Relação Estrutura-atividade de Fármacos

Em farmacologia, a Relação Estrutura-Atividade, estuda as alterações estruturais moleculares que podem ser realizadas para ampliar a utilidade dos fármacos. Geralmente são determinadas realizando pequenas alterações na estrutura de um protótipo, seguidas de teste em que se observa os efeitos biológicos de tais modificações. A escolha para produção de análogos de determinado protótipo é baseada considerando as atividades de compostos estruturalmente semelhantes.

Processos Gerais

Dois processos gerais podem ser utilizados no método da modificação: (a) disjunção, dissecção ou simplificação; (b) conjunção ou associação molecular.

O processo de dissociação molecular consiste na síntese e ensaio sistemáticos de análogos cada vez mais simples do composto modelo. Estes análogos são réplicas parciais ou virtuais do fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa. Como exemplos deste processo de disjunção temos a Cocaína, cuja estrutura gera, primariamente, a benzocaína, alfa-eucaína e fenacaína.

Gênese de anestésicos locais através de simplificação da molécula da cocaína

O processo de associação molecular consta da síntese e ensaio de análogos cada vez mais complexos do protótipo. Esses análogos incorporam determinadas características do modelo ou todas elas. Distinguem-se três tipos principais de associação.

Adição molecular: associação de grupamentos diferentes mediante forças fracas (tais como atração eletrostática e ponte de hidrogênio).

Fármacos obtidos por adição molecular. No exemplo (a), temos o mandelato de metenamina (metenamina + ácido mandélico; no (b), temos o xantifibrato (xantinol + ácido clofíbrico).

Replicação molecular: associação de grupamentos idênticos através de formação de ligação covalente; se a associação for de dois grupos, teremos duplicação molecular; se for de três, triplicação molecular e assim por diante.

Fármacos obtidos por replicação molecular: (a) fenticloro (duplicação da molécula do paraclorofenol), (b) tripirafeno (triplicação das mesmas características estruturais da fenilbutazona).

Hibridação molecular: associação grupamentos diferentes ou mistos através de formação de ligação covalente.

Fármacos planejados por associação molecular de grupos mistos. (c) salicilamidofenazona (hibridação da salicilamida com fenazona). (d) nicomorfina (hibridação de duas moléculas de ácido nicotínico com morfina).

Fármacos obtidos por processos especiais

Além dos dois processos acima, o método da modificação molecular utiliza diversos processos especiais, como alterações que aumentam

ou diminuem as dimensões e a flexibilidade de uma molécula, alterações de propriedades físicas e químicas através da introdução de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes.

A primeira classe compreende como: fechamento ou abertura do anel; formação de homólogos mais baixos ou mais altos; introdução de ligações duplas; introdução de centros opticamente ativos; indução, retirada ou substituição de grupos volumosos.

A segunda classe incluis substituição isostérica, mudança de posição ou orientação de determinados grupos, introdução de grupos alquilantes e modificações visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos diversos.

1. Fechamento ou abertura de anel

A alteração na estrutura da fisostigmina a qual gera primariamente a neostigmina através do melhoramento em sua estrutura.

2. Formação de homólogos mais baixos ou mais altos

3. Introdução de ligações duplas

Tiopental barbital

Fenobarbital

4. Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos apolares: Este processo é usado principalmente para transformar agonistas em antagonistas, onde a diferença entre eles está na presença de grupos volumosos apolares no antagonista.

Agonistas Antagonistas

Colinérgicos

Agonistas Antagonistas

Morfina Nalorfina

5. Mudança de posição ou orientação de certos grupos: A posição de certos grupos é essencial para uma certa atividade biológica.

Ação quelante do ácido salicílico, em decorrência da posição adequada dos seus grupos funcionais.

6. Introdução de grupamentos alquilantes: Quando adequadamente situados, estes grupos podem conferir ação prolongada aos fármacos.

CENTRO UNIVERSITÁRIO DO NORTE – UNINORTE

QUÍMICA FARMACÊUTICA

ESTRUTURA-ATIVIDADE DE FÁRMACOS

Professor Dênis Paixão

Alunos: Anderson Galvão, Jackson Alagoas

Manaus, 2012