Pediatric septic shock and multiple organ failure

Crit Care Clin 2003;19: 413-440

Carcillo J A

Choque séptico e falência de múltiplos órgãos em pediatria

Marco Antônio Rios Lima, Interno-ESCSMarco Antônio Rios Lima, Interno-ESCSJoão Paulo Antunes, João Paulo Antunes, Interno-ESCSInterno-ESCSCoordenação: Elisa de CarvalhoCoordenação: Elisa de Carvalho

Introdução

CARCILLO,1997: Desde então o conhecimento da epidemiologia e patogênese da sepse em pediatria, choque séptico e falência de múltiplos órgãos cresceu bastante.

Definições

Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS): Resposta do organismo a um insulto variado com pelo menos 2 dos critérios abaixo:

1. Febre, temperatura corporal > 38ºC ou Hipotermia, temperatura corporal < 36ºC

2. Taquicardia – freqüência cardíaca > 90 bpm 3. Taquipnéia – freqüência respiratória > 20 irpm ou

PaCO2 < 32 mmHg 4. Leucocitose ou leucopenia – Leucócitos > 12.000

cels/mm3 ou < 4.000 cels/mm3, ou presença de > 10% de formas jovens (bastões)

Definições:

Sepse: International Sepsis Definitions Conference

(2001)

— SIRS + infecção (+ sinais de disfunção orgânica?)

Definições:

• Critérios para sepse (literatura): hipertermia ou hipotermia, taquicardia (pode estar ausente na hipotermia) evidência de infecção e pelo menos um dos seguintes sinais de disfunção orgânica recente:

estado mental alterado hipoxemia pulsos finos lactato

Definições:

Sepse grave (consenso): sepse + falência orgânica (definida por vários escores)

Definições:

Choque séptico: infecção + hipotermia ou hipertermia + taquicardia (pode estar ausente na hipotermia) + estado mental alterado + 1 dos seguintes sinais:

— pulsos periféricos em relação aos centrais— enchimento capilar > 2s (choque frio) ou

enchimento capilar instantâneo (choque quente)— extremidades frias ou mosqueadas (choque frio)— débito urinário (1cm³/Kg)— hipotensão (choque séptico tardio)

Definições:

Choque de acordo com a resposta à terapia:

(American College of Critical Care Medicine)

– refratário à reposição líquidos/dopamina

– resistente às catecolaminas

– choque refratário

Definições:

Falência de múltiplos órgãos (FMO):

– Definida como a falência de mais de um órgão.

– Quanto > n° órgãos afetados risco de morte.

Definições:

Falência de múltiplos órgãos:

– Geralmente observada em casos de ressuscitação tardia ou terapias ineficazes de controle do foco (inadequada remoção do sítio de infecção ou regime antibiótico não efetivo)

– Também observada em pacientes com imunodeficiência primária ou adquirida subjacente.

Mudança de prognóstico e epidemiologia

Prognóstico:

• 1963 (antes do advento das UTIS pediátricas e neonatais)

– University of Minnesota: estudo com 900 crianças. 97% de mortalidade em infantes com sepse por gram – e choque séptico.

• 1985 – Children’s National Medical Center: 57% de mortalidade em crianças com choque séptico

Prognóstico

• Stoll e cols estudaram as estatísticas vitais norte-americanas e encontraram melhora de prognóstico da sepse neonatal e infantil.

• Angus e Watson (EUA) reportaram melhora de taxa de mortalidade em crianças com sepse grave de 10% em 1995 para 9% em 1999.

Prognóstico

Crianças previamente hígidas tiveram melhor prognóstico do que crianças com doenças crônicas.

• 3 centros reportaram desfechos de crianças com choque séptico que foram submetidas à estratégias de tratamento similares à recomendada no ACCM 2002.

Prognóstico

• St. Mary’s Hospital (UK, 2000) – 5% de mortalidade em crianças com choque séptico meningocócico.

• New York Hospital

10% mortalidade global(Todas as mortes por FMO)

Não houve morte em crianças previamente hígidas

15% de mortalidade em crianças com doenças crônicas.

Prognóstico

• Children’s Hospital of Pittsburgh

6% mortalidade global

(Guidelines da ACCM)

2% em crianças previamente hígidas

12% em crianças portadoras de doenças crônicas

Epidemiologia

Apesar da melhora no prognóstico da sepse neonatal e pediátrica nos EUA tem aumentado o número de casos dessas afecções.

— Mais crianças morrem com associação de sepse grave do que morrem por câncer.

