Aula - biossintese de lipídios - Fabio

7/29/2019 Aula - biossintese de lipdios - Fabio

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Biossntese de Lipdios

Fabio Mesquita

Importncia dos Lipdios:

-principal fonte de reserva energtica;

-constituinte de membranas celulares;

-precursores de hormnios;

-mensageiros celulares.

Capacidade de sintetizar lipdios essencial aosorganismos.

Lipdios


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Sntese X Degradao de cidos Graxos

-ocorrem por vias diferentes;

-catalisadas por enzimas e cofatores diferentes degradao envolve a participao de NADH/NAD e

a sntese a participao de NADPH/NADP;

-ocorrem em compartimentos celulares diferentes;

Sntese de cidos Graxos1 etapa - Transporte do acetil-CoA da mitocndria

para o citosol sob a forma de citrato.


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2 etapa Ativao do acetil-CoA a malonil-CoA catalisada pela acetil-CoA carboxilase (ACC).

Acetil-CoA sofre ativao pela transferncia de umgrupo carboxila produzindo malonil-CoA

Reao irreversvel ponto de regulao da via

Acetil-CoA carboxilase (ACC) possui 3

subunidades polipeptdicas.


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Acetil-CoA Carboxilase aenzima chave na sntese de AG

A enzima de mamferos regulada por fosforilao Controle alostrico por

metablicos locais.

Mudanas conformacionaisassociadas regulaao:

Na conformao ativa, Acetil-CoA Carboxilase associa-separa formar um complexofilamentoso, multimrico;Na conformao inativa hdissociao rendendo osmonmeros da enzima.

Quinase ativada por AMPQuinase ativada por AMP

catalisa a fosforilao dacatalisa a fosforilao daAcetilAcetil--CoA Carboxilase,CoA Carboxilase,causandocausando inibioinibio..

A produoA produo reduzida dereduzida demalonilmalonil--CoACoA previne aprevine asntese de AG quando ossntese de AG quando osestoques celulares deestoques celulares deenergia esto depletados.energia esto depletados.(AMP alto e ATP baixo).(AMP alto e ATP baixo).


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[Citrato] alta quando h quantidade adequadaCitrato] alta quando h quantidade adequada

de acetilde acetil--CoA entrando no ciclo dr Krebs.CoA entrando no ciclo dr Krebs.Excesso de acetilExcesso de acetil--CoA ento convertido viaCoA ento convertido via

malonilmalonil--CoA em AG para estoqueCoA em AG para estoque

Glucose-6-phosphatase

glucose-6-P glucose

Gluconeogenesis Glycolysis

pyruvate

fatty acids

acetyl CoA ketone bodies

cholesterol

oxaloacetate citrate

Krebs Cycle

CitratoCitratoalostericamentealostericamenteativaativa AcetilAcetil--CoACoACarboxilase.Carboxilase.

Reao catalisada pela acetil-CoA carboxilase


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3 etapa Elongamento da cadeia de carbonos

Complexo da cido Graxo Sintase

A montagem realizada em

uma sequncia repetitiva dereaes com 4 passos.

1- Condensao

2-Reduo

3-Desidratao

4-Reduo


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Os grupamentos SH do complexo enzimtico socarregados com grupamentos malonil e acetil.

Grupo acetil do acetil-CoA transferido para o grupo Cys-SH da -cetoacil-ACP Sintase reao catalisada pela Acetil-CoA ACP transacetilase;

Grupo malonil do malonil-CoA transferido para o grupo SH da ACP -reao catalisada pela malonil-CoA ACP transferase.

1 reao Condensao dos grupos ativados acetil

e malonil formando o grupamento Acetoacetil-ACP reao catalisada pela -cetoacil-ACP Sintase.


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2 reao Reduo do grupo carbonila doAcetoacetil-ACP formando D--hidroxibutiril-ACP

catalisada pela -cetoacil-ACP redutase.

3 reao Desidratao remoo de gua do -

hidroxibutiril-ACP para formar uma dupla ligao noproduto trans-2 butenoil-ACP catalisada pela -

hidroxibutiril-ACP desidratase


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4 reao Reduo da dupla ligao formaodo butiril-ACP pela enoil-ACP redutase.

Incio do segundo ciclo de

elongamento.....

-o grupo butiril transferido da ACPpara o resduo Cys-SH da -cetoacil-

ACP sintase.

-o prximo ciclo se inicia quando outra

molcula de malonil-CoA ligado aogrupo SH livre da ACP ocorre acondensao com o grupo butiril.


