Medicina Baseada em Evidências aplicada à Nefrologia Dr Fernando Lucas Núcleo de Nefrologia de Minas Gerais Hospital das Clínicas - UFMG

Medicina Baseada Medicina Baseada em Evidências em Evidências

aplicada à aplicada à NefrologiaNefrologiaDr Fernando LucasDr Fernando Lucas

Núcleo de Nefrologia de Núcleo de Nefrologia de Minas GeraisMinas Gerais

Hospital das Clínicas - UFMGHospital das Clínicas - UFMG

Medicina Baseada em Medicina Baseada em EvidênciasEvidências

A medicina sempre foi , e continuará A medicina sempre foi , e continuará sendo, baseada em evidências.sendo, baseada em evidências.

O termo MBE traduz um modelo O termo MBE traduz um modelo assistencial e pedagógico centrado em assistencial e pedagógico centrado em EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS.EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS.

A boa EVIDÊNCIA CIENTÍFICA é aquela A boa EVIDÊNCIA CIENTÍFICA é aquela que reflete a VERDADE, ou mais se que reflete a VERDADE, ou mais se aproxima dela.aproxima dela.

Evidência Científica em Evidência Científica em MedicinaMedicina

Princípios da busca pela melhor evidência:Princípios da busca pela melhor evidência:

1- Escolher e aplicar o que é útil.1- Escolher e aplicar o que é útil.

2- Refutar o que é prejudicial ou fútil2- Refutar o que é prejudicial ou fútil

3- Reduzir ao máximo a chance de erro, seja 3- Reduzir ao máximo a chance de erro, seja sistemática( devida ao acaso) ou não-sistemática( devida ao acaso) ou não-sistemática, ao escolher ou refutar a sistemática, ao escolher ou refutar a evidência encontrada.evidência encontrada.

Pilares da MBEPilares da MBE

Bioestatística

EpidemiologiaClínica

InformáticaMédica

Enfoques da MBEEnfoques da MBE

TerapiaTerapia

DiagnósticoDiagnóstico

PrognósticoPrognóstico

Custo-efetividade- eficáciaCusto-efetividade- eficácia

MBE aplicada a questões MBE aplicada a questões relativas a tratamentorelativas a tratamento

Questão clínica:Questão clínica:

O uso de estatina reduz a incidência O uso de estatina reduz a incidência de eventos cardiovasculares em de eventos cardiovasculares em pacientes em hemodiálise?pacientes em hemodiálise?

Origens da hipótese de Origens da hipótese de benefício de uma benefício de uma

intervenção( ex: estatina)intervenção( ex: estatina)1- Seu uso tem sentido fisiopatológico1- Seu uso tem sentido fisiopatológico

LDL-c está envolvido na fisiopatologia da aterogênese LDL-c está envolvido na fisiopatologia da aterogênese

↓ ↓ LDL-c com estatina reduz o risco de doença cardiovascular LDL-c com estatina reduz o risco de doença cardiovascular ateroscleróticaaterosclerótica

Inflamação está envolvido na fisiopatologia da aterogênese Inflamação está envolvido na fisiopatologia da aterogênese

Usar drogas com efeitos pleiotrópicos e antiinflamatóriosUsar drogas com efeitos pleiotrópicos e antiinflamatórios (como (como estatinas)reduz o risco de doença cardiovascular ateroscleróticaestatinas)reduz o risco de doença cardiovascular aterosclerótica

Origens da hipótese de Origens da hipótese de benefício de uma benefício de uma

intervenção( ex: estatina)intervenção( ex: estatina)2- Dados experimentais2- Dados experimentaisEstudo farmacológicos em modelos Estudo farmacológicos em modelos

experimentais apontam para efeitos experimentais apontam para efeitos pleiotrópicos das estatinas que são pleiotrópicos das estatinas que são indepentes da redução do LDL-cindepentes da redução do LDL-c

3- Dados epidemiológicos3- Dados epidemiológicosLDL-c é forte preditor de eventos LDL-c é forte preditor de eventos

cardiovasculares adversos em estudos cardiovasculares adversos em estudos observacionais por inferência, reduzir observacionais por inferência, reduzir LDL-c , reduz eventos LDL-c , reduz eventos

Decisões possíveis de um Decisões possíveis de um nefrologistanefrologista

1- Usar estatina sem necessidade de 1- Usar estatina sem necessidade de avaliação de eficácia por estudo avaliação de eficácia por estudo clínico experimental clínico experimental

2- Esperar o resultado de estudo 2- Esperar o resultado de estudo clínico experimentalclínico experimental


Usar estatina sem necessidade de Usar estatina sem necessidade de estudo clínicoestudo clínico

experimentalexperimental1- Pode não funcionar

2- Pode ser prejudicialDrogas antiarrítimicas no pós - IAM

3- Se funcionar, é importante saber:

-Qual a magnitude de efeito?