Epidemiologia

— Metade das crianças com sepse grave são recém-nascidos e a maioria delas apresentaram baixo peso ao nascer.

— Metade das crinças com sepse grave tem uma doença crônica de base.

— Doenças neurológicas e cardiovasculares crônicas, câncer e imunodeficiência são mais comuns em crianças com sepse grave.

Epidemiologia

Avanços médicos têm afetado tanto a etiologia como a epidemiologia da sepse grave.

• Jacobs e cols (1991) principais causas de choque séptico em crianças:

1°) Haemophilus influenzae2°) Neisseria meningitidis3°) Streptococcus pneumoniae

Etiologia

Estimativas de 1995 e 1999 (EUA) sugerem mudanças:

— H.influenzae está perto de ser erradicado.

— N. meningitidis é prevalente em poucas regiões dos EUA.

— A incidência de S. pneumoniae está caindo.

(uso recente da vacina anti-pneumocócica)

Etiologia

As causas mais prevalentes de sepse grave e choque séptico nos EUA agora parecem ser as infecções estafilocócicas e fúngicas. (Watson et al 2001)

Fatores predisponentes e estratégias preventivas

Fatores genéticos e ambientais associados com função imune comprometida predispõe as crianças ao desenvolvimento de sepse e choque séptico.

Fatores predisponentes e estratégias preventivas

– idade (prematuridade, neonatos e menores de 1 ano)– câncer e tratamento com quimioterápicos.– transplante e tratamento com agentes imunossupressores– imunodeficiências 1ª (hipocomplementemia,

hipogamaglobulinemia, doenças granulomatosas crônicas, etc)

– imunodeficiências adquiridas (neutropenia, linfopenia, desativação de monócitos)

– subnutrição– uso prolongado de catéteres.

Prevenção

Estratégia de maior impacto esperado:• Programas de saúde pública que visem

reduzir a prematuridade.

Outras:

– Uso de profilaxia contra Streptococcus do grupo B em gestantes de risco tem reduzido a incidência de choque séptico em prematuros e RNs à termo.

Prevenção

– Programas de imunização para difteria, coqueluche, tétano, sarampo, caxumba, rubéola, Hib, pneumococo e N. meningitidis

Reduzem efetivamente a incidência de sepse em crianças e recém-nascidos

Prevenção

Iniciativa de investigação de imunodeficiência primária:

• Crianças com pneumonias, sinusites ou infecções de pele frequentes, podem ser beneficiadas da dosagem de imunoglobulinas, níveis de complemento, teste do nitroblue tolueno (função do neutrófilo) e título de Ac após imunização.

• Identificação precoce dessas crianças pode levar ao uso de terapias que reduzem a incidência de sepse.

Prevenção

Prevenção da sepse em pacientes em UTIS:

– Diagnóstico precoce da otite média– Uso de clorexidina para higiene dental– Lavagem rigorosa das mãos e uso de luvas e

avental.– Diminuição do tempo de uso de cateteres urinários

e intra-vasculares; uso de cateteres revestidos com antibióticos

– Grupos selecionados: profilaxia ou ATB empírica.

Patogênese molecular

1) Inflamação controlada com a erradicação da infecção.

2) Inflamação não controlada e infecção persistente leva ao choque séptico e falência de múltiplos órgãos.

Patogênese molecular

Inflamação controlada/infecção resolvida:

– Sistema imune inato: PMNs, monócitos e macrófagos.

• Fases da resposta imune:

1)Ativação molecular (endotoxinas, derivados glicoprotéicos, superantígenos, toxinas) – por meio de Toll receptors, CD14 e outras moléculas co-estimuladoras.

Patogênese molecular

2)Internalização e morte dos microorganismos.

3)Monócitos/macrófagos processamento e apresentação de antígeno para linfócitos T circulantes coordenando a resposta imune adaptativa.

4) 2ª onda de resposta imune: ativação de linfócitos B e produção de Ac bem como geração de células T citotóxicas e NK (principalmente em infecções fúngicas e virais

Patogênese molecular

– Opsonização: facilita o reconhecimento, destruição e clarance de microorganismos pelos macrófagos residentes do SRE.

– Células inflamatórias ativadas: iniciam uma série de cascatas bioquímicas que resultam em liberação de fosfolipase A-2, PAF, COX, complemento e citocinas Modulam uma resposta inflamatória controlada e eficiente.

Patogênese molecular

TNF-α e IL-1ß interação sinérgica promove cascatas de feedback + que resultam em febre e vasodilatação.

