Análise Conformacional

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Análise Conformacional

Universidade Federal do CearáCentro de CiênciasCurso de Pós-Graduação em Química

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Conformacional

Prof. Dr. José Nunes da Silva [email protected]

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À temperatura ambiente em solução, todas as ligações simples na moléculaestão constantemente rotacionando.


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Feromômio da traça de ervilha: acetato de cis-10-dodecen-1-ila3

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As possibilidades de que duas moléculas terem exatamente a mesma forma,em qualquer momento são bastante pequenas.

No entanto, mesmo que não haja duas moléculas com exatamente a mesmaforma, em qualquer momento, elas são mesmo composto químico, pois têmtodos os mesmos átomos ligados da mesma maneira.


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Chamamos as diferentes formas de moléculas do mesmo compostoconformações.

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Para ir de um conformação a outra, podemos girar em torno das ligaçõessimples.


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Para ir de um conformação a outra, podemos girar em torno das ligaçõessimples.

Um coisa que não podemos fazer, porém, é para quebrar quaisquer ligações.

É por isso que não se pode rodar em torno de uma dupla ligação, poisteríamos que quebrar a ligação π.


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x x

x

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Algumas conformações são mais estáveis que outras...

Conformação e Configuração

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A barreira rotação em torno de ligações simples é muito baixa, à temperaturaambiente, e a rotação se dá facilmente.

Já a barreira de rotação em torno de ligações duplas são significantementemaiores.

Barreiras de Rotação

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Considere os dois átomos de hidrogênio do etano destacados em vermelho naprojeção de Newman. Estes dois átomos de hidrogênio parecem estarseparados por um ângulo de 60 .

Análise Conformacional do Etano

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Este ângulo é o chamado ângulo diedro ou ângulo de torção.

Este ângulo diedro muda quando giramos a ligação C-C - por exemplo, se ocarbono da frente gira no sentido horário enquanto o carbono de trás émantido parado.

O valor para o ângulo diedro entre dois grupos podem ser de qualquer valorentre 0 e 180 .9

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Portanto, há um número infinito de possíveis conformações.

No entanto, existem duas conformações que requerem especial atenção:

a de menor energia – conformação alternada a de maior energia – conformação eclipsada


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Alternada Eclipsada

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A diferença de energia entre as conformações alternada e eclipsada do etano,é de 12 kJ/mol, como mostrado no diagrama de energia.


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Observe que todas as conformações alternadas do etano são degenerados; ouseja, todas as conformações alternadas têm a mesma quantidade de energia.

Da mesma forma, todas as conformações eclipsadas do etano sãodegeneradas.11

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A diferença de energia entre as conformações alternada e eclipsada do etano éreferida como tensão torsional, e a sua causa tem sido debatida por muitosanos.

Com base em recentes cálculos de mecânica quântica, acredita-se agora que aconformação alternada possui uma interação favorável entre um orbitalmolecular ligante ocupado e outro orbital molecular anti-ligante desocupado.

Essa interação é favorável e só está presente na conformação alternada.


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Essa interação é favorável e só está presente na conformação alternada.

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Quando a ligação C-C é rodada (passando de uma alternada para umaeclipsada), a sobreposição favorável citada é temporariamente interrompida,causando um aumento de energia.

No etano, este aumento de energia atinge 12 kJ/mol.


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Uma vez que existem três interações eclipsada separadas, é razoável atribuir4 kJ/mol para cada par de sobreposição H-H.

Esta diferença de energia é significativa. À temperatura ambiente, umaamostra do gás etano terá cerca de 99% das suas moléculas emconformações alternadas em qualquer dado instante.13

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O diagrama de energia de propano é muito semelhante ao de etano, comexceção da a tensão torsional ser de 14 kJ/mol em vez de 12 kJ/mol.

Mais uma vez, observe que todas as conformações alternadas sãodegeneradas, assim como são todas as conformações eclipsadas.

