Imunologia dos Tumores - FACIMED · PDF file23/08/2011 2 Imunologiados tumores Tipos de Cânceres baseado no Tecido afetado Carcinoma - Câncer do Endoou ectoderma. Ex Pele ou camada

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Imunologia dos tumores

ObjetivosIntrodução

Ags expressados pelas células cancerosas

Natureza da resposta Imune

Como o câncer escapa do sistema Imune

Imunoterapia


Introdução ao Câncer

Crescimento descontrolado produz um tumor ou neoplasma

Um tumor que cresce indefinidamente e se espalha (Metástase)

é chamado de Maligno- também chamado de Câncer.

Um tumor que não é capaz de crescer indefinidamente – Benigno

Maligno mata hospedeiro

Benigno – não mata hospedeiro


Crescimento Celular

Controle de

Crescimento

Promoção do

crescimento

Proto- oncogenes

Restrição do

crescimento Genes

supressores de tumor


Bases Moleculares do Câncer

MutaçõesRadiação

Agentes Químicos ( Carcinógenos)

Vírus

Crescimento celular

Descontrolado

Proto-oncogenesGenes supressores de tumor


Tipos de Cânceres baseado no agente etiológico

Tumores induzidos Quimicamente

Cada tumor induzido por um carcinógeno ( ex. benzoapireno)

Injetado em diferentes locais expressam um antígeno próprio.

Daí a dificuldade de se desenvolver vacina.

Tumores induzidos por vírus

Tumores induzidos pelo mesmo vírus expressam mesmo antígeno tumoral

Induz forte resposta imune

Ex. Vacina Gardasil – Câncer cervical induzido pelo vírus do Papiloma Humano

(HPV)


Tipos de Cânceres baseado no agente etiológico

Tumores induzidos por UV

Radiação UV – Melanomas

Altamente tumorigenico

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Tipos de Cânceres baseado no Tecido afetado

Carcinoma - Câncer do Endo ou ectoderma. Ex Pele ou camada epitelial de

órgãos.

Sarcomas – Câncer do mesoderma ex. Osso

Leucemias e linfomas – Cânceres de células hematopoiéticas.


Evidencias do Papel do sistema imune na rejeição de tumores

Regressão espontânea

Infiltração de tumores por linfócitos e macrófagos

Regressão de metástases após remoção do tumor primário

Regressão por quimioterapia

Proliferação linfocitária nos linfonodos de drenagem

Elevação da incidência de câncer na imunossupressão e

imunodeficiência (AIDS, Neonatos, idosos, pacientes

transplantados)


Antígenos expressos em células tumorais

TSTA: Especifico de um tumor -----Papel importante na rejeição de tumores

TATA: Esta em células normais e tumorais

Ag de desenvolvimento associado a tumor (T A D A)

Ag viral associado a tumor (T A V A)

Antígenos do Complexo

Principal de

Histocompatibilidade

T S T A Ag de transplante

especifico de tumor

T A T A Ag de transplante associado

a tumor


Antígenos de desenvolvimento associados a tumores

Encontrados em células cancerosas e em células fetais

Não montam imunidade antitumoral

Usado no diagnostico.

Alfa- fetoproteína (AFP) Cânceres de fígado

Ag carcionembriônico (CEA) Câncer colorretal.


Outros antígenos associados a tumores

Antígenos de diferenciação: Células B produzem Ig de superfície.

Tumores de Células B tem Ig de superfície.

Melanomas e melanócitos expressam MART – 1

Superexpressao de Ag em tumores comparado com células normais

ex. no câncer de mama, HER2- neu

Ags expressados nas células germinativas masculinas e melanoma

ex. MAGE- 1


Crescimento tumoral Endocruzamento:Cruzamentos

repetidos entre irmãos

Singeneico

( Aceito)

Intercruzamento:População Normal

Alogeneico

(Rejeitado)

Inter-especiesXenogeneico

(rejeitado)

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Como um tumor escapa da supervisão do

sistema imune

Geração de células Regulatórias (Células T CD 4+ CD25+

FoxP3+) ou células supressoras mielóides (Gr-1+ Cd11b+)

Secretam moleculas imunossupressoras Ex Fator de

Transformaçao do crescimento beta (TGF-β), Interleucina-

10 (IL-10), etc

IL – 10, etc

CTL

MDSC

Tumor

T regs


Erro ao processar e apresentar Ag Tumoral.