– citocinas pró-inflamatórias (IL-8, IF γ) – promovem morte mediada por imunidade celular.

– citocinas anti-inflamatórias (receptor de TNF solúvel, proteína antagonista de receptor de IL-1, IL-4, IL-10) que interrompem a resposta imune quando a infecção foi erradicada.

Patogênese molecular

– Estimulam a produção do NO vasodilataçãoNO + superóxido = peroxinitritos (participam da

morte intracelular de microorganismos.

– expressão de moléculas de adesão derivados do endotélio (selectina E) – facilita o rolamento dos leucócitos

– ICAMS e VCAMS facilitam a adesão e diapedese leucocitária.

Patogênese molecular

Consequências:

• Orientação das células inflamatórias ativadas para o sítio da infecção.

• Mudança do endotélio para um estado protrombótico/anti-fibrinolítico (trombomodulina fator tissular prótrombótico e PAI-1)

• Trombo isola a infecção e permite o remodelamento vascular até a erradicação da infecção e restauração do meio antitrombótico.

Patogênese molecular

Patogênese molecular

Inflamação não controlada/infecção persistente choque séptico e FMO

Resposta imune celular inefetiva

Inflamação descontrolada

Injúria orgânica sistêmica

Patogênese molecular

Patogênese molecular

Cascata de eventos:

— TNF-α e NO - céls. cardíacas disfunção cardíaca e colapso cardiovascular.

— Peroxinitritos dano ao DNA com ativação do PARS depleção de ATP e NAD+

Falência energética

— Trombose e antifibrinólise tornam-se sistêmicas.Consumo de fatores de coagulação sangramento

Patogênese molecular

Cascata de eventos:

— Resposta inflamatória torna-se deletéria

IL-10 induz resposta TH2 reduzindo a habilidade das células imunes de erradicar a infecção

— Células imunes hiperativadas liberam ligante Fas

(Fas circulante previne a apoptose celular imunomediada e assegura o curso da inflamação)

Patogênese molecular

Estágio final:

Inflamação inefetiva e não resolvida leva à falência orgânica

sistêmica

Correlação clínico-patológica

Estudo (CARCILLO et al) seguimento do curso clínico e patológico de mais de 150 crianças com sepse no Children’s Hospital of Pittsburgh

Hipótese alternativa inflamação descontrolada é a base do choque séptico e da falência de múltiplos órgãos sepse-induzida em crianças.

Correlação clínico-patológica

Resultados:

Crianças com falência de 3 ou mais órgãos por 3 ou mais dias

IL-6, NO, IL-10, ICAM e VCAM

ligante Fas-Fas (sepse viral e doença linfoproliferativa)

atividade de TF (pacientes com CIVD)

procalcitonina (em sepse bacteriana

– níveis de defesa não aumentaram.

Correlação clínico-patológica

Injúria mediada pelo NO e ONOOˉ :

– Crianças com NO redução do metabolismo das drogas.

– Peroxinitritos inibem a atividade do citocromo P-450 e o consumo de O².

Crianças que resolveram a falência orgânica diminuíram esses mediadores de inflamação e mantiveram melhor metabolismo das drogas.

Correlação clínico-patológica

Análise sistemática de autópsias em crianças:

80% de trombose e sangramento

30% de patologia adrenal (trombose, sangramento e hiperplasia)

80% de infecção persistente ou não reconhecida

Mortes por sepse/FMO nos últimos 10 anos

(Children’s Hospital of Pittsburgh)

Correlação clínico-patológica

Observações sugerem que o aumento da trombose/sangramentos, inflamação e infecção não resolvida ocorreram tanto in vivo quanto à autópsia.

Correlação clínico-patológica

Estudo prospectivo adicional 150 pacientes – análises bioquímicas in vivo e histologia de autópsias. caracterização de diversas formas de F.M.O.

Correlação clínico-patológica

• 20% dos pacientes FMO associado à trombocitopenia ( plaq <100.000 ou queda de 50% do nível basal) foi atribuível à púrpura fulminante e CIVD com da atividade de TF in vivo e trombos de fibrina na autópsia.

• 80% dos pacientes fisiopatologia consistente com púrpura trombocitopênica trombótica ( multímeros ultra longos de VWF, ausência de protease de clivagem do VWF, atividade de PAI in vivo e trombos de plaqueta/fibrina na autópsia)

Correlação clínico-patológica

Falência hepática em sequência ou associada à FMO (choque/SARA seguidos sequencialmente por falência hepática e renal) foi associada com sepse viral e doença linfoproliferativa.

