmacológico do TDAH com MFD parece aumentar o risco para desenvolver dependência às drogas (Lambert & Hartsough, 1998),

outros estudos relatam que este tratamento reduz o risco de dependência (Biederman et al. 1999)

Os efeitos do tratamento com MFD na co-ocorrência com outros transtornos psiquiátricos (por exemplo, transtorno de ansiedade)

permanecem desconhecidos

Avaliar as consequências do tratamento repetido do MFD em ratos SHR adolescentes, em termos de respostas emocionais e do consumo do

álcool, sacarina na idade adulta.

FARMACOTERAPIA DO TDAH

SHR peri-adolescentes de ambos os sexos foram tratados com metilfenidato (2 mg/kg, duas vezes ao dia) do dia 23 pós-natal ao dia 37 e subseqüentemente testados na idade adulta

RESULTADOS: TESTE DE ANSIEDADE

CONSUMO DE SACARINA E QUININO

CONSUMO DE ÁLCOOL

Apesar das limitações dos experimentos animais em modelarem comportamentos humanos complexos, nossos estudos confirmam o maior

consumo de álcool e sensibilidade à canabis em ratos SHR

O tratamento com MFD na adolescência pode induzir na idade adulta, aumento na “ansiedade” e no consumo seletivo de álcool com prevalência

em ratas SHR

Apesar de seus efeitos benéficos no TDAH, alguns efeitos colaterais do MFD podem contribuir para os altos índices de comorbidade como a ansiedade e

o alcoolismo

A linhagem SHR parece constituir um modelo promissor para o estudo de consumo de drogas e sua relação com o TDAH

CONCLUSÕES

1. Vendruscolo, L.F.; Pamplona, F.A.; Takahashi, R.N. Strain and sex differences in the expression of nociceptive behavior and stress-induced analgesia in rats. Brain Research 1030 (2004) 277– 283.

2. Prediger, R.D.; Fernandes, D.; Takahashi, R.N. Blockade of adenosine A2A receptors reverses short-term social memory impairments in spontaneously hypertensive rats. Behavioural Brain Research 159 (2005) 197–205.

3. Prediger, R.D.; Pamplona, F.A.; Fernandes, D.; Takahashi, R.N. Caffeine improves spatial learning deficits in na animal model of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) – the spontaneously hypertensive rat (SHR). International Journal of Neuropsychopharmacology 8 (2005) 1–12.

4. Da Silva, G.E.; Vendruscolo, L.F.; Takahashi, R.N. Effects of ethanol on locomotor and anxiety-like behaviors and the acquisition of ethanol intake in Lewis and spontaneously hypertensive rats. Life Sciences 77 (2005) 693–706.

5. Vendruscolo, L.F.; Terenina-Rigaldie, E.; Raba, F.; Ramos, A.; Takahashi, R.N.; Mormède, P. A QTL on rat chromosome 7 modulates prepulse inhibition, a neuro-behavioral trait of ADHD, in a Lewis x SHR intercross. Behavioral and Brain Functions 2 (2006) 21 – 27.

6. Vendruscolo, L.F.; Terenina-Rigaldie, E.; Raba, F.; Ramos, A.; Takahashi, R.N.; Mormede, P. Evidence for a female-specific effect of a chromosome 4 locus on anxiety-related behaviors and ethanol drinking in rats. Genes Brain Behav 5 (2006) 441 – 50.

7. Pamplona, F.A.; Vendruscolo, L.F.; Takahashi, R.N. Increased sensitivity to cocaine-induced analgesia in Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) Behavioral and Brain Functions 3 (2007) 9 – 12.

8. Pandolfo, P.; Pamplona, F.A.; Prediger, R.D.; Takahashi, R.N. Increased sensitivity of adolescent spontaneously hypertensive rats, na animal model of attention deficit hyperactivity disorder, to the locomotor stimulation induced by the cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2. European Journal of Pharmacology 563 (2007) 141–148.

9. Vendruscolo, L.F.; Izídio, G.S., Takahashi, R.N. Drug reinforcement in a rat model of attention deficit/hyperactivity disorder – the spontaneously hypertensive rat (SHR). Current Drug Abuse Reviews, 2(2009) 177-183.

10. Pandolfo, P.; Vendruscolo, L.F.; Sordi, R.; Takahashi, R.N. Cannabinoid-induced conditioned place preference in the spontaneously hypertensive rat – an animal model of attention deficit hyperactive disorder.Psychopharmacology (Berl) 205: 316-326, 2009.

SHR COMO UM MODELO DO TDAH

Suporte financeiro

Pós-graduandos do passado e atuais

Aos Mestres que me ensinaram, Prof. EA Carlini“Pai científico”

Aos meus pais, esposa e filhos

AGRADECIMENTOS

takahashi@farmaco.ufsc.br