Ag Tumoral Tumor

Tumor

Macrófago

MHC Classe II

Célula T Auxiliar (Th)

Linfócito T

Citotóxico (CTL)

Y Y


Tumores defeituosos na expressão de moléculas

co-estimulatórias envolvidas na ativação de

células T

Tumor

CTL

B7

CD28

MHC Classe 1

Ag Tumoral

Tumores escapam da ação de CTL ao não expressarem B7 que

proporciona o 2º sinal envolvido na ativação da célula T


Regulação negativa da expressão do MHC em

células tumorais (Resistentes a CTL mas

sensíveis a NK)

Célula

TumoralCélula NK


Mecanismos escapatórias do Tumor

Tumor Tumor

FasLFas

Tumor Tumor

FasFasL

Quando células tumorais expressam o ligante FasL elas matam

células T Faz+, escapando assim da destruição imune.


Abordagens tradicionais para o tratamento do

câncerCirurgia Radiação Quimioterapia

Tumores Localizados Tumores Metastáticos afetam celulas proliferativas

( Medula Ossea, etc)

Tumores resistentes a Radiaçao- Drogas

Nova alternativa : Imunoterapia

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Imunoterapia

Imunização ativa: O hospedeiro tem resposta imune ativa.

Específica

Vacina com antígenos virais:

ex : Vírus da hepatite B

Vírus do Papiloma Humano (HPV)- Gardasil


Não especifica:

BCG ( Bacillus Calmette – Guerin)

Micobactéria- Melanoma, carcinoma de bexiga

Mφ

Normal

Mφ

Ativado

Lise do

Tumor

Tumor


Imunoterapia

Imunização Passiva: Acs ou células imunes pré formadas são

administradas.

Específica : Terapia por Ac

Acs contra receptor de fator de crescimento ex . IL- 2R em leucemia de

células T de adultos induzidos pelo HTLV-1

IL- 2R

IL- 2

Anti- IL- 2R

Acs Específicos para produto de Oncogene Ex. Acs contra HER2⁄neu (Herceptina também

chamada trastuzumab)


Imunoterapia Adotiva

1. Células assassinas ativadas por linfocina

(LAK): Linfócitos do sangue periférico (PBL) + Dose

elevada de IL-2

NK⁄ T LAK

2. Linfócitos Infiltrantes de Tumores (TIL):

Dentro e em volta de Tumores sólidos Células NK

e CTL ativadas


1. Uso de Células LAK = IL-2 para tratar Câncer

IL- 2

Melanoma

Isola linfócitos do

sangue

Linfócitos

+ IL- 2 Durante 3 diasCélulas LAK


1. Uso de Linfócitos Infiltrantes de tumor + IL-

2 para tratar Câncer

IL- 2

Melanoma

Remoção cirúrgica do

nódulo canceroso

Célula T

+ IL-

Células LAK

Tumor

Tratamento bem sucedido de Melanoma e

Carcinoma celular renal

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Antes Depois


Células dendríticas

Altamente potentes células de processamento e

apresentação de antígenos

Iniciam uma Resposta Imune

Dar um pulso com Ags tumorais ou transferência de genes

CL II CL I


Medula òssea Autóloga ( Tratada in vitro com Ac + C’)

transplante após Irradiaçao⁄Quimioterapia .

Transplante alogeneico de medula óssea (Combinado Ag de

HLA)- Reação enxerto versus hospedeiro


Terapia por Citocinas

Injeta citocinas.

1. Interleucina -2 (Il-2) alta dose- sozinha ou com Células

Melanoma e carcinoma renal

Ativa NK e CTL

Toxicidez- febre, edema, choque

2. Fator de necrose de tumor (TNF-α ) - CARCINOMA



Injeta citocinas.

1. Interleucina -2 (Il-2) alta dose- sozinha ou com Células

Melanoma e carcinoma renal

Ativa NK e CTL

Toxicidez- febre, edema, choque

2. Fator de necrose de tumor (TNF-α ) - CARCINOMA



3. Interferon (IFN)- α:

Estimula a atividade de Nk

Leucemia pilosa de celulas B, carcinoma celular renal,

melanoma, sarcoma de Kaposi, Cânceres

Hematopoiéticos.

4. IFN-γ: Aumenta expressão de MHc classe II.

Carcinoma de Ovário

5. Fatores de Crescimento Hematopoiéticos:

Recupera neutropenia

Fator de estimulação de colônias de Granulócitos-

macrófagos ( GM- CSF)

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Terapia Gênica

Introduz genes de citocina IL- 2, IL-4, IL-12, IFN- γ

ou Granulocitos e Macrofagos em Células

tumorais.

IL_2

GM- CSF M φ

Células T

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