Análise Conformacional do Propano

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Nós já atribuímos 4 kJ/mol para cada par de H eclipsados.

Se sabemos que a tensão torsional do propano é de 14 kJ/mol, é razoávelatribuir 6 kJ/mol para a sobreposição de um H com um grupo metila.

Análise Conformacional do Propano

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A análise conformacional de butano é um pouco mais complexa do que asanálises conformacionais do etano ou do propano.

Análise Conformacional do Butano

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3 conformações de maior energia - conformações alternadas.

3 conformações de menor energia - conformações eclipsadas.

Mas, no caso de butano, note que uma conformação eclipsadas (ângulodiedro = 0o) é maior na energia do que as outras duas conformaçõeseclipsadas. Em outras palavras, as três conformações eclipsadas não sãodegeneradas.


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Da mesma forma, uma conformação alternada (ângulo diedro = 180o) éinferior em energia do que as outras duas conformações alternadas.

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3 conformações alternadas.

A conformação com um ângulo diedro de 180 é chamada de conformaçãoanti, e representa a conformação de menor energia do butano.

As outras duas conformações também são alternadas, porém com 3,8 kJ/mola mais de energia do que a conformação anti - são chamadas deconformações gauche. Por quê?


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Na conformação anti, os grupos metila conseguem a separação máxima umdo outro.

Nas conformações gauche, os grupos metila estão mais próximos uns dosoutros.

As nuvens de elétrons se repelem (tentando ocupar a mesma região doespaço), causando um aumento da energia de 3,8 kJ/mol. Esta interaçãodesfavorável, chamada de interação gauche, é uma forma de impedimento


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desfavorável, chamada de interação gauche, é uma forma de impedimentoestérico, e é diferente do conceito de tensão torsional.

As duas conformações gauche que mostram essa interação são degeneradas.

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Agora vamos voltar nossa atenção para os 3 conformações eclipsadas.

Uma conformação eclipsada é superior em energia do que as outras duasporque os grupos metila estão se sobrepondo.

As experiências sugerem que esta conformação tem um custo total de energiade 19 kJ/mol. Uma vez que já foi atribuído 4 kJ/mol para cada interação H-H, érazoável atribuir 11 kJ/mol para a interação entre dois grupos metilas vizinhos.


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A conformação com os dois grupos metila se sobrepondo é o maiorconformação de energia.

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As outras duas conformações eclipsadas são degeneradas.

Em cada caso, existe um par de H e dois pares H/CH eclipsados. Temos todas


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Em cada caso, existe um par de H e dois pares H/CH3 eclipsados. Temos todasas informações necessárias para calcular a energia dessas conformações.Sabemos que eclipsando H de são 4 kJ/mol, e cada conjunto de H/CH3 eclipsadoé 6 kJ/mol. Portanto, calcula-se um custo total de energia de 16 kJ/mol.

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Análise Conformacional - Resumo

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O cicloexano pode adotar muitas conformações, como veremos em breve. Porenquanto, vamos explorar duas conformações:

conformação cadeira, e conformação barco.

Conformações do Cicloexano

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Em ambas as conformações, os ângulos de ligação são bem próximos de 109,5e, portanto, ambas as conformações possuem muito pouca tensão angular.

cadeira barco

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A diferença significativa entre elas pode ser visto ao se comparar a tensãotorsional.

cadeira barco


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A conformação cadeira não tem tensão torsional. Isto pode ser melhor vistocom uma projeção de Newman.

Observe que todos os H são alternados. Nenhum está eclipsado.24

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Na conformação de barco tem duas fontes de tensão torsional.

cadeira barco


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Muitos dos H estão eclipsados (Figura a), e os H de cada lado das interaçõessentem efeitos estéricos no anel chamados de interações mastro, comomostrado na Figura b.