- Para que tipo de paciente funciona?

- Quantos paciente são necessários tratarpara obtenção do benefício?

Estudo observacional x Estudo observacional x Estudo experimentalEstudo experimental

Grande estudo observacional que mostra redução de mortalidade com o uso de estatina


Ao contrário do estudo observacional anterior,esse estudo clínico experimental não mostrou benefício com a utilização de estatina

Desenho ideal de um Desenho ideal de um estudo para estudo para

estudar uma intervençãoestudar uma intervenção É aquele no qual os Grupo Intervenção e É aquele no qual os Grupo Intervenção e

Controle são idênticosControle são idênticos

Amostra

Grupo eControle

Grupo Intervenção

Taxa de eventos

Taxa de eventos


Estudo experimentalEstudo experimental

Pacientes que não usam estatina

Grupo econtrole(placebo)

Grupo eExperimental

(estatina)TEE

TEC


Estudo observacional prospectivo:Estudo observacional prospectivo:

Pacientes queusavam estatina

Pacientes quenão usavam

estatina

Inícioestudo

Taxa deeventos

Taxa de eventos


Esperar o resultado de estudo clínico Esperar o resultado de estudo clínico experimentalexperimental

Que tipo de estudo clínico experimental ?

Desenho ideal de um Desenho ideal de um estudo para estudo para

estudar uma intervençãoestudar uma intervenção É aquele no qual os Grupo Intervenção e É aquele no qual os Grupo Intervenção e

Controle são idênticosControle são idênticos

Amostra

Grupo eControle

Grupo Intervenção

Taxa de eventos

Taxa de eventos

Estudo clínico Estudo clínico randomizadorandomizado

Pacientes que não usam estatina

Grupo econtrole(placebo)

Grupo eExperimental

(estatina)TEE

TEC

Randomização

Randomização

Importância da randomização Importância da randomização

O estudo experimental ideal é O estudo experimental ideal é aquele no qual os grupos controle e aquele no qual os grupos controle e grupo intervenção são grupo intervenção são absolutamente iguais, a única absolutamente iguais, a única diferença é a intervenção testada diferença é a intervenção testada

A randomização, aproxima o ECR do estudo ideal

Ensaio clínico randomizado : melhor estudo clínico Ensaio clínico randomizado : melhor estudo clínico

para avaliar tratamentopara avaliar tratamento

ECR e o problema dos ECR e o problema dos estudos amostraisestudos amostrais

Amostra 1(n=25000)

Amostra 3(n= 10000)

População em HDno Brasil(n=75000)

Amostra 1(n=25000) Amostra 2

(n= 1000)

Amostra 3(n= 10000)

Amostra 2(n= 1000)

Estatina foibenéfica

Estatina foimaléfica

Estatina igual placebo

A lógica da inferência A lógica da inferência amostralamostral

Amostra População fonteinferência

Nesse processo de inferência, sempre há chance de erro de erro devido ao acaso:

1- Na população fonte estatina não funciona, mas na amostra estuda ela se mostrou superior a placebo : erro tipo I

2- Na população fonte estatina funciona, mas na amostra estudada ela se mostrou igual a placebo: erro tipo II

Exemplo : erro tipo 1Exemplo : erro tipo 1

Tranplantation 61;1469-1474,1996

The effect of pravastatin on acute rejection after

kidney transplantation

n=48

Placebon= 24

Estatinan=24

Rejeição58%

Rejeição25%

Redução de risco de Rejeiçãoaguda de 57% P=0,04

Exemplo : erro tipo 1Exemplo : erro tipo 1

Kidney Int 60;1990-1997, 2001

n = 364n = 364

PlaceboPlacebo

RandomizaçãoRandomização

EstatinaEstatina

RA = 47,3RA = 47,3RA = 47,8RA = 47,8 Sem diferença Sem diferença

A lógica da inferência A lógica da inferência amostralamostral

1- Erro tipo 1 : 1- Erro tipo 1 : αα( 0,05)( 0,05)

2- Erro tipo 2: 2- Erro tipo 2: ββ( 0,20)( 0,20)

3- Poder estatístico: probabilidade de 3- Poder estatístico: probabilidade de estudo demonstrar uma diferença estudo demonstrar uma diferença que, de fato, exista( 1 – que, de fato, exista( 1 – ββ= 0,80)= 0,80)

