Clínica de Nefrologia – HC – FMUSP Envolvimento Renal nas Vasculites ANCA-relacionadas Denise Segenreich R4 de Nefrologia do HCFMUSP

Clínica de Nefrologia – HC – FMUSP

Envolvimento Renal nas Envolvimento Renal nas Vasculites ANCA-relacionadasVasculites ANCA-relacionadas

Denise SegenreichDenise SegenreichR4 de Nefrologia do HCFMUSPR4 de Nefrologia do HCFMUSP


HistóricoHistórico A primeira descrição detalhada de uma vasculite A primeira descrição detalhada de uma vasculite

necrotizante se deu em 1866 por Kussmaul e necrotizante se deu em 1866 por Kussmaul e Maier com a denominação de periarterite nodosa. Maier com a denominação de periarterite nodosa. No início do século XX esse termo foi substituído No início do século XX esse termo foi substituído por poliarterite nodosa (PAN).por poliarterite nodosa (PAN).

A distinção entre a existência de 2 formas de PAN A distinção entre a existência de 2 formas de PAN (a extraglomerular e a glomerular) ocorreu na (a extraglomerular e a glomerular) ocorreu na década de 40, e até 1994 a forma glomerular era década de 40, e até 1994 a forma glomerular era conhecida como poliarterite nodosa microscópica. conhecida como poliarterite nodosa microscópica. Após o consenso de Chapel Hill, convencionu-se Após o consenso de Chapel Hill, convencionu-se denominar a PAN microscópica de poliangeíte denominar a PAN microscópica de poliangeíte microscópica, uma vez que muitos pacientes tem microscópica, uma vez que muitos pacientes tem a lesão restrita a arteríolas, vênulas e capilares a lesão restrita a arteríolas, vênulas e capilares sem arterite.sem arterite.


HistóricoHistórico

Em 1936, Wegener descreveu a variante Em 1936, Wegener descreveu a variante granulomatosa da PAN com acometimento granulomatosa da PAN com acometimento preferencial de trata respiratório preferencial de trata respiratório (Granulomatose de Wegener) e em 1951 Churg (Granulomatose de Wegener) e em 1951 Churg e Strauss descreveram a variante e Strauss descreveram a variante granulomatosa associada a componente granulomatosa associada a componente atópico e eosinofilia (Sd. de Churg-Strauss)atópico e eosinofilia (Sd. de Churg-Strauss)

A partir de 1982 foram descritos os primeiros A partir de 1982 foram descritos os primeiros casos de pacientes com vasculite sistêmica e casos de pacientes com vasculite sistêmica e glomerulonefrite necrotizante nos quais foram glomerulonefrite necrotizante nos quais foram detectados a presença de anticorpos ANCA. E detectados a presença de anticorpos ANCA. E somente após 1985 a importância desses somente após 1985 a importância desses marcadores foi estabelecida no diagnóstico da marcadores foi estabelecida no diagnóstico da Granulomatose de Wegener Granulomatose de Wegener



Classificação: de acordo com consenso Classificação: de acordo com consenso de Chapel Hillde Chapel Hill

Vasculites de pequenos vasos:Vasculites de pequenos vasos: Púrpura de Henoch-SchönleinPúrpura de Henoch-Schönlein Crioglobulinemia essencialCrioglobulinemia essencial Angeíte leucocitoclástica cutâneaAngeíte leucocitoclástica cutânea Associadas ao ANCAAssociadas ao ANCA

Granulomatose de WegenerGranulomatose de Wegener

Poliangeíte MicroscópicaPoliangeíte Microscópica

Síndrome de Churg-StraussSíndrome de Churg-Strauss


Anticorpo Anti-citoplasma de neutrófilo Anticorpo Anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA)(ANCA)