– Descoberta de infecção persistente pelo EBV nesses pacientes com destruição do fígado mediada por linfócito/ligante Fas-fas com altos níveis circulantes desse ligante.

Correlação clínico-patológica

FMO não resolvida com desativação prolongada de monócitos (expressão de HLA-DR < 30% ou resposta in vitro do TNF-α ao desafio com LPS < 200pg/ml em mais de 5 dias) foi associada com infecção secundária bacteriana, fúngica ou por herpes vírus. ( IL-10 e IL-6 associado)

– À autópsia verificado infecção e síndrome da depleção linfóide.

– Todas as crianças tinham infecção por bactérias, fungos ou herpes vírus no momento da morte. (fatores de risco: linfopenia < 1000 ou hiperprolactinemia por mais de 7 dias)

Conclusões

A Inflamação não controlada:

— Contribui para a falência orgânica após o choque séptico.

— Contribui para trombose sistêmica.

— Leva à disfunção adrenal por trombose e potencialmente por inibição NO mediada da atividade do citocromo P-450

— Está comumente associada com infecção não erradicada (fatores genéticos e ambientais podem aumentar o risco individual para trombose sistêmica e infecção persistente)

Terapia

Reconhecimento precoce:• Pesquisadores do St. Mary’s Hospital (UK) apresentaram

uma redução no índice de casos fatais da meningococcemia de 23% para 2%, quando a Unidade de Clínica Intensiva Pediátrica, dedicada à doença meningocócica, desenvolveu uma equipe de transporte especializada e um programa de educação da comunidade para o reconhecimento precoce e ressuscitação apropriada.

• Han e col. demonstraram que cada hora passada com hipotensão ou tempo de enchimento capilar maior que 2 segundos, em crianças com choque séptico adquirido na comunidade, se associa com maior risco de morte por falência de múltiplos órgãos (OR=2.0).

TERAPIA Ressuscitação imediata:• Vias aéreas e respiração: Neonatos e crianças usualmente têm as vias aéreas adequadas, mas ventilação mecânica é requerida em mais de 80% das crianças com choque séptico. De acordo com os guias do Pediatric Advanced Life Support (PALS) e do Neonatal Resuscitation Program (NRP) a entubação orotraqueal deve ser desempenhada com base no diagnóstico clínico de desconforto respiratório ou instabilidade hemodinâmica, e não na análise gasométrica.

TERAPIA Ressuscitação imediata:•Reposição volêmica: Teoricamente todas as crianças com choque requerem reposição volêmica agressiva. Esta reposição volêmica deve ser feita com aplicação de 20 mL/kg de solução salina em bolus ou solução colóide em um total de 60 mL/kg nos primeiros 10 minutos. Se as bordas hepáticas tornarem-se palpáveis, sopros forem auscultados ou ocorrer diminuição na pressão de perfusão mais volume não está indicado. A glicemia deve ser acompanhada porque hipoglicemia pode ter conseqüências neurológicas devastadoras e glicose deve ser administradas rapidamente nesta condição.

TERAPIA Ressuscitação imediata:

• Terapia cardiovascular: Ceneviva e col. demonstraram que, diferentemente dos adultos em choque nos quais predomina alto débito cardíaco e baixa resistência vascular, nas crianças existem estados hemodinâmicos variados, incluindo baixo débito cardíaco/alta resistência vascular (60%), baixo débito cardíaco/baixa resistência vascular (20%) e alto débito cardíaco/baixa resistência vascular, e além disso estes estados podem variar com o tempo. Diferentemente dos adultos, morte por choque em crianças é mais comumente associada com falência cardíaca progressiva, e não com falência vascular.

TERAPIA Ressuscitação imediata:• Terapia cardiovascular: As crianças são freqüentemente insensíveis à dopamina ou dobutamina e respondem à epinefrina (choque frio) ou norepinefrina (choque quente). Os adultos podem dobrar sua freqüência cardíaca para melhorar o débito cardíaco, mas os neonatos têm esta capacidade limitada e além disso, dependem do aumento do tônus vascular para manter a pressão sanguínea. Hipertensão arterial persistente e falência ventricular direita complicam o choque séptico por este motivo o uso de norepinefrina é desencorajado para prevenir piora da hipertensão arterial pulmonar pela estimulação α-adrenérgica.