Importância do poder Importância do poder estatísticoestatístico

Estudo hipotético no qual o pesquisador definiu:Estudo hipotético no qual o pesquisador definiu:

- - αα= 0,05= 0,05

- previsão da taxa de eventos no grupo controle= - previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40%40%

- poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade - poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar uma redução na taxa de eventos de de detectar uma redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina

Importância do poder Importância do poder estatísticoestatístico

- α= 0,05 - previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40%

- poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar umapoder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar uma redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 %redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina no grupo estatina

- Reduções na taxa de evento menores que a determinada pelo estudo vão além do seu poder estatístico

- Se a taxa de evento no grupo placebo for menor que 40%, o poder estatístico será comprometido

-O importante para a validação estatística não é apenas o tamanho da amostra, mas o número de eventos obtidos nos grupos controle e tratamento.

Estudo AuroraEstudo Aurora

ResultadosResultados

Cálculo do poder estatítico do estudo:

-Taxa eventos placebo= 11%

- Redução de risco estimada pelo pesquisador= 25%

Resultado encontrado no estudo

-Taxa de evento no grupo placebo= 9,5%

- Redução de risco encontrada= até 16%

Como expressar os Como expressar os resultados obtidos na resultados obtidos na

amostra do estudoamostra do estudo1- Redução absoluta de risco:1- Redução absoluta de risco:TEC – TEE= 40% - 10%= 30%TEC – TEE= 40% - 10%= 30%

2- Número necessário para 2- Número necessário para tratamento(NNT)tratamento(NNT)

1/RAR= 1/0,3= 3,31/RAR= 1/0,3= 3,3

Será preciso tratar cerca de 3 pacientes Será preciso tratar cerca de 3 pacientes com estatina para previnir 1 evento com estatina para previnir 1 evento cardiovascularcardiovascular


amostra do estudoamostra do estudo3- Risco Relativo3- Risco Relativo

TEE 10%TEE 10%

------- = ------- = 0,25------- = ------- = 0,25

TEC 40%TEC 40%

Risco Relativo = 1 : não há diferença < 1 : tratamento experimental é melhor> 1 : tratamento experimental é pior


amostra do estudoamostra do estudo4- Redução de Risco Relativo4- Redução de Risco Relativo

TEC- TEE 40% - 10%TEC- TEE 40% - 10%

-------------- = -------------- = 75%-------------- = -------------- = 75%

TEC 40%TEC 40%

Trata-se um forma mais “contundente”de expressar o mesmo efeito

A lógica da inferência A lógica da inferência amostral: importância do amostral: importância do

intervalo de confiançaintervalo de confiança- O resultado obtido em um estudo diz O resultado obtido em um estudo diz

respeito a amostra de uma população respeito a amostra de uma população fonte, sobre a qual queremos saber a fonte, sobre a qual queremos saber a verdade:verdade:

Ex: estudo mostrou redução absoluta de morte Ex: estudo mostrou redução absoluta de morte cardiovascular de 30% com uso de estatina. cardiovascular de 30% com uso de estatina.

Mas o que de fato ocorre quando usarmos Mas o que de fato ocorre quando usarmos estatina em toda população fonte?estatina em toda população fonte?

A lógica da inferência A lógica da inferência amostral: importância do amostral: importância do

intervalo de confiançaintervalo de confiança

Amostra População fonteinferência

O resultado obtido na amostra foi uma redução mortalidade cardiovascularcom RR = 0,40( favorecendo estatina)

Qual o intervalo que compreende o RR verdadeiro, ou seja, o RR da populaçãofonte?

Inferindo o Intervalo de Inferindo o Intervalo de Confiança Confiança

com chance de acerto de 95%com chance de acerto de 95%

n = 75000n = 75000

n1n1

0,250,25

n2n2

1,21,2

n3n3

0,100,10

n4n4

1,01,0

n5n5

0,80,8RR com RR com uso de uso de estatina estatina

A variável A variável Risco RelativoRisco Relativo tem uma distribuição tem uma distribuição aleatória (devido ao acaso) entre as várias aleatória (devido ao acaso) entre as várias amostras da população Pamostras da população P

Qualquer variável que tenha distribuição aleatória Qualquer variável que tenha distribuição aleatória pode ter o seu comportamento descrito por um pode ter o seu comportamento descrito por um modelo probabilísticomodelo probabilístico

Inferindo o Intervalo de Inferindo o Intervalo de Confiança Confiança

com chance de acerto de 95%com chance de acerto de 95%

Inferindo o Intervalo de Inferindo o Intervalo de

Confiança Confiança com chance de acerto de 95%com chance de acerto de 95%

No modelo normal (ou Gausiano), se sabemos a média de uma variável e seu desvio padrão, podemos descrever o seu comportamento com um grau de certeza especificado