Reagem contra constituintes citoplasmáticos de neutrófilos Reagem contra constituintes citoplasmáticos de neutrófilos e monócitos e são importantes marcadores sorológicos e monócitos e são importantes marcadores sorológicos para o diagnóstico desse grupo de doenças.para o diagnóstico desse grupo de doenças.A imunofluorescência indireta utilizando neutrófilos fixados A imunofluorescência indireta utilizando neutrófilos fixados em etanol como substrato, revela 3 padrões distintos de IF: em etanol como substrato, revela 3 padrões distintos de IF: fluorescência granular citoplasmática difusa (c-ANCA), fluorescência granular citoplasmática difusa (c-ANCA), fluorescência perinuclear (p-ANCA) e uma fluorescência fluorescência perinuclear (p-ANCA) e uma fluorescência inespecífica (ANCA atípico)inespecífica (ANCA atípico)Aproximadamente 90% do padrão c-ANCA reage contra o Aproximadamente 90% do padrão c-ANCA reage contra o antígeno proteinase 3 (PR3)antígeno proteinase 3 (PR3)Em pacientes com vasculite de pequenos vasos, 90% do Em pacientes com vasculite de pequenos vasos, 90% do casos com padrão de p-ANCA na IF reage contra casos com padrão de p-ANCA na IF reage contra mieloperoxidase (MPO)mieloperoxidase (MPO) ANCA pode ser encontrado em diversas doenças como ANCA pode ser encontrado em diversas doenças como tromboangeíte obliterante, esclerose sistêmica, LES, tromboangeíte obliterante, esclerose sistêmica, LES, doenças inflamatórias intestinais, artrite reumatóide, HIV doenças inflamatórias intestinais, artrite reumatóide, HIV entre outras, nesse caso o padrão de IF é na maioria das entre outras, nesse caso o padrão de IF é na maioria das vezes p-ANCA, relacionados a outros antígenos como vezes p-ANCA, relacionados a outros antígenos como lactoferrina, elastase, lisosima e catepsina G.lactoferrina, elastase, lisosima e catepsina G.


Anticorpo Anti-citoplasma de neutrófilo Anticorpo Anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA)(ANCA)

Em cerca de 13% das glomerulonefrites mediadas por Em cerca de 13% das glomerulonefrites mediadas por imunocomplexos é possível a detecção do ANCA. Quando imunocomplexos é possível a detecção do ANCA. Quando estratificadas para presença de necrose e crescentes a estratificadas para presença de necrose e crescentes a positividade aumenta para 47% e 60% respectivamente positividade aumenta para 47% e 60% respectivamente sugerindo ser marcador de gravidade nessas doençassugerindo ser marcador de gravidade nessas doenças. .

As frequências relativas da positividade do ANCA na As frequências relativas da positividade do ANCA na Granulomatose de Wegener, poliangeíte microscópica e a Granulomatose de Wegener, poliangeíte microscópica e a forma de vasculite limitada ao rim são representadas na forma de vasculite limitada ao rim são representadas na tabela abaixotabela abaixo


Lesão característica: Lesão característica: gomerulonefrite gomerulonefrite necrotizante segmentar e focal necrotizante segmentar e focal pauci-imunepauci-imune, com graus variados de , com graus variados de proliferação extracapilar e formação de proliferação extracapilar e formação de crescentes. crescentes.

Achados histopatológicos:Achados histopatológicos:



Componentes celulares dos Componentes celulares dos crescentes:crescentes: Prevalência de monócitos-macrófagos Prevalência de monócitos-macrófagos

nas zonas de necrose e proliferação nas zonas de necrose e proliferação extracapilar.extracapilar.



Apesar da localização periglomerular do infiltrado Apesar da localização periglomerular do infiltrado intersticial ser típica, infiltração difusa é intersticial ser típica, infiltração difusa é encontrada com frequência.encontrada com frequência.

O infiltrado leucocitário é composto por O infiltrado leucocitário é composto por quantidades semelhantes de monócitos-quantidades semelhantes de monócitos-macrófagos e linfócitos Tmacrófagos e linfócitos T

Quando o infiltrado é maciço ocorre tubulite com Quando o infiltrado é maciço ocorre tubulite com ruptura da m. basal tubular e infiltração peri e ruptura da m. basal tubular e infiltração peri e endotubularendotubular


PatogênesePatogênese

ANCA ativa neutrófilos/monócitos que ANCA ativa neutrófilos/monócitos que expressam os antígenos do ANCA em sua expressam os antígenos do ANCA em sua superfície. Essas células passam a ter superfície. Essas células passam a ter capacidade de se aderirem a células capacidade de se aderirem a células endoteliais liberando enzimas proteolíticas e endoteliais liberando enzimas proteolíticas e secretando citocinas inflamatóriassecretando citocinas inflamatórias

Neutrófilos ativados pelo ANCA tem seu Neutrófilos ativados pelo ANCA tem seu mecanismo de apoptose desregulado mecanismo de apoptose desregulado progredindo para necrose secundária. progredindo para necrose secundária. Microscopia eletrônica demonstra presença Microscopia eletrônica demonstra presença de leucócitos necróticos dentro dos de leucócitos necróticos dentro dos capilarescapilares