TERAPIA Ressuscitação imediata:• Insuficiência adrenal: Ausência de resposta à epinefrina ou norepinefrina pode ser causada por insuficiência adrenal ou deficiência tireóidea. Crianças com risco para esta com dição devem ser tratadas com hidrocortisona. A dose para choque é 2 mg/kg em bolus seguido de 2 mg/kg infundidos em 24 horas.

TERAPIA Ressuscitação imediata:• Antibiótico terapia: Os antibióticos e antifúngicos devem ser administrados de acordo com a idade, o perfil epidemiológico e o padrão de resistência. A emergência de organismos resistentes determina que os antibióticos sejam específicos para a flora regional. Apesar da sobrevivência da sepse e choque séptico ocorrer apenas quando a infecção for erradicada, a administração de antibióticos nunca deve substituir ou adiar a ressuscitação volêmica e cardiovascular.

TERAPIA Estabilização da sepse e choque séptico:• Estabilização cardiovascular: A ressuscitação imediata é direcionada à restauração da pressão de perfusão; no entanto, o seguimento terapêutico deve estar direcionado a obter uma saturação venosa mista de O2 normal. Crianças com choque quente persistente pode responder a maior volume e norepinefrina. Em algumas crianças com resistência à norepinefrina, a vasopressina ou angiotensina pode ultrapassar a desensibilização dos α-receptores e restaurar o tônus vascular. Neonatos com hipertensão pulmonar persistente e falência ventricular direita podem responder ao oxido nítrico inalatório.

TERAPIA Estabilização da sepse e choque séptico:• Respiração: Pesquisadores demonstraram recentemente que a super-distensão alveolar e o trauma volumétrico libera citocinas. A pressão positiva no final da expiração (PEEP) protege contra o trauma volumétrico pela manutenção da capacidade residual funcional e complacência adequada. A determinação da PEEP pode ser realizada pela razão PaO2/FiO2.

TERAPIA Estabilização da sepse e choque séptico:

• Falência renal:

A falência renal ocorre se houver isquemia por mais de 1 hora, trombose renal ou obstrução ao fluxo tubular por mioglobina e ácido úrico. Durante a primeira hora de isquemia o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o hormônio antidiurético mantém parte do fluxo renal, após este período este sistema falha e a oligúria surge como sinal de falência renal. A rápida reposição volêmica reverte a isquemia e restaura o fluxo sangüíneo renal, que se reflete por débito urinário superior a 1 mL/kg/hora.

TERAPIA Estabilização da sepse e choque séptico:• Falência renal: Diuréticos são recomendados para prevenir a hipervolemia, ó uso de diuréticos segue a seqüência de: diuréticos de alça; diuréticos de túbulo distal e antagonistas da adenosina. Pacientes com mioglobinúria ou hiperuricosúria devem ser tratados com manitol, alcalinizantes e alopurinol. Na oligúria severa ou anúria os pacientes devem ser manejados com hemodiálise ou diálise peritoneal diária ou intermitente.

TERAPIA Estabilização da sepse e choque séptico:• Nutrição, eletrólitos, endocrinologia e metabolismo: A discussão é intensa se deve ou não alimentar os pacientes via enteral; no entanto, é certo que a via enteral é a melhor quando o choque está resolvido. Nutrição parenteral total deve ser considerada em pacientes que não toleram dieta enteral. As calorias fornecidas devem ser direcionadas pelas calorias despendidas. Hipoglicemia deve ser rigorosamente evitada e tratada. O diagnóstico e o tratamento da insuficiência adrenal deve ser considerada.

TERAPIA Estabilização da sepse e choque séptico:

• Imunomodulação: Crianças que não conseguem erradicar infecções morrem por sepse. Estados de imunodeficiência primária ou adquirida devem ser tratadas. Crianças com doença granulomatosa crônica requerem transfusão de leucócitos e interferon. Pacientes com hipogamaglobulinemia requerem tratamento com imunoglobulina intravenosa. Pacientes transplantados e não transplantados que desenvolvem choque séptico enquanto estão recebendo imunossupressão morrem a menos que estes sejam suprimidos.

TERAPIA Estabilização da sepse e choque séptico:• Antibióticoterapia: A antibióticoterapia deve ser direcionada pelo teste de sensibilidade quando os resultados de cultura e sensibilidade tornam-se disponíveis. Cobertura dupla deve ser considerada se nenhum antibiótico ou antifúngico tiver concentração inibitória mínima abaixo de 1. Clindamicina pode ser uma terapia coadjuvante efetiva em pacientes com organismos produtores de toxinas, incluindo aqueles com infecção por estafilococco meticilino-resistente.