H eclipsados interação mastro

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O barco pode aliviar um pouco essa tensão torsional “torcendo” sua estrutura,

barco interação mastro


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O barco pode aliviar um pouco essa tensão torsional “torcendo” sua estrutura,resultando em uma conformação chamada de barco torcido.

barco torcido

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Na verdade, o cicloexano pode adotar muitas conformações diferentes, mas amais importante é a conformação cadeira.

Na verdade, existem duas conformações cadeira diferentes que seinterconvertem rapidamente através de uma via que passa por muitasconformações diferentes, incluindo uma conformação meia-cadeira de altaenergia, bem como conformações de barco torcido e barco.


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Ao desenhar uma conformação cadeira, é importante desenhá-la com exatidão.

Certifique-se de evitar o desenho mal feitos de cadeiras, porque vai ser difícilposicionar os substituintes corretamente se o esqueleto não for exato.

Desenhando o esqueleto de uma conformação cadeira

Desenhando as Conformações Cadeira

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SubstituintesAxiais

Desenhando as Conformações Cadeira

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SubstituintesEquatoriais

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Considere-se um anel que contém apenas um substituinte. Duas possíveisconformações de cadeira podem ser feitas:

O substituinte pode estar numa posição axial ou numa posição equatorial.

Estas duas possibilidades representam duas conformações diferentes queestão em equilíbrio uma com o outro:

Cicloexano Monossubstituído

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axial equatorial

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O termo “anel virado" é utilizado para descrever a transformação de umaconformação cadeira em outra. Este processo NÃO é feito simplesmentemovendo a molécula como uma panqueca.

axial equatorial

Cicloexano Monossubstituído

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Em vez disso, um “anel virado” possui uma alteração conformacional que érealizada apenas por meio de uma rotação de todas as ligações C-C individuais.

Isto pode ser visto com uma projeção de Newman.

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Quando duas conformações cadeira estão em equilíbrio, a conformação demenor energia será favorecida.

Por exemplo, considere as duas conformações cadeira do metilcicloexano.

Estabilidade das Conformações Cadeiras

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À temperatura ambiente, 95% das moléculas estarão na conformação cadeiraque tem o grupo metila na posição equatorial.

Esta deve, portanto, ser a conformação de menor energia, mas por quê?

axial equatorial

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Quando o substituinte está na posição axial, existem interações estéricas comos outros de H axiais no mesmo lado do anel.

axial equatorial


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As nuvens eletrônicas do substituinte está tentando ocupar a mesma região doespaço ocupada pelos hidrogênios, causando impedimento estérico.

Estas interações são chamados interações 1,3-diaxiais, onde os números de"1,3" descrevem a distância entre o substituinte e cada um dos hidrogênios.

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Por esta razão, o equilíbrio entre as duas conformações cadeira geralmentefavorece a conformação com o substituinte equatorial. As concentrações deequilíbrio exatas das duas conformações cadeira irá depender do tamanho dosubstituinte.

Grupos maiores terão maior impedimento estérico resultantes de interações1,3-diaxiais, e o equilíbrio favorecerá mais fortemente do substituinte equatorial.

Por exemplo, o equilíbrio de terc-butilcicloexano favorece quase completamente


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Por exemplo, o equilíbrio de terc-butilcicloexano favorece quase completamentea conformação cadeira com um grupo terc-butila na posição equatorial:

axial equatorial

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Ao desenhar conformações cadeira de um composto que tem dois ou maissubstituintes, há uma cuidado adicional. Especificamente, devemos tambémconsiderar a orientação tridimensional, ou configuração, de cada substituinte.

Cicloexano Dissubstituído

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Observe que o átomo de cloro está em uma cunha, o que significa que ele estásaindo da página: é para cima. O grupo metila está em ligação pontilhada, o quesignifica que ele está abaixo do anel, ou para baixo. As duas conformaçõescadeira para este composto são os seguintes:

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Cicloexano 1,2-Dissubstituído

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Conformação da esquerda: dois grupos são axiais (menos favorável).

Conformação da direita: dois grupos são equatoriais (mais favorável).