PatogênesePatogêneseAs células endoteliais aumentam expressão As células endoteliais aumentam expressão de moléculas de adesão que promovem de moléculas de adesão que promovem interação com células inflamatórias interação com células inflamatórias circulantes inclusive de receptores de MPO circulantes inclusive de receptores de MPO e PR3 levando a citotoxicidade dessas e PR3 levando a citotoxicidade dessas células.células.A ativação de células endoteliais e A ativação de células endoteliais e neutrófilos é importante para o neutrófilos é importante para o desenvolvimento inicial das lesões, e a desenvolvimento inicial das lesões, e a progressão das mesmas é acompanhada do progressão das mesmas é acompanhada do recrutamento e ativação de linfócitos T e recrutamento e ativação de linfócitos T e monócitos. Linfócitos T podem permanecer monócitos. Linfócitos T podem permanecer ativados mesmo após a remissão clínica da ativados mesmo após a remissão clínica da doença o que pode explicar em parte a doença o que pode explicar em parte a natureza de recidiva/remissão da doença natureza de recidiva/remissão da doença


EpidemiologiaEpidemiologia

Idade acima de 55 anos com pico de Idade acima de 55 anos com pico de incidência entre 65 a 74 anos.incidência entre 65 a 74 anos.

Igual incidência entre homens e Igual incidência entre homens e mulheresmulheres

Mais freqüentes em caucasianosMais freqüentes em caucasianos


Manifestações ClínicasManifestações ClínicasSintomas constitucionais como: febre, Sintomas constitucionais como: febre, emagrecimento, anorexia, sudorese noturna, emagrecimento, anorexia, sudorese noturna, mialgia e etc.mialgia e etc.Síndrome pulmão-rim: cerca de 50% tem Síndrome pulmão-rim: cerca de 50% tem comprometimento pulmonar com 10% comprometimento pulmonar com 10% apresentando hemorragia pulmonar maciçaapresentando hemorragia pulmonar maciçaAcometimento de outros orgãos: púrpura Acometimento de outros orgãos: púrpura palpável/urticária; neuropatia (mononeurite palpável/urticária; neuropatia (mononeurite multiplex mais comumente); dor multiplex mais comumente); dor abdominal/diarréia; artrite/artralgia etcabdominal/diarréia; artrite/artralgia etcManifestações relacionadas ao rim: Manifestações relacionadas ao rim:

hematúria glomerularhematúria glomerular proteinúria não nefrótica média de 2 a 3g/dproteinúria não nefrótica média de 2 a 3g/d IRA oligúrica (glomerulonefrite rapidamente IRA oligúrica (glomerulonefrite rapidamente

progressiva)progressiva)


Manifestações ClínicasManifestações Clínicas


DiagnósticoDiagnóstico

Quadro clínicoQuadro clínico

Biópsia renal: glomerulonefrite Biópsia renal: glomerulonefrite necrotizante, com ou sem necrotizante, com ou sem crescentes, IF negativa (pauci-crescentes, IF negativa (pauci-imune)imune)

ANCA positivo em 80% dos casosANCA positivo em 80% dos casos

Complemento normalComplemento normal


Tratamento e prognósticoTratamento e prognóstico

O prognóstico das vasculites Anca O prognóstico das vasculites Anca relacionadas não tratadas é relacionadas não tratadas é reservado, com uma mortalidade de reservado, com uma mortalidade de até 90% em 2 anos, usualmente até 90% em 2 anos, usualmente secundário à insuficiência secundário à insuficiência respiratória.respiratória.A introdução de ciclofosfamida e A introdução de ciclofosfamida e corticóide em altas doses na década corticóide em altas doses na década de 70 reduziram drasticamente a de 70 reduziram drasticamente a mortalidade dessa doença mortalidade dessa doença



Terapia de indução:Terapia de indução: Ciclofosfamida Ciclofosfamida

1,5 a 2mg/kg/d por 3 a 6 meses1,5 a 2mg/kg/d por 3 a 6 meses0,5 a 1g/m0,5 a 1g/m2 2 por 3 a 6 mesespor 3 a 6 meses

Prednisona 1mg/kg por 4 a 8 semanas até Prednisona 1mg/kg por 4 a 8 semanas até remissão, e após reduzindo gradativamente a remissão, e após reduzindo gradativamente a dose nos meses subsequentes.dose nos meses subsequentes.