5%5% 5%5%

95%95%

médiamédia

- 2DP- 2DP + 2DP+ 2DP

Imaginemos que a média do risco relativo entre as Imaginemos que a média do risco relativo entre as amostrasamostras seja 0,40 e o desvio padrão conhecido seja 0,40 e o desvio padrão conhecido

média ± 2 dp definirá o intervalo de RR= média ± 2 dp definirá o intervalo de RR= 0,10 a 1,2

Com 95% de certeza o Risco Relativo na população P Com 95% de certeza o Risco Relativo na população P estará compreendida dentro desse intervalo estará compreendida dentro desse intervalo intervalo de confiançaintervalo de confiança

Inferindo o Intervalo de Confiança Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95%com chance de acerto de 95%

Estimando o intervalo de Estimando o intervalo de confiançaconfiança

Risco RelativoRisco Relativo

Risco Relativo Risco Relativo

= 1 : não há diferença = 1 : não há diferença

< 1 : tratamento experimental é melhor< 1 : tratamento experimental é melhor

> 1 : tratamento experimental é pior> 1 : tratamento experimental é pior

Risco relativo na amostra= 0,40Estimativa do intervalo de confiança 95%= 0,1 a 1,2

Resultado do estudo inconclusivo

Estimando o intervalo de Estimando o intervalo de confiançaconfiança

Redução Absoluta de Risco e NNTRedução Absoluta de Risco e NNT

Resultado na amostra do estudoTEC= 40%TEE= 10%RAR= 30%NNT= 3,3

Estimando o intervalo de confiança

RAR= 0% a 50%NNT= 2 a infinito

Estudoinconclusivo

FavorsFavorsHigh DoseHigh Dose

FavorsFavorsStandardStandard

DoseDose

FavorsFavorsLow FluxLow Flux

FavorsFavorsHigh FluxHigh Flux

Death from any causeDeath from any cause

First hospitalization for cardiac causesFirst hospitalization for cardiac causesor death from any causeor death from any cause

First hospitalization for infectionFirst hospitalization for infectionor death from any causeor death from any cause

First > 15% decrease in albumin levelFirst > 15% decrease in albumin levelor death from any causeor death from any cause

All hospitalizations not related to vascular accessAll hospitalizations not related to vascular access

Death due to cardiac causesDeath due to cardiac causes

First hospitalization or death due toFirst hospitalization or death due tocardiac causescardiac causes

First hospitalization or death due to infectionFirst hospitalization or death due to infection

Death due to infectionDeath due to infection

0.700.70 0.800.80 0.900.90 1.101.10 1.201.201.001.00 0.700.70 0.800.80 0.900.90 1.101.10 1.201.201.001.00

Qual o motivo da obsessão Qual o motivo da obsessão dos médicos pelo valor-p?dos médicos pelo valor-p?

O valor -p : expressa a probabilidade do O valor -p : expressa a probabilidade do resultado encontrado na amostra ser resultado encontrado na amostra ser devido ao acasodevido ao acaso

por convenção, aceita-se probabilidade por convenção, aceita-se probabilidade de ocorrer um resultado falso-positivo de ocorrer um resultado falso-positivo devido ao acaso(erro tipo 1) = 0,05devido ao acaso(erro tipo 1) = 0,05

Se resultado devido ao acaso NA Se resultado devido ao acaso NA AMOSTRA DO estudo(valor-p) for menor AMOSTRA DO estudo(valor-p) for menor que 0,05, ele é chamado de significativoque 0,05, ele é chamado de significativo

Significância estatística Significância estatística versusversus

significânica clínicasignificânica clínica

Estudo Estudo RAR/NNTRAR/NNT

P-valorP-valor

Estudo 1Estudo 1

n=100 n=100

0,01%/1000,01%/1000000

0,50,5

Estudo 2Estudo 2

n= 1000n= 10000,01%/0,01%/1000010000

0,060,06

Estudo 3Estudo 3

n=10000n=100000,01%/0,01%/1000010000

0,0050,005

TE estatina x TE placebo

Cuidado com análise de Cuidado com análise de desfechos secundáriosdesfechos secundários

- O estudo é desenhado para analisar o desfecho O estudo é desenhado para analisar o desfecho principal( principal( αα; ; ββ; poder estatístico e tamanho tamanho ; poder estatístico e tamanho tamanho são definidos com base no desfecho primário definido são definidos com base no desfecho primário definido pelo pesquisador)pelo pesquisador)