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Um método convencional de se representar os estereoisômeros cis e trans emsistemas cíclicos, utiliza descrições como mostrada abaixo:


CH3CH3

HH

CH3CH3

HH

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Este tipo de representação não evidencia as conformações dos isômeros cis etrans-1,4-dimetilcicloexano, uma vez que, por serem derivados do cicloexano,existe em conformações cadeiras, este fato deve ser levado em consideraçãoquando avaliarmos as estabilidades relativas destes estereoisômeros.

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cis-1,4-dimetilcicloexano trans-1,4-dimetilcicloexano

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Seus respectivos calores de combustão indicam que o isômero trans é cerca de6 KJ/mol mais estável que o cis.


CH3CH3

HH

CH3CH3

HH


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Através da análise das estruturas planares não podemos explicar a diferença deestabilidade entre os isômeros, uma vez que os grupos metilas estão muitodistantes nas duas estruturas representadas.

Todavia, a análise conformacional das duas formas cadeiras de cada isômerorevela que uma das formas em cadeira do isômero trans coloca as duas metilasnas posições equatoriais, livres de qualquer interação repulsiva maior, fato quea torna mais estável.

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Todavia, a análise conformacional das duas formas cadeiras de cada isômerorevela que uma das formas em cadeira do isômero trans coloca as duas metilasnas posições equatoriais, livres de qualquer interação repulsiva maior, fato quea torna mais estável.


CH3CH3

HH

CH3CH3

HH


um grupo metila na axial um grupo metila na axial

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cis

trans

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inversão do anel

CH3

CH3

H

H

CH3

CH3

H

H

um grupo metila na axial e outro na equatorial

um grupo metila na axial e outro na equatorial

inversão do anel

CH3

H

CH3

H

CH3

H

CH3

H

ambos os grupos metilas na axial: conformação menos estável

ambos os grupos metilas na equatorial: conformação mais estável

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1) O trans-1,2-dimetilcicloexano é mais estável que o isômero cis. Já o isômerocis-1,3-dimetilcicloexano é mais estável que o trans. Desenhe as duasconformações cadeira pra cada composto e tente explicar estes resultados.

Exercício

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2) Represente a conformação mais estável para a estrutura do mentol.

Exercício

OHCH3

CH3

CH3

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CH3

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Em uma anel de trans-decalina, a conectividade dos dois anéis do cicloexanoimpede sua inversão.

Decalina

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Em contraste, a cis-decalina se inverte rapidamente à temperatura ambiente,com uma energia de ativação de aproximadamente 12 Kcal/mol.

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Fármacos - Cicloexanos

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O ciclopropano é o mais simples hidrocarboneto cíclico que foi usado como umanestésico, este não tinha aplicação comercial até Henderson e Lucas descobriras suas propriedades anestésicas em 1929.*

Conformações do Ciclopropano

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A geometria do ciclopropano conduz a uma molécula plana que apresenta seiseclipsamentos entre ligações C-H, por isso espera-se que a tensão torsionalalcance as 6 kcal mol-1.

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Deve-se considerar que o anel de três membros tem pelo menos um ângulo detorsão de 60o, menor do que o carbono tetraédrico (109,28 ), logo, a ligaçãoC-C-C do ciclopropano gera uma sobreposição dos orbitais, que é menor do quea formada num sistema acíclico como o etano.


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Comparando o ângulo de ligação do carbono normal com o ciclopropano,observa-se um desvio de 49,28 (109,28 - θângulo interno) com relação ao ângulonormal do carbono, Baeyer dividiu esta tensão entre as duas ligações do anelde ciclopropano e, assim, chamou o ângulo de 24,44 obtido de tensão angular.

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Tensão ângular no ciclopropano. Os ângulos de ligação são comprimidos até60 a partir do ângulo de 109,28 da ligação normal de átomos de carbono sp3.


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Esta tensão angular leva a sobreposição não-linear dos orbitais e "ligaçõesdobradas" conhecidas como ligação banana.

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Do mesmo modo fez para os outros cicloalcanos (Tabela). A tensão torsional nociclopropano não é tão maior quanto sua tensão angular, mas ajuda a explicar agrande tensão total no anel. O ciclopropano é uma molécula necessariamenteplana, todas as ligações C-C são eclipsados, e a dissubstituição é de


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plana, todas as ligações C-C são eclipsados, e a dissubstituição é depreferência trans.

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A tensão total no anel ciclobutano é quase tão grande quanto à do ciclopropano,mas é distribuída ao longo de quatro átomos de carbono.

Se o ciclobutano fosse perfeitamente plano e quadrado, teria ângulos de ligação90o.

A geometria plana requer eclipsamentos de todas as ligações, no ciclobutano adistorção da planaridade diminui a tensão torsional com relação aociclopropano.

Conformações do Ciclobutano

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ciclopropano.

A fim de minimizar a tensão torsional que seria gerada a partir do eclipsamentodas oito ligações C-H, esta molécula se dobra ligeiramente, à custa de umamaior tensão angular, na verdade, assume uma forma ligeiramente dobrada,com ângulos de ligação de 88 .

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Ciclopentano: existem duas conformações preferidas neste anel de cincomembros: a meia cadeira e a meia-cadeira, nas quais também são evitados,dentro do possível, os eclipsamentos entre ligações C-H, que seriamobservados se a molécula fosse plana.

Conformações do Ciclopentano

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Na conformação meia-cadeira o metileno situado fora do plano tem suasligações C-H alternadas com relação às ligações vizinhas.

Conformações do Ciclopentano

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Esta estrutura do ciclopentano é dinâmica: mediante giros sucessivos dasligações C-C, se formam cinco confôrmeros distintos, em que 4 carbonosresidem no plano, porém o quinto fica fora de tal plano. Este movimentosincronizado de cima para baixo ds 5 carbonos é denominado pseudorotação.

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Cicloeptano: Ainda que este anel de sete membros exista em um equilíbrioconformacional entre quatro formas simétricas, constata-se que a conformaçãode energia mínima é a de cadeira torcida.

Conformações de Outros Cicloalcanos

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Em cicloeptanos monossubstituídos, o substituinte ocupa diferentes posiçõesno equilíbrio, porém prfere a orientação pseudoequatorial.

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Ciclooctano: A conformação de mínima energia no anel de oito membros é acadeira-barco que, sem dúvida, incorpora dois segmentos de etano eclipsados.

Menos favoráveis são os confôrmeros de cadeira-cadeira ou de barco-barco.

Conformações de Outros Cicloalcanos

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Desenhe a conformação cadeira mais estável dos seguintes compostos:

Cicloexano Dissubstituído - Exercícios

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Desenhe a conformação cadeira mais estável dos seguintes compostos:

Cicloexano Dissubstituído - Exercícios

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Um medicamento vai se ligar a um receptor biológico se possuir um arranjoespecífico tridimensional de grupos funcionais, chamado um grupofarmacóforo. Por exemplo, o farmacóforo de morfina é mostrado em vermelho:

Medicamentos e suas Conformações

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A morfina é uma molécula muito rígida, uma vez que tem muito poucas ligaçõesque são submetidos a uma rotação livre. Como resultado, o farmacóforo ébloqueado no seu lugar.

Em contraste, as moléculas flexíveis são capazes de adotar uma variedade deconformações, e só algumas destas conformações podem se ligar ao receptor.Por exemplo, a metadona tem muitas ligações simples, cada uma das quaissofre uma rotação livre.56

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A metadona é utilizada para o tratamento de viciados em heroína, que sofrem desintomas de abstinência.

A metadona se liga ao mesmo receptor que a heroína, e acredita-se que aconformação ativa é aquela em que a posição dos grupos funcionaiscorresponde ao farmacóforo da heroína (e da morfina):

Medicamentos e suas Conformações

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Education

Análise Conformacional