Pulsoterapia com metilprednisolona 7 a Pulsoterapia com metilprednisolona 7 a 15mg/kg/d máx 1g/d por 3 dias no início do 15mg/kg/d máx 1g/d por 3 dias no início do tratamento. Não há consenso na literatura sobre tratamento. Não há consenso na literatura sobre a indicação do pulso para todos os pacientes ou a indicação do pulso para todos os pacientes ou apenas para as formas de glomerulonefrites apenas para as formas de glomerulonefrites crescênticas ou envolvimento pulmonar mais crescênticas ou envolvimento pulmonar mais grave, no entanto maioria dos autores são grave, no entanto maioria dos autores são favoráveis favoráveis



Terapia de indução:Terapia de indução: Metotrexate: Pode ser utilizado para pacientes com Metotrexate: Pode ser utilizado para pacientes com

nódulos ou infiltrados pulmonares sem nódulos ou infiltrados pulmonares sem comprometimento pulmonar grave. Embora possa ser comprometimento pulmonar grave. Embora possa ser utilizado para tratamento de glomerulonefrite com utilizado para tratamento de glomerulonefrite com função renal preservada no lugar da ciclofosfamida, não função renal preservada no lugar da ciclofosfamida, não é recomendado devido às altas taxas de recidiva é recomendado devido às altas taxas de recidiva

Plasmaférese: Ainda não está definido se a plasmaférese Plasmaférese: Ainda não está definido se a plasmaférese acrescenta benefício adicional ao uso de pulsos de acrescenta benefício adicional ao uso de pulsos de solumedrol. As recomendações atuais são para grupos solumedrol. As recomendações atuais são para grupos selecionados de alto risco:selecionados de alto risco:

Manifestação pulmonar com hemorragia maciça na Manifestação pulmonar com hemorragia maciça na apresentaçãoapresentaçãoPacientes dependentes de diálisePacientes dependentes de diálise



Terapia de manutenção: Após atingir Terapia de manutenção: Após atingir remissão o corticóide deve ser remissão o corticóide deve ser reduzido progressivamente e a reduzido progressivamente e a ciclofosfamida substituida pela ciclofosfamida substituida pela azatioprina, ou micofenolato mofetil azatioprina, ou micofenolato mofetil (MMF) .(MMF) .




Esquema utilizado pelo grupo de Esquema utilizado pelo grupo de nefrologia clínica do HC-FMUSP:nefrologia clínica do HC-FMUSP: Pulso de MP 500 a 1000mg por 3 d seguido de Pulso de MP 500 a 1000mg por 3 d seguido de

prednisona 60mg/d durante 8 semanas e após prednisona 60mg/d durante 8 semanas e após redução progressiva da doseredução progressiva da dose

++ Ciclofosfamida 0,5 – 0,75g/mCiclofosfamida 0,5 – 0,75g/m2 2 IV mensal por 6 IV mensal por 6

meses (alternativamente 2mg/Kg/d VO por 8 a meses (alternativamente 2mg/Kg/d VO por 8 a 12 semanas)12 semanas)

A manutenção é feita habitualmente com A manutenção é feita habitualmente com azatioprina 2mg/kg por 24 a 36 meses azatioprina 2mg/kg por 24 a 36 meses ( opções: CF VO ou IV ou MMF)( opções: CF VO ou IV ou MMF)



Principais determinantes de pior Principais determinantes de pior sobrevida renal:sobrevida renal: Disfunção renal grave na apresentação Disfunção renal grave na apresentação

(necessidade de diálise)(necessidade de diálise) Ausência de resposta à terapia Ausência de resposta à terapia

imunossupressoraimunossupressora Intensidade de fibrose intersticial e/ou Intensidade de fibrose intersticial e/ou

glomeruloesclerose na biópsia inicial.glomeruloesclerose na biópsia inicial.


Referências bibliográficasReferências bibliográficasMorgan D. M, Horper, ANCA-Associated Glomerulonephritis, J Am Soc Nephrol 17: 1224–1234, 2006.

Kamesh L, Harper L, ANCA-Positive Vasculitis, J Am Soc Nephrol 13: 1953–1960Nephrol Dial Transplant (1999) 14: 1366-1375.

Kobold A. C., Van der Gold Y.M, Pathophisiology of Anca-related glomerulonephritis, Nephrol Dial Transplant (1999) 14: 1366-1375

Glomerulopatias: Patogenia, Clínica e Tratamento. Barros RT, Alves MAR, Kirztajn GM, Sens YAS, Dantas M, 2ª edição, São Paulo, Sarvier, 2006.

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