- Geralmente, o desfecho principal é um Geralmente, o desfecho principal é um desfecho desfecho compostocomposto→ Ex: IAM não fatal + AVC não- fatal + → Ex: IAM não fatal + AVC não- fatal + morte cardiovascularmorte cardiovascular

quanto maior o número de desfechos(ou taxa de quanto maior o número de desfechos(ou taxa de eventos) obtido,eventos) obtido,

maior o poder estatístico do estudomaior o poder estatístico do estudo

Cuidado com análise de Cuidado com análise de desfechos secundáriosdesfechos secundários

- O estudo não foi desenhado para os O estudo não foi desenhado para os desfechos secundários → desfechos secundários → αα; ; ββ e e poder estatíticos são definidos para poder estatíticos são definidos para o desfecho principalo desfecho principal

Portanto, sua análise apenas poderá gerar a hipótese de benefício, que deverá ser testada em outro ECR desenhado para esse desfecho

FavorsFavorsHigh DoseHigh Dose

FavorsFavorsStandardStandard

DoseDose

FavorsFavorsLow FluxLow Flux

FavorsFavorsHigh FluxHigh Flux

Death from any causeDeath from any cause

First hospitalization for cardiac causesFirst hospitalization for cardiac causesor death from any causeor death from any cause

First hospitalization for infectionFirst hospitalization for infectionor death from any causeor death from any cause

First > 15% decrease in albumin levelFirst > 15% decrease in albumin levelor death from any causeor death from any cause

All hospitalizations not related to vascular accessAll hospitalizations not related to vascular access

Death due to cardiac causesDeath due to cardiac causes

First hospitalization or death due toFirst hospitalization or death due tocardiac causescardiac causes

First hospitalization or death due to infectionFirst hospitalization or death due to infection

Death due to infectionDeath due to infection

0.700.70 0.800.80 0.900.90 1.101.10 1.201.201.001.00 0.700.70 0.800.80 0.900.90 1.101.10 1.201.201.001.00

Cuidado com análise de Cuidado com análise de subgrupossubgrupos

- O estudo foi desenhado para a O estudo foi desenhado para a amostra inteiraamostra inteira

A análise de qualquer subgrupo dessa amostrapoderá comprometer os critérios de validação estatística(que foram definido para a amostra inteira), aumentado a chance de erro devido ao acaso

Resultados negativos na amostra e positivos em subgrupossão apenas geradores de hipótese, devendo ser testando em ECRdesenhado para o subgrupo específico

Cuidado com análise de Cuidado com análise de subgrupossubgrupos

Cuidado com desfechos Cuidado com desfechos substitutivossubstitutivos

O que é importante para clínicos e O que é importante para clínicos e pacientes?pacientes?

1- Saber se estatina reduz LDL-c 1- Saber se estatina reduz LDL-c

2- Saber se estatina reduz 2- Saber se estatina reduz mortalidademortalidade

Desfechos principais x Desfechos principais x substitutivossubstitutivos

- Desfechos principais: são aqueles que - Desfechos principais: são aqueles que realmente importam para clínicos e pacientesrealmente importam para clínicos e pacientes

Chamados de “desfechos duros”: Chamados de “desfechos duros”: mortalidade; sobrevida; hospitalização; mortalidade; sobrevida; hospitalização; qualidade de vida.qualidade de vida.

- Desfechos substitutivos: participam da - Desfechos substitutivos: participam da sequência fisiopatalógica que leva ao sequência fisiopatalógica que leva ao desfecho principal, mas sua redução não desfecho principal, mas sua redução não leva , necessariamente a redução do desfecho leva , necessariamente a redução do desfecho principalprincipal



A Nefrologia e seus ECRs A Nefrologia e seus ECRs “negativos”“negativos”

“ “É preciso que aquele que pensa não se É preciso que aquele que pensa não se esforce em esforce em

persuadir os outros a aceitar a verdade...persuadir os outros a aceitar a verdade...( Esse é) o lamentável caminho do homem ( Esse é) o lamentável caminho do homem de convicções. Mas o que é uma convicção? de convicções. Mas o que é uma convicção? É um pensamento que parou, que se É um pensamento que parou, que se mobilizou, e o homem de convicções é um mobilizou, e o homem de convicções é um homem tacanho; o pensamento homem tacanho; o pensamento experimental não deseja persuadir, mas experimental não deseja persuadir, mas inspirar; inspirar um outro pensamento, inspirar; inspirar um outro pensamento, pôr em movimento.”pôr em movimento.”

( Autor ( Autor desconhecido)desconhecido)

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