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Sequncia de eventos durante asntese de cidos graxos

As 4 etapas so repetidas at formar o palmitato

(16C)

Equao Global da Sntese de Palmitato


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Regulao da Biossntese de cidos Graxos

-a sntese de cidosgraxos ocorre quando oorganismo se encontra

com excesso decombustvel;

-acetil-CoA carboxilase passo limitante.


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Palmitato o precursorde outros cidos graxos

cidos graxosessenciais

Sntese de Triacilgliceris

-forma de armazenamentodos cidos graxos para gerar

energia metablica;

-sintetizado a partir do cidofosfatdico.


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Regulao da Sntese de Triacilgliceris

Sntese de Eicosanides


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Sntese de Colesterol

-presente na estrutura das membranas plasmticas;

-precursor de hormnios esterides;

-precursos dos sais biliares.

Liberao do Produto

Quando o AG tem 16 carbonos, o domnioda Tioesterase catalisa a hidrolise dotioster que liga o AG fosfopantetena.

O AG de 16-C saturado palmitato oproduto final do complexo AG sintase.


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AG Sintase um dmero. Em cada monmero, a ordemdas enzimas a mostrada abaixo. Os 2 monmeros soantiparalelos. Cada passo de transferncia ocorre da

enzima de condensao de um lado para ACP do outro


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-Oxidation & Fatty Acid SynthesisCompared

Oxidation Pathway Fatty Acid Synthesis

pathwaylocation mitochondrial matrix cytosol

acyl carriers(thiols)

Coenzyme-Aphosphopantetheine

(ACP) & cysteine

e

acceptors/donor FAD & NAD+

NADPH

-OHintermediate L D

2-C product/donor acetyl-CoAmalonyl-CoA

(& acetyl-CoA)

A transcrio da AG Sintase reguladaNo fgado:

Insulina, estimula a expresso da AG Sintase.

Assim, o excesso de glicose estocado como gordura.

Fatores de transcrio medeiam o efeito estimulatrio dainsulina, incluindo USFs (upstream stimulatory factors) andSREBP-1.

SREBPs (sterol response element binding proteins) foram

primeiro identificadas pelo seu papel na regulao da sntesede colesterol.

AG Poliinsaturados diminuem a transcrio do gene da AGSintase no hepatcito por suprimir SREBPs / PPARg


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A transcrio da AG Sintase regulada

No Adipcito:

Expresso de SREBP-1 e AG Sintase inibida por leptina,um hormonio que tem papel na regulao da ingestoalimentar e metabolismo de gordura.

Leptina produzida por adipcitos em resposta aoexcesso de estoque de gordura.

Leptina regula peso corporal por diminuir ingestoalimentar, aumentando dispndio de energia e inibindo asntese de AG.

A Leptina um hormnio protico produzido pelos adipcitos (clulas que armazenam as gorduras) e que sinaliza o sistema nervoso central SNC (que

possui receptores de Leptina no sangue) e avisa o quanto se tem de gordura. No sistema nervoso central a leptina promove a reduo da ingesto de

alimentos e o aumento do gasto energtico. Em obesos h uma quantidade insuficiente de receptores de Leptina, ou seja, o obeso mais resistente ao da

Leptina e isso significa que a essa pessoa demora mais para sentir a saciedade e gera mais sensao de fome, ou seja, a pessoa come mais do que deveria

porque seu centro de saciedade no foi acionado como deveria.

O aumento de gordura corporal contribui para a inibio da ao da Leptina, por isso a regulao da fome vai depender muito da perda de gordura.

Elongao alm de 16-C ocorre namitocndria and reticulo endoplasmico (ER).


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Desaturases colocam duplas emposies especificas na cadeia.

Mamferos incapazes de produzir duplasem alguns locais,p.ex 12.

Assim, AG Poliinsaturados e alguns AGso essenciais como ac linolico (mega6) 18:2 cis 9,12.

C

O

OH

910

oleate 18:1 cis 9

Dessaturao envolve protenas do RE :

NADH-cyt b5 Redutase, flavoproteina comFAD como grupo prosttico.

Citochrome b5, protena separada oudomnio no final da dessaturase.

Dessaturase, com o stio ativo com 2tomos de ferro complexados em resduosde histidina.

C

O

OH

910

oleate 18:1 cis 9


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Dessaturase so oxidase de funo mista.1. Reduo de 4e- do O2 2 H2O para formar a dupla.

2. Os e- passam do NADH para a dessaturase via redutasecontendo FAD cytochrome b5, NADH FAD cytb5 desaturase

3. 2e so extrados de AG para formar a dupla.4. estearato + NADH + H+ + O2 oleato + NAD+ + 2H2O

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