CICLO CELULAR

Janine Azevedo dos Santos

Disciplina de Genetica Humana

Setembro de 2004

CICLO CELULAR

Consiste em uma série de eventos preparatórios para a divisão celular, bem como a divisão celular.

Processo pelo qual uma célula replica seu material genético, reparte-o igualmente e o transfere para suas células filhas.

É um conjunto de mecanismos responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento normais de um organismo.

CICLO CELULAR

É um processo contínuo dividido em 2 fases principais: INTERFASEMITOSE

A intérfase é sempre a fase mais demorada (90% a 95% do tempo total gasto por uma célula durante o seu ciclo).

A intérfase é uma fase de atividade biossintetica intensa, e pode ser subdividida em: G1, S e G2

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Fases:

G1: 12 horas

S: 7 a 8 horas

G2: 3 a 4 horas

M: 1 a 2 horas

Total: 24 horas

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Os sinais químicos que controlam o ciclo provem de fora e de dentro da célula.

Os sinais externos: os hormônios os fatores de crescimento

Os sinais internos são proteínas de 2 tipos: ciclinas cinases (CDKs)

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G1 Estímulo de crescimentoIntensa síntese de RNA e proteínas,

ocorrendo um marcante aumento do citoplasma da célula

Estágio mais variável em termos de tempoFormação de complexo que fosforila pRbProgressão do ciclo para fase S

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pRbFosforilada permite progressão do ciclo Desfosforilada restringe progressão do

cicloMutação no gene Rb: pRb perde o controle

do ciclo – associação com tumoresCKI p21 e p53 podem interferir na

fosforilação do pRb (controle negativo)

CICLO CELULAR

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S (Síntese)A entrada na fase S é dependente do

funcionamento de complexos ciclina/CdkCiclinaA se liga à Cdk2 pouco antes da

síntese do DNA fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação

A célula aumenta a quantidade de DNA polimerase e RNA, e duplica seu DNA.

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G2 (Gap 2)início da condensação da cromatinarepresenta um tempo adicional para o

crescimento celularformação do complexo cdc2/ciclina B – MPF

(Fator Promotor da Mitose), mas permanece inativo durante quase toda a fase, quando torna-se ativo:• Bloqueia uma segunda replicação do DNA• Célula é encaminhada à mitose (fase M)

CICLO CELULAR

CONTROLE DO CICLO CELULAR

O ciclo celular é regulado pela interação de proteínas

Proteínas altamente específicas, denominadas de fatores de crescimento regulam a proliferação celular através de uma rede complexa de cascatas bioquímicas que por sua vez regulam a transcrição de gens essenciais ao Controle do Ciclo Celular

CONTROLE DO CICLO CELULAR

Os fatores de crescimento liberados ligam-se a receptores de membrana das células alvo.

A formação do complexo receptor - ligante, dispara a produção de moléculas de sinalização intracelular.

Essas moléculas são responsáveis pela ativação de uma cascata de fosforilação intracelular, que induz a expressão de genes.

CONTROLE DO CICLO CELULAR

O produto da expressão destes genes são os componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo celular, que é composto principalmente por duas famílias de proteínas:CDKsCiclinas

CONTROLE DO CICLO CELULAR Proteínas endógenas funcionam como

pontos de controle que garantem a ocorrência adequada dos eventos relacionados ao ciclo

O ciclo é regulado para parar em pontos específicos em que são realizados reparo.

São reconhecidos dois pontos de Check Point:

Em G1 antes da célula entrar na fase S Em G2 antes da célula entrar em mitose.

CONTROLE DO CICLO CELULAR

Controladores negativos:CKIs (Inibidores de Cdk): são proteínas

que interagem com Cdks ou complexos ciclina-Cdk, bloqueando sua atividade de cinase.

Complexo ubiquitina de degredação de proteína: degrada ciclinas e outras proteínas para promover a progressão do ciclo celular.

CONTROLE DO CICLO CELULAR

Checkpoint G1-S Principal controlador: p53 (supressora de tumor)

Transcrição do gene da CKI p21 bloqueio do complexo que fosforila pRb pára a progressão do ciclo reparo do DNA ou morte celular programada

p53 - freqüentemente alvo para mutações em um grande número de patologias.

Perda de expressão - aumento da proliferação celular

CONTROLE DO CICLO CELULAR

Um outro controlador que atua ao término de G1 é a CKI p27, que vai bloquear a atividade de cinase do complexo ciclinaE/Cdk2, causando também uma parada no ciclo celular.

Todas essas estruturas proteicas são codificadas por genes específicos.

Qualquer alteração nesses genes (mutações) pode resultar em proteínas alteradas, causando problemas neste processo de estímulo à célula.

Uma das conseqüências possíveis é o desenvolvimento de algumas neoplasias humanas bem relacionadas a mutações em genes específicos.

  Categoria Protooncogene Tumores Associados

Fatores de Crescimento

PDGF-cadeia beta

sis astrocitoma

Receptores de fator de crescimento

Família EGF erbcarcinoma de célula escamosa; astrocitoma; adenocarcinoma de mama, ovário e estômago

Proteínas transdutoras de sinais

Ligadas ao GTP ras carcinoma de cólon, pulmão e pâncreas; melanoma; leucemia mielóide aguda e linfoblástica; carcinoma de tireóide; carcinoma do trato genitourinário

Proteínas reguladoras nucleares

Ativadores da transcrição

mycN-myc

linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmão, mama e colo uterino; neuroblastoma

Reguladores do ciclo celular

Ciclinas ciclinaD Câncer de mama, esôfago e fígado

  Cinase dependente de ciclina

CDK4 Glioblastoma; melanoma